专利名称：一种非麻醉性镇痛剂的复方缓释制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含普通消炎镇痛药，比如，布洛芬或对乙酰氨基酚与另一种非麻醉性强力镇痛药成分，比如盐酸曲马朵及其衍生物的复方缓释制剂的制备和定向控制技术，尤其是对乙酰氨基酚和盐酸曲马朵及其衍生物复方缓释配方和崩解方法的详细描述，通过改进给药剂量和给药时间，是患者具有更好的依从性。
背景技术：
对乙酰氨基酚加磷酸可待因(泰诺加可待因)、加重酒石酸氧可酮(Vicodin)、加羟二氢可待因酮(Tylox)是目前使用较为普及的复方镇痛药，用以减轻中、重度疼痛。复方对乙酰氨基酚-可待因或复方对乙酰氨基酚-氢可酮两种配方中，可待因和氢可酮分别起主要的镇痛作用，而对乙酰氨基酚则起辅助镇痛作用。阿片类药物多年以来一直是作为减轻重度疼痛的止痛剂，但同时它们会产生许多不良副作用，因此不能重复或大剂量给药。在《治疗学的药理学原理》(1975年，第5版，第245页，第15章，J.Jaffe和W.Martin著述，L.Goodman和A.Gilman编辑)中，详细阐述了有关这些副作用的内容。此文指出，吗啡及其同类药物，如可待因、海洛因、羟二氢可待因酮，均属于阿片类止痛剂，会产生呼吸衰竭、便秘、自虐和虐待倾向等副作用。
与阿片类药物不同，非阿片类药物如对乙酰氨基酚(APAP)和阿司匹林，也有镇痛作用，且APAP和阿司匹林不会产生上瘾、毒性等副作用。但是，APAP和阿司匹林只能减轻中度疼痛，而阿片类却能够有效减轻重度疼痛(详见《治疗学的药理学原理》1975年，第5版，第325页，第15章，Woodbury，D.和Fingl，E.着述，L.Goodman和A.Gilman编辑)。
为了降低副作用，可以将阿片和非阿片止痛药复合使用。这样既可以降低阿片的用量，又能达到原高剂量阿片的止痛效果。已有相关论文证明了这种观点。例如，A.Takemori在《纽约科学学会年报》(1976年，第262期，第281页)中比较了由阿片类和其它止痛剂组成的复方镇痛药的多种不同的止痛作用，分别表现出次加性(抑制性)、增强性或者超增强性效果。R.Taber et al.在《J.Pharm.Expt.Thera.》(1969年，第29期，第169章，第1节)中也指出，吗啡和美沙酮(另一种阿片止痛剂)的复方药物表现出增强性的止痛效果。美国专利第4571400号指出，二氢可待因(一种阿片止痛剂)和布洛芬(一种非阿片止痛剂)按一定比例联合服用时，能够产生超增强性的镇痛效果。A.Pircio et al.在《Arch.Int.Pharmacodyn.》(1978年，第116期，第235页)中报道，布托非洛(一种阿片止痛剂)和APAP在以1∶125的比例混合时，能够产生超强镇痛的效果；而以1∶10的比例混合时，则无明显的超强镇痛效果。
美国专利第5336691号已公开了非麻醉性镇痛药曲马朵和对乙酰氨基酚复方速释片剂配方及其服用方法。该专利指出，成人剂量为每4-6小时服用1-2片(UltracetTM)。该复方片剂有止咳和镇痛作用。而且，它也能减轻阿片的副作用，如虐待倾向、便秘、呼吸衰竭等。
缓释剂型的优点已被普遍认可。缓释剂型最明显的优势在于能降低给药剂量以及增加患者依从性。据报道，采用生物利用度较好的多微粒系统制成口服阿片缓释止痛剂在血液中有效药物含量能够维持至少24小时(详见美国专利第6294195号)。对乙酰氨基酚的缓释片剂可以用如下方法制备把包衣和未包衣的对乙酰氨基酚颗粒压成片状，制成速释和缓释的复合剂型(详见美国专利第6126969号)。对乙酰氨基酚的缓释片一般通过制湿颗粒的方法制成，具体步骤如下将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于水或酒精-水溶剂中制成凝合剂，并加入对乙酰氨基酚、羟乙基纤维素和赋形剂(如微晶纤维素)加以混合，制成湿粒，然后将其干燥、整粒，再和粉状的润滑剂(如预胶化淀粉)、赋形剂、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如二氧化硅)混合制粒，最后压片制成对乙酰氨基酚的缓释片剂(见美国专利第4820522号)。
采用合适的骨架片可制得吗啡、氢吗啡酮等阿片类镇痛药的控释剂型。据美国专利第4990341号公开介绍，采用美国药典溶出度测定法II，氢吗啡酮在37℃，转速为100rpm，900ml缓冲液(pH1.6-7.2)中，1小时后释放总量的12.5-42.5％；2小时后释放总量的25-55％；4小时后释放总量的45-75％；6小时后释放总量的55-85％。
现今市面上，只有单药缓释剂型的镇痛药有售，如羟考酮、对乙酰氨基酚等。尚无类似产品的复方缓释制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种非麻醉性镇痛剂的复方缓释制剂的制备方法，含非阿片有效成份对乙酰氨基酚或布洛芬和非麻醉性阿片盐酸曲马朵及其衍生物两种止痛成分制备而成的复方缓释制剂及工艺配方。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是含100-1000mg对乙酰氨基酚或布洛芬和15-150mg曲马朵或其盐，两种有效成份的比例在1∶1至10∶1，其中包括1)速释部分，含两种有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；2)缓释部分，包括(1)含有两种有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％。
本发明胶囊采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出总量的50-90％且在前12小时内释放量不会超过80％。
本发明胶囊，至少含有一种凝胶聚合物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间。
本发明所述的小球、珠粒、颗粒或微片可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶等。
本发明所述的含有100-1000mg对乙酰氨基酚或布洛芬和30-150mg盐酸曲马朵或其盐的缓释片剂中包含1)缓释部分，包括(1)药物有效成分的25-75％；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％；2)速释部分，包括含药物有效成分的25-75％，和缓释部分混合压条或压片。
本发明所述片剂，采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出药物总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出药物总量的50-90％，且在前12小时内释放量不会超过80％。
本发明所述片剂，至少含有下列一种凝胶聚物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间。
本发明所述的缓释部分，可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶等。
本发明所述的缓释部分包括1)缓释部分，包括(1)有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％；2)速释部分，包括含药物有效成分的25-75％，和缓释部分混合压条或压片。
本发明所述的缓释部分，采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出总量的50-90％，且在前12小时内释放量不会超过80％。
本发明所述的缓释部分，至少含有下列一种凝胶聚物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间。
本发明所述的缓释配方的缓释部分，可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶等。
本发明用上述制剂工艺配方制成的缓释复方药，在口服单剂量给药后1小时之内，盐酸曲马朵及其活性代谢物人体血药浓度即达到150ng/mL以上；布洛芬或对乙酰氨基酚人体血药浓度即达到4ug/mL以上；8小时之内，盐酸曲马朵及其活性代谢物平均血药浓度维持在50-250ng/mL之间，布洛芬或对乙酰氨基酚平均血药浓度维持在0.5-5ug/m之间。
本发明的新颖性在于提出了含非阿片有效成份对乙酰氨基酚或布洛芬和非麻醉性阿片盐酸曲马朵及其衍生物两种止痛成分制备而成的复方缓释制剂及工艺配方。
本发明对于不同类型的疼痛具有很好的疗效。
本发明提出的含对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵有效成份按一定比例制备的复方缓释配方，能够极大提高镇痛的疗效。
本发明提出的配方和剂型可使镇痛时间至少维持8小时，明显提高病人用药方便和依从性。
具体实施例方式本发明旨在提出含对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵的复方缓释配方。本发明提出用对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵制成复方缓释制剂作为一种镇痛方法。疼痛治疗既要求迅速减轻疼痛症状，又要求镇痛作用能持续较长的时间。采用USP崩解方法II可测得本发明的镇痛持续时间，所述配方在转速为50rpm的仿胃液崩解介质中，能够在第1小时内释放出总药量的25-60％。在前4小时内，释放出总药量的50-90％，并且在前12小时内释放量不会超过80％。
本发明特别提出含对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵的控释制剂的释药库。而且，该配方和其它多种药物或活性成分混合也是有效的，其他成分包括易溶、微溶和难溶等成分。因此，本发明不仅仅限于在一定条件下释放的已确定的组分和其他活性成分。
无论是制作片剂还是胶囊，本发明的控释配方都包含如下部分(1)速释成分，其中的对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵或其盐类占总量的25-70％；(2)缓释成分，含(a)占总药量30-75％的对乙酰氨基酚或布洛芬和曲马朵及其盐类；(b)制备控释剂型的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在约60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间；(3)可选用一些肠溶性材料作为包衣，如丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶。
复方片剂中，对乙酰氨基酚或布洛芬和曲马朵或其盐类药物活性成分的含量在40-85％之间为宜；凝胶聚合物占总量的6-50％为宜，肠溶性聚合物占总量的40％为宜。
本发明所述的剂型包括其中含球体、颗粒、粉末和2-12迷你小片等一种或几种的片剂和胶囊。
如下所述，例1-4例举了对乙酰氨基酚或布洛芬和盐酸曲马朵复方不同剂型的释放效果。
表一(例一)
速释部分的制备从上表的第1-6项中各取适量，在高速剪切式混合制粒机或行星式混合制粒机中进行搅拌混合。将该混合物置于水或其它的凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中进行干燥。之后，将此干燥物进行研磨，然后加入上表中第9和10项材料加以混合。再用压片机将其压成单重为160mg的微片。上述步骤是目前片剂生产的常规步骤。
缓释部分的制备从上表中的第1-3，7，8项中各取适量，在高效剪切式混合制粒机或行星式混合制粒机中混匀。将该混合物置于水或其它的凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中进行干燥。之后，将此干燥物进行研磨，然后加入上表中第9和10项材料加以混合。再用压片机将其压成单重220mg的微片。上述步骤是目前片剂生产的常规步骤。最后，将2片速释和3片缓释微片灌入1粒胶囊内。
表二(例二)
速释成分的制备从表2的第1-6项中各取适量，在高速搅拌制粒机或平面搅拌器中进行搅拌混合。该混合物在水或其它凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中进行干燥。之后，将此干燥物进行研磨，然后加入上表中第9和10项材料加以混合。再用压片机将其压成单重180mg的微片。上述步骤是目前片剂生产的常规步骤。
缓释成分的制备从表2的第1-4，7，8项中各取适量，在高效剪切式混合制粒机或行星式混合制粒机中混匀。将混合物置于水或其它凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中加以干燥。之后，将此干燥物进行研磨，然后加入表2中第9和10项材料加以混合。再用压片机将其压成单重207mg的微片。最后，用表2中第11-14项材料制成重约13mg的包衣。上述步骤是目前片剂生产的常规步骤。最后，将2片速释和3片缓释微片灌入1粒胶囊内。
表三(例三和例四)
例三，从表3的第1-6项中各取适量，在高效剪切式混合制粒机或行星式混合制粒机中混匀。将该混合物置于水或其它凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中进行干燥。之后，将此干燥物进行研磨，然后加入上表中第7和8项材料加以混合。再用压片机将其压成单重500mg的微片。然后用表3中第9-12项材料制成重约50mg的包衣。在包被了10％的上述包衣后，再用表3中第13-15项制成的悬浮液进行包衣。最后再用常规的包衣技术制成成品。
例四，从表3的第1-6项中各取适量，在高效剪切式混合制粒机或行星式混合制粒机中混匀。将该混合物置于水或其它凝合剂中形成颗粒，然后在干燥器中加以干燥并将干燥物进行研磨，然后加入表3中第7和8项加以混合。再用压片机将其压成单重600mg的微片。然后用表3中第13-15项材料制成的悬浮液包裹微片，作为速释部分。最后，用常规的包膜将其包衣完成。
采用美国药典溶出度测定法II，在转速为50rpm条件下，第1小时内将上述几组配方置于仿胃液的崩解介质中，之后将其置于仿肠液的崩解介质中。上述配方的药物释放情况如下表四——药物释放的百分比
表五——药物释放的百分比
例四本发明在实验中发现布洛芬和曲吗多在适当比例下联合使用，可以改善镇痛效果，降低曲吗多的用量和毒副作用.用上述制剂开发的类似配方，同样可以制备复方缓释的镇痛新药，单独用布洛芬100mg/kg和50mg/kg时，对乙酸扭体反应的镇痛有效率分别为40％和30％。单独用曲吗多30、20、和10mg/kg时，对扭体反应的镇痛有效率分别为50％、20％和10％。但在分别用布洛芬100mg/kg和50mg/kg后，再分别给与曲吗多30、20、和10mg/kg，各组动物的扭体反应抑制率均高于单药相应剂量。两药的镇痛作用呈现明显的协同。本实验发现，布洛芬和曲吗多均有镇痛作用，二者合用的镇痛效果好于相应剂量的单药，表六 盐酸曲吗多与布洛芬协同作用A)单独用单用曲吗多或布洛芬镇痛作用(乙酸扭体法)
**P＜0.01，***P＜0.001，与阴性对照组比较，Mann-Whitney U test.
注15min内扭体次数≤3次，作为有效.
B)合用布洛芬和曲吗多的镇痛作用(乙酸扭体法)
C)
**P＜0.01，***P＜0.001，与阴性对照组比较，Mann-Whitney U test.
#P＜0.05，##P＜0.01，与对应剂量单用曲吗多比较，Mann-Whitney U test.
P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，与对应剂量单用布洛芬比较，Mann-Whitney U test.
注15min内扭体次数≤3次，作为有效.
权利要求
1.一种非麻醉性镇痛剂的复方缓释制剂的制备方法，其特征在于含100-1000mg对乙酰氨基酚或布洛芬和15-150mg曲马朵或其盐，两种有效成份的比例在1∶1至10∶1，其中包括1)速释部分，含两种有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；2)缓释部分，包括(1)含有两种有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％。
2.根据权利要求1所述的胶囊，采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出总量的50-90％且在前12小时内释放量不会超过80％。
3.根据权利要求1所述的胶囊，至少含有一种凝胶聚合物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间。
4.根据权利要求1所述的小球、珠粒、颗粒或微片可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶。
5.根据权利要求1所述的含有100-1000mg对乙酰氨基酚或布洛芬和30-150mg盐酸曲马朵或其盐的缓释片剂中包含1)缓释部分，包括(1)药物有效成分的25-75％；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％；2)速释部分，包括含药物有效成分的25-75％，和缓释部分混合压条或压片。
6.根据权利要求5所述片剂，采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出药物总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出药物总量的50-90％，且在前12小时内释放量不会超过80％。
7.根据权利要求5所述片剂，至少含有下列一种凝胶聚物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间。
8.根据权利要求5所述的缓释部分，可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶；1)缓释部分，包括(1)有效成分的25-75％的小球状、珠状、颗粒状或微片状药物；(2)占总量6-50％的凝胶聚合物，所述的缓释部分可以包含或不包含肠溶性包衣，包衣占总量的5-40％；2)速释部分，包括含药物有效成分的25-75％，和缓释部分混合压条或压片。
9.根据权利要求9所述的缓释部分，采用USP崩解方法II，在转速为50rpm的条件下，在仿胃液的崩解介质中，能够在第1小时内释放出总量的25-60％，能够在前4小时内，释放出总量的50-90％，且在前12小时内释放量不会超过80％。
10.根据权利要求9所述的缓释部分，至少含有下列一种凝胶聚物，如羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、生物胶、海藻酸盐、聚氧乙烯、羰乙烯聚合体或者羰甲基纤维素盐；所述的凝胶聚合物，在25℃、浓度为2％的水溶液中，用BrookfieldLV黏度计进行测量，粘度范围应在60-7000000厘泊之间，且较为理想的范围是在100-100000厘泊之间；且缓释部分可以包含或不包含肠溶包衣，包衣材料可用聚丙烯酸物、醋酸纤维素酯、羟丙甲基醚纤维素酯、聚乙烯醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、纤维素醋酸偏苯三酸酯或者虫胶。
11.根据权利要求1-9，用上述制剂工艺配方制成的缓释复方药，在口服单剂量给药后1小时之内，盐酸曲马朵及其活性代谢物人体血药浓度即达到150ng/mL以上；布洛芬或对乙酰氨基酚人体血药浓度即达到4ug/mL以上；8小时之内，盐酸曲马朵及其活性代谢物平均血药浓度维持在50-250ng/mL之间，布洛芬或对乙酰氨基酚平均血药浓度维持在0.5-5ug/m。
全文摘要
本发明涉及一种非麻醉性镇痛剂的复方缓释制剂的制备方法包括(1)速释部分含25－75％的总有效成分；(2)缓释部分含(a)25－75％的总有效成分；及(b)占制剂总量6－50％的胶状聚合物(c)还可选择性地加入占制剂总量5－40％的肠溶包衣材料。所述剂型通过采用美国药典溶出度测定法II，在转速为50rpm茶件下测得其在第1小时释放总量的25－60％，在前4个小时释放50－90％，前12小时释放不少于80％。(3)在口服给药后1小时之内，非麻醉性强力镇痛药及其活性代谢物人体血药浓度即达到150ng/mL以上，8小时之内，平均血药浓度维持在50－250ng/mL之间。
文档编号A61K31/192GK1785167SQ200510060989
公开日2006年6月14日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者张书毅, 王进 申请人:王鸣