专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种中药的凝胶骨架片及其制备方法。
背景技术：
白芍的止痛作用，最早见于《本经》，谓其“主邪气腹痛……止痛”。现代药理研究也证实，白芍中所含的白芍总苷小鼠肌内注射呈剂量依赖性镇痛作用，芍药苦也有明显的镇痛效果。除此以外、白芍还具有多方面的药理作用，如镇静、解痉、抗炎、抗应激等等，使其得以广泛地应用于各种疼痛病症。
临床上，发明人发现由白芍、当归、川芎等组成的处方具有很好的治疗脑供血不足的效果。但由于普通的制剂，使得其中的活性成分面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
经过多年的研究发现将白芍、当归等药材提取后与适当辅料制成缓释凝胶骨架片，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。
发明内容
本发明目的在于提供了一种全新的具有缓慢释放功能的含有白芍的凝胶骨架片。
本发明的另一目的在于提供了这种凝胶骨架片的制备方法。
本发明所述的药物组合物的组方为(以重量百分含量计)当归4～9％ 川芎4～9％ 白芍2～8％ 熟地2～8％ 勾藤10～15％ 鸡血藤10～15％ 夏枯草10～15％ 决明子10～15％ 珍珠母10～15％ 元胡4～9％ 细辛0.5～2％。
选处方配比为(以重量百分含量计)当归6.75％ 川芎6.75％ 白芍5.4％ 熟地5.4％ 勾藤13.5％ 鸡血藤13.5％ 夏枯草13.5％决明子13.5％ 珍珠母13.5％ 元胡6.75％ 细辛1.34％。
上述药物处方配比为所使用生药的重量配比，如果将其制成制剂需要对所述药材进一步加工与适当辅料制成凝胶骨架片。
其中可以选择将当归、白芍、川芎药材的单独或混合提取加工制成提取物其中的提取方法选自(但并不限于此)水提醇沉法、超声提取法、超临界萃取法等。
优选方法为白芍单独提取，将其余药材水提取，浓缩后乙醇沉淀，回收乙醇，得药物提取物；或者将所有药材直接水提取，浓缩后乙醇沉淀，回收乙醇，得药物提取物。
为了便于理解，现将白芍、川芎以及当归三味药材的提取方法举例描述如下，但并不限于此。
白芍超声提取法取白芍药材，粉碎，加水超声提取，浓缩得白芍提取物。
白芍醇提取法取白芍药材，粉碎，加乙醇回流提取，浓缩回收乙醇，继续浓缩得白芍提取物。
当归超临界萃取法取当归药材，适当条件下采用二氧化碳超临界萃取，过滤得当归提取物。
当归水提取加树脂法取当归的水煮酵沉淀物加热蒸馏水溶解，用氢氧化钙饱和液调pH值，放置过夜抽滤，滤液用硫酸调pH5-6，冰存过夜，抽滤，滤液通过阴阳离子混合树脂交换，交换液浓缩至一定体积，加乙醇沉淀，冰存过夜抽滤，将醇沉物挥于乙醇并浓缩得当归提取物。
当归蒸馏提取法称取当归粉于烧瓶中，用蒸馏水进行回流浸提，然后将原料及浸液在一定条件下，减压蒸馏，得当归馏出液，然后加入适量的NaCl静置分层，用分洒漏斗将当归挥发油分离出，浓缩得当归提取物。
川芎乙醇加树脂法取川芎饮片，粉碎，乙醇于索氏回流提取装置中回流提取，抽滤，抽滤液减压浓缩至干，再加适量水，加热使溶解，滤过，滤液加到已处理好的大孔树脂柱上，先用水洗脱，再用乙醇洗脱，回收乙醇后，继续浓缩得川芎提取物。
川芎乙醇提取法取川芎药材，适当粉碎，加乙醇提取若干次，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩得川芎提取物。
除上述药材单独提取外，所述川芎、当归和白芍还可以混合提取，主要为取经粉碎的白芍、川芎和当归药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，得药材提取物。
本发明凝胶骨架片，除上述中药材提取物作为活性成分外，还必须辅以一定的辅料才能达到缓慢释放的效果。
本发明辅料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、硬脂酸镁；所述药材提取物的质量总合∶羟丙基甲基纤维素∶乳糖为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2，优选比例为1∶1∶1；硬脂酸镁在压片过程中起到了润滑的作用，其用量为整个片重的1％，另外还需适量的70％乙醇作为粘合剂。
本发明凝胶骨架片通过下述方法制备1.按下述重量配比取药材，当归4～9％ 川芎4～9％ 白芍2～8％ 熟地2～8％ 勾藤10～15％ 鸡血藤10～15％ 夏枯草10～15％ 决明子10～15％ 珍珠母10～15％ 元胡4～9％ 细辛0.5～2％；其中的药材加工成提取物，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；2.将上述药材提取物与乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；3.上述步骤2得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；4.使用硬脂酸镁润滑步骤3中的混合物，压片。
其中，为了能够保证本发明凝胶骨架片在缓慢释放的同时疗效不变，上述方法制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片，优选0.56g/片。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。
传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。
本发明凝胶骨架片采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。
以下通过体外释药实验说明本发明凝胶骨架片的有益效果通过转篮法，采用高效液相色谱法测定白芍中芍药苷的含量，来比较本发明凝胶骨架片与普通片剂体外释药的差别。
仪器与试药仪器高效液相色谱仪LC-14A(日本岛津公司)试药芍药苷对照品(中国药品生物制品检验所9912)，乙腈(上海陆都实业有限公司出品，色谱纯)，其它均为分析纯。
本发明凝胶骨架片按照实施例1方法制备(单位天津天士力集团天士力研究院)。
方法与结果色谱条件色谱柱Inertsil ODS-3(5μm，4.6mm×250mm)，流动相为乙腈-0.1％磷酸溶液(15∶85)，流速0.9ml/min，检测波长230nm，灵敏度0.08，柱温为室温，进样量20μL。
对照品溶液的制备取芍药苷对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀乙醇溶解并加至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
量取新鲜脱气蒸馏水900ml注入各容器中，调控温度为(37±0.1)℃，转速为50r/min，分别于各容器中投入本发明凝胶骨架片1片，共6片，并分别在0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h取样，求其累积释放量，得释药曲线；同法测定普通片剂(按照对比例方法制备)溶出度，同法得释药曲线，见图1。
结果表明采用HPMC制备的本发明凝胶骨架片具有良好的体外释药效果。
图1本发明含有白芍凝胶骨架片与普通片剂体外释药曲线具体实施方式
下面结合对比例和实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
对比例 普通片剂的制备取下述药材当归80g，川芎80g，白芍80g，熟地80g，勾藤120g，鸡血藤120g，夏枯草120g，决明子120g，珍珠母120g，元胡70g，细辛10g；
白芍的提取取上述白芍药材80g，粉碎过筛，加水超声提取2次，第一次加水量体积为生药量的10倍，超声频率为5MHz，时间为50min，第二次提取为生药量的8倍，超声频率为5Mhz，时间为40min，合并提取液，浓缩，得白芍提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
将上述白芍提取物与其它药物提取物混合，进一步加入乳糖，混合均匀，制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。
实施例1取下述药材当归80g，川芎80g，白芍80g，熟地80g，勾藤120g，鸡血藤120g，夏枯草120g，决明子120g，珍珠母120g，元胡70g，细辛10g；白芍的提取取上述白芍药材80g，粉碎过筛，加水超声提取2次，第一次加水量体积为生药量的10倍，超声频率为5MHz，时间为50min，第二次提取为生药量的8倍，超声频率为5Mhz，时间为40min，合并提取液，浓缩，得白芍提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的白芍提取物5g，与0.46g其它药材提取物混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例2取下述药材当归80g，川芎80g，白芍80g，熟地80g，勾藤120g，鸡血藤120g，夏枯草120g，决明子120g，珍珠母120g，元胡70g，细辛10g；白芍药材的提取取白芍生药，粉碎，过120目筛，加入80％的乙醇回流提取2次，第一次为生药量的8倍，第二次为生药量5倍，分别提取2小时和1小时，合并提取液，静置过夜，滤过，离心(12000r/min)后过滤，回收乙醇，继续浓缩得到白芍提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的白芍提取物5g，与0.46g其它药材提取物混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例3取下述药材当归67.5g，川芎67.5g，白芍54g，熟地54g，勾藤135g，鸡血藤135g，夏枯草135g，决明子135g，珍珠母135g，元胡67.5g，细辛14.5g；川芎的提取取67.5g川芎药材，用8倍70％乙醇回流提取3次，第一次和第二次为2小时，第三次为1.5小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，继续浓缩得川芎提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的川芎提取物5g，与0.46g其它药材提取物混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例4取下述药材当归67.5g，川芎67.5g，白芍54g，熟地54g，勾藤135g，鸡血藤135g，夏枯草135g，决明子135g，珍珠母135g，元胡67.5g，细辛14.5g；川芎药材的提取取川芎药材67.5g，稍粉碎，用95％乙醇于索氏回流提取装且中回流提取9小时溶媒用量为8-10倍。提取液用布氏抽浊器抽滤，抽滤液减压浓缩至于，再加适量水，加热使溶解，抽滤，滤液加到已处理好的大孔树脂柱(干膏和树脂的比例为1∶15)上，水洗脱，再用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，继续浓缩得川芎提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的川芎提取物5g，与0.46g其它药材提取物混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例5取下述药材当归67.5g，川芎67.5g，白芍54g，熟地54g，勾藤135g，鸡血藤135g，夏枯草135g，决明子135g，珍珠母135g，元胡67.5g，细辛14.5g；当归药材的提取称取当归粉67.5g于烧瓶中，用蒸馏水预浸胀24h(室温)后，进行回流浸提(可用电搅拌助浸)，然后将原料及浸液在(50-60)℃，0.09MPa条件下，减压蒸馏，馏出液的流速(2-3)mL/min，馏出液约为浸提液的四分之一时停止蒸馏。然后加入相当于馏出液质量10％的NaCl静置分层，浓缩得当归提取物。
其它药材的提取上述其它药材混合均匀，加水提取2次，第一次加水量为生药的8倍，提取时间2小时，第二次为生药量的6倍，提取时间1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(W/W)，得药材提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的药材提取物5g，与0.46g其它药材提取物混合均匀；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
权利要求
1.一种含有白芍的凝胶骨架片，由药材的提取物为活性成分，乳糖和羟丙基甲纤维素为辅料组成，其中的活性成分药材提取物与乳糖和羟丙基甲纤维素的重量比为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2。
2.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中活性成分药材的提取物与乳糖和羟丙基甲纤维素的重量比为1∶1∶1。
3.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分原药材的重量百分含量为当归4～9％ 川芎4～9％ 白芍2～8％ 熟地2～8％ 勾藤10～15％ 鸡血藤10～15％ 夏枯草10～15％ 决明子10～15％ 珍珠母10～15％ 元胡4～9％ 细辛0.5～2％。。
4.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分原药材的重量百分含量为当归6.75％ 川芎6.75％ 白芍5.4％ 熟地5.4％ 勾藤13.5％ 鸡血藤13.5％ 夏枯草13.5％ 决明子13.5％珍珠母13.5％ 元胡6.75％ 细辛1.34％。
5.权利要求1所述的凝胶骨架片，所述的活性成分提取物可以是白芍、川芎、当归药材单独提取其它药材混合提取而得，也可以是它们混合后提取而得，其中的白芍提取物采用超声提取法或者醇提取法制备；川芎提取物采用乙醇提取法或乙醇加树脂法制备；当归采用蒸馏法或者醇提取法或超临界萃取法制备。
6.一种含有白芍的凝胶骨架片的制备方法，包括下列步骤a.按下述重量配比取药材当归4～9％ 川芎4～9％ 白芍2～8％ 熟地2～8％ 勾藤10～15％ 鸡血藤10～15％ 夏枯草10～15％ 决明子10～15％ 珍珠母10～15％ 元胡4～9％ 细辛0.5～2％，其中的丹参和三七加工成提取物，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；b.将步骤a中的药材提取物、乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；c.上述步骤b得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；d.使用硬脂酸镁润滑步骤c中的混合物，压片。
7.权利要求6所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片
8.权利要求7所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.56g/片。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，具体地，是由白芍、川芎、当归等组成的，加入羟丙基甲基纤维素制成凝胶骨架片，本发明还公开了其制备方法。
文档编号A61K35/56GK1785272SQ20041009389
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者郑永锋, 范立君 申请人:天津天士力制药股份有限公司