专利名称：具有cb的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为CB1拮抗剂的1，2，4-三取代的咪唑啉衍生物，制备这些化合物的方法以及适用于合成所述咪唑啉衍生物的新型中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在生产给出有益效果的药物中的应用。有益效果公开于本文中或者是本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗或预防疾病或病况的药物中的应用。更具体地说，本发明涉及治疗本文公开的或者本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的疾病或病况的新用途。在本发明的实施方案中，本文公开的特定化合物被用来生产这样的药物，即，适用于治疗涉及大麻素(cannabinoid)受体的障碍，或者可通过控制这些受体来治疗的障碍。
从WO 03/101954和WO 03/101969已知多取代的咪唑啉衍生物。本文描述的化合物是转录因子NF-KB的有效抑制剂，使它们适用于治疗某些类型的肿瘤。所述咪唑啉衍生物还具有作为抗炎剂和抗生素的有效活性，导致另一系列的指征，其中，它们可能具有治疗意义，包括炎性和传染性疾病。没有阐明上述专利申请中描述的化合物对大麻素受体具有任何亲合性，所以它们对涉及这些大麻素受体的障碍不可能有治疗价值。
本发明的目的是鉴定这样的咪唑啉衍生物，即，具有作为大麻素-CB1受体调节剂的有效活性，同时基本保持使一些咪唑啉衍生物适用作治疗剂的物理化学性质。
现已意外地发现了，大麻素-CB1受体的有效的拮抗作用或逆兴奋作用存在于式(I)的新型4，5-二氢-1H-咪唑衍生物及其互变异构体，立体异构体，前体药物和盐中
其中-R1和R2独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基支化或线形C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R1和/或R2表示萘基，-X表示亚组(i)或(ii)之一， 其中-R3表示氢原子或者支化或线形C1-3烷基，-R4表示支化或线形C1-8烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基，支化或线形C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R4表示苯基，苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者
R3和R4-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苄基，苯基，噻吩基或吡啶基，这些基在它们的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R7表示C1-8支化或线形烷基，C3-8链烯基，C3-10环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基或C5-8环烯基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示C1-8二烷基氨基，C1-8单烷基氨基或者具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含1或2个氮原子，而且该杂环基可包含一个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R8表示氢原子或甲基，-R9表示氢原子或甲基，乙基或甲氧基。
式(I)的化合物中存在至少一个手性中心(在咪唑啉部分的C4位)。本发明既涉及式(I)的化合物的外消旋物，非对映体的混合物，又涉及式(I)的化合物的单个立体异构体。本发明还涉及式(I)的化合物的E异构体，Z异构体和E/Z混合物。
上述化合物的前体药物在本发明范围内。前体药物是本身无活性的但被转化为一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是用来克服利用母体药物分子时某些障碍的、药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括但不限于，溶解度，渗透性，稳定性，系统前代谢(presystemic metabolism)和寻靶的限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，“Lessonslearned from marketed and investigationalprodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，即，当通过任何已知途径对人给药时被代谢为式(I)化合物的化合物，属于本发明。特别是这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟基的化合物。这样的化合物可与有机酸反应而生成式(I)化合物，其中，存在给药后容易除去的另外的基，例如，但不限于，脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酸基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮。
本发明尤其涉及式(I)的化合物 其中-R1和R2独立地表示苯基，该苯基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基支化或线形C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R1和/或R2表示萘基，噻吩基或吡啶基，-X表示亚组(i)或(ii)之一， 其中-R3表示氢原子，-R4表示支化或线形C1-8烷基，支化或线形C1-8烷氧基或C3-8环烷基，这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R4表示苯基，苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者R3和R4-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被甲基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苯基，该苯基在它的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R7表示C1-8支化或线形烷基，C3-10环烷基或C5-10双环烷基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示C1-8二烷基氨基，C1-8单烷基氨基或具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含1或2个氮原子，而且该杂环基可包含一个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基或羟基取代，-R8表示氢原子，-R9表示氢原子，及其互变异构体、立体异构体、前体药物和盐。
由于有效的CB1拮抗活性，本发明的化合物适用于治疗精神病学障碍，例如精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，特别是幼年肥胖症和药物引起的肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，肉欲，药物依赖性和神经障碍例如神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，癫痫，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，噬斑硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘相关的障碍，以及用于治疗疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，还有涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括下列疾病的治疗败血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍。
本发明的化合物的大麻素受体调节活性使它们在与脂肪酶抑制剂结合使用时特别适用于治疗肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症。可用于这种结合制剂的化合物的具体实例是(但不限于)合成脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)，从微生物分离的脂肪酶抑制剂，例如里卜斯他丁(lipstatin)[得自毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)]、抑脂酶免疫酮B(ebelactone B)[得自阿布拉链霉菌(Streptomyces aburaviensis)]，这些化合物的合成衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如良姜(Alpiniaofficinarum)的提取物或者从这样的提取物分离的化合物，例如3-甲基醚高良姜精(得自良姜)。
合成的一般方面图解1中概述了其中X表示亚组(i)的式(I)化合物的合成。通式(II)的中间体可根据已知方法获得，参见例如I.K.Khanna et al.，J.Med.Chem.2000，43，3168-3185；I.K.Khanna et al.，J.Med.Chem.1997，40，1634-1647；WO 03/027076或WO 03/040107。通式(IV)的中间体可根据已知方法获得，参见例如I.K.Khanna et al.，J.Med.Chem.2000，43，3168-3185。
可将通式(II)的甲脒化合物与2-氯丙烯腈(III)反应而给出通式(IV)的4，5-二氢-1H-咪唑衍生物。该反应优选在碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下进行。可用醇R10-OH酯化获得的通式(IV)的衍生物而给出通式(V)的4，5-二氢-1H-咪唑衍生物，其中，R10表示支化或线形C1-5烷基或苄基。该反应优选在酸性条件下进行。可将通式(V)的化合物与胺R3R4NH优选在三甲基铝(Me3Al)存在下反应，给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(i)，而且R3和R4具有前文第2页上给出的含义。关于三甲基铝Al(CH3)3促进的酯的酰胺化反应的更多信息可见于J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth Commun.(1982)，12，989-993。
备选地，可将通式(V)的化合物水解成相应的通式(VI)的羧酸衍生物，其中，R11表示H或碱土金属，特别是Li、Na或K。也可将通式(VI)的化合物与氯化试剂例如亚硫酰氯反应而给出相应的酰氯。可将通式(VI)的化合物与胺R3R4NH反应而给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(i)，而且R3和R4具有前文第2页上给出的含义，即，通过活化和偶联方法，例如活性酯的形成，或者在所谓的偶联剂例如DCC、HBTU、BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸)等存在下。关于胺与羧酸的活化和偶联方法的更多信息可见于a)M.Bodanszky and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji et al.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。
图解2概述了其中X表示亚组(ii)的式(I)化合物的合成。
通式R7SO2NH2的中间体是可商购的或者可通过标准合成方法，例如从相应的化合物R7SO2Cl制备(参见例如McManus et al.，J.Med.Chem.1965，8，766)。可将通式(IV)的化合物与通式R7SO2NH2的化合物在路易斯酸例如AlMe3存在下在惰性有机溶剂例如苯中反应而给出通式(I)的化合物，其中，X表示亚组(ii)，而且R1，R2和R7具有前文第1～3页上给出的含义，而且其中R8和R9表示氢原子。可将通式(V)的化合物与通式R7SO2NH2的化合物反应而给出通式(VII)的化合物。该反应优选在强的非亲核性碱存在下进行。可将通式(VII)的化合物与氯化剂在氯酰亚胺化反应中反应，随后用胺R8R9NH处理而给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(ii)。
特定的合成方法的选择取决于这样的因素，例如官能团与应用的试剂的相容性，应用保护基、催化剂、活化和偶联剂的可能性，以及制备的最终化合物中存在的最终结构特征。
根据这些方法，可制备下列化合物。它们旨在进一步更详细阐述本发明，所以不应被视为以任何方式限制本发明的范围。
药物制剂可通过常规方法利用辅助物质例如液态或固态载体物质将本发明的化合物制成适合给药的形式。可经肠、经口、肠胃外(肌内或静脉内)、经直肠或局部给予本发明的药物组合物。可呈溶液、粉末、片、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳膏或凝胶)或栓剂的形式将它们给药。用于这类制剂的合适的赋形剂是药物上的常规液态或固态填充剂和增量剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色剂和/或缓冲物质。可提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖，滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物，动物油和植物油，例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂，例如无菌水和一元醇或多元醇，例如甘油。
本发明的化合物通常作为药物组合物给药，它们是本发明重要的和新的实施方案，这是由于所述化合物、更具体地说本文公开的特定化合物的存在。可应用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬浮液和本文公开的或者本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的其它类型。在本发明的实施方案中，提供了包括一个或多个容器的药物包或试剂盒，所述容器中装填了本发明药物组合物的组分中的一个或多个。与这样的容器相关的可以是各种书面材料，例如使用说明，或是呈管理药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式的注意事项，这些注意事项反映了政府机构关于人或兽医给药的生产、使用或销售的许可。
药理方法对大麻素-CB1受体的体外亲合性可利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲合性，在所述细胞中稳定地转染了人大麻素CB1受体连同作为放射性配体的[3H]CP-55,940。将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]配体一起在添加或没有添加本发明的化合物的情况下保温后，通过在玻璃纤维滤器上过滤而分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计数测定了滤器上的放射性。
体外大麻素-CB1受体拮抗作用可应用克隆在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的人CB1受体估测体外CB1受体拮抗作用。使CHO细胞在添加了10％热灭活的胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle’s medium(DMEM)培养基中生长。将培养基抽出和用不含胎牛血清但包含[3H]-花生四烯酸的DMEM置换，在细胞培养温室(5％CO2/95％空气；37℃；水饱和的气氛)中培养一夜。在此期间，将[3H]-花生四烯酸掺入膜磷脂中。在试验日，将培养基抽出，用0.5ml含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的DMEM将细胞洗涤三次。用WIN 55，212-2刺激CB1受体导致PLA2的活化，随后将[3H]-花生四烯酸释放入培养基。该WIN 55，212-2-诱导的释放被CB1受体拮抗剂依赖于浓度地拮抗。
体内大麻素-CB1受体拮抗作用体内CB1拮抗作用可利用在大鼠中CP-55，940-诱导的低血压试验来估测。用戊巴比妥(80mg/kg腹膜内)麻醉雄性血压正常的大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Netherlands)。通过SpectramedDTX-plus压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，TheNetherlands)，经由插入左颈动脉的插管测定了血压。通过NihonKohden Carrier Amplifier(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)放大后，利用Po-Ne-Mah信息-获取程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)在个人计算机(Compaq Deskpro386s)上记录了血压信号。从脉动压力信号推导了心率。所有化合物都在引起麻醉前30分钟以1％甲基纤维素中的微悬浮液的形式经口给予，它比给予CB1受体兴奋剂CP-55，940早60分钟。注射量是10ml/kg。血液动力学稳定化以后，给予CB1受体兴奋剂CP-55，940(0.1mg/kg静脉内)而产生低血压效果。(Wagner，J.A.；Jarai，Z.；Batkai，S.；Kunos，G.Hemodynamic effects of cannabinoidscoronary andcerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1receptors.Eur.J.Pharmacol.2001，423，203-10)。
药物上可接受的盐可利用本领域熟知的标准方法获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸，如盐酸，或者与有机酸混合。
剂量如上述测定了本发明的化合物对大麻素受体的亲合性。从关于一个给定的式(I)化合物测定的结合亲合性，人们可估测理论最低有效剂量。在等于两倍于测定的Ki-值的化合物浓度下，100％大麻素受体很可能将被化合物占用。假定理想的生物利用率，将该浓度转化为mg化合物/kg患者产生理论最低有效剂量。药代动力学的、药效学的和其它考虑因素可将实际给予的剂量改变为更高或更低的值。给予的适当剂量是0.001-1000mg/kg，优选是0.1-100mg/kg患者体重。
实施例1特定的化合物的合成化合物1-2A部分将N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯甲脒(10.0克，0.033mol)，2-氯丙烯腈(5.7克，0.065mol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(12.5ml，0.069mol)在四氢呋喃(150ml)中的磁力搅拌混合物在回流温度下加热40小时(N2气氛)。冷却到室温后将混合物真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和水(200ml/200ml)的混合物中。收集二氯甲烷层，在MgSO4上干燥，过滤后真空浓缩。将残余物从乙醇/水中重结晶而给出1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲腈(11.23克，97％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(dd，J＝10和8Hz，1H)，4.36(t，J＝10Hz，1H)，5.07(dd，J＝10和8Hz，1H)，6.68(br d，J＝8Hz，2H)，7.16(br d，J＝8Hz，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)。
B部分将乙酰氯(17.76ml，0.25mol)缓慢地加到乙醇(11)中而给出溶液A。将1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲腈(17.52克，0.05mol)一次性加到溶液A中。冷却到室温后将混合物又搅拌40小时，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用含水(5％)NaHCO3洗涤(3×)。分离二氯甲烷层，在MgSO4上干燥，过滤后真空浓缩而给出1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(18.0克，90％产率)，为棕色油，它在静置时缓慢地固化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，4.15(dd，J＝10和8Hz，1H)，4.22-4.41(m，3H)，4.91(dd，J＝10和8Hz，1H)，6.66(br d，J＝8Hz，2H)，7.11(br d，J＝8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8Hz，1H)。
C部分向外型-2-氨基双环[2.2.1]庚烷(0.67ml，0.009mol)在无水二氯甲烷(10ml)中的磁力搅拌溶液中添加三甲基铝(5.4ml的2N己烷溶液，0.0108mol)，在室温下将所得溶液搅拌20分钟。缓慢地添加1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.385g，0.006mol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液，使形成的混合物在40℃下反应40小时(N2气氛)。冷却到室温后，用含水(5％)NaHCO3猝灭混合物并用二氯甲烷萃取。分离二氯甲烷层，在MgSO4上干燥，过滤后真空浓缩而给出粗的黄色浆料(2.58克)，用急骤色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝8/2(v/v))将它进一步纯化而给出更迅速移动的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(外型-2-双环[2.2.1]庚基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺(非对映体A)(0.70克，25％产率)和更缓慢移动的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(外型-2-双环[2.2.1]庚基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺(非对映体B)(0.69克，25％产率)。
非对映体A1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.58(m，7H)，1.76-1.84(m，1H)，2.26-2.30(m，2H)，3.74-3.82(m，1H)，4.27(d，J～10Hz，2H)，4.78(t，J～10Hz，1H)，6.65(br d，J＝8Hz，2H)，6.70-6.78(m，1H)，7.12(br d，J＝8Hz，2H)，7.29(br s，2H)，7.40(brs，1H)。
非对映体B1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.56(m，7H)，1.78-1.85(m，1H)，2.17-2.20(m，1H)，2.26-2.30(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，4.25-4.30(m，2H)，4.78(dd，J＝10和8Hz，1H)，6.66(brd，J＝8Hz，2H)，6.80(br d，J～7Hz，1H)，7.11(br d，J＝8Hz，2H)，7.30(br s，2H)，7.41(br s，1H)。
化合物3和4A部分在室温下将1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.97g，0.01mol)在甲醇/水中的混合物与LiOH(1.3克，0.054mol)反应16小时。将形成的混合物真空浓缩而给出粗的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸锂(4.7克)。
B部分在室温下将粗的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸锂(1.0克，～0.0027mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(BOP)(1.2克，0.0027mol)、1-氨基哌啶(0.3克，0.003mol)和三乙胺(1ml)在DMF(30ml)中的混合物搅拌16小时。真空浓缩后，添加水，用二氯甲烷萃取(2×)形成的混合物。收集二氯甲烷层，在MgSO4上干燥，过滤后真空浓缩而给出残余物，通过急骤色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))将它进一步纯化而给出1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺(380mg，31％产率)。熔点113-116℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33-1.48(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，2.68-2.82(m，4H)，4.28-4.35(m，2H)，4.84(dd，J＝11和9Hz，1H)，6.65(br d，J＝8Hz，2H)，7.11(br d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.57(br s，1H)。
按类似方法制备了化合物4化合物41-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-环己基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点127-129℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.04-2.03(m，10H)，3.73-3.92(m，1H)，4.23-4.33(m，2H)，4.81(t，J～10Hz，1H)，6.66(br d，J＝8Hz，2H)，6.79(br d，J～7Hz，1H)，7.12(br d，J＝8Hz，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.41(br s，1H)。
化合物5-8A部分往4-氯苯磺酰胺(0.45克，0.00236mol)在苯(5ml)中的悬浮液中滴加三甲基铝(1.2ml的2N甲苯溶液，0.0024mol)而给出清亮的溶液，在室温下将它搅拌1小时。添加1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲腈(0.55克，0.00157mol)，在90℃下将形成的混合物加热16小时。冷却到室温后，缓慢地添加甲醇/水(8/2(v/v))的混合物，通过过滤除去固体物并用氯仿(50ml)洗涤。真空浓缩滤液。将残余物与正戊烷一起研制，从甲醇中重结晶两次而给出1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰]-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲脒(0.435克，51％产率)。熔点165-166℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.11-4.35(m，2H)，4.94(dd，J＝12和10Hz，1H)，6.63(br d，J＝8Hz，2H)，7.12(br d，J＝8Hz，2H)，7.22-7.52(m，6H)，7.90(br d，J＝8Hz，2H)，8.10-8.20(m，1H)。
按类似方法制备了下文给出的式(I)的化合物化合物61-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(4-氟苯基)-磺酰]-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲脒。熔点172-175℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.12-4.35(m，2H)，4.93(dd，J＝12和10Hz，1H)，6.63(brd，J＝8Hz，2H)，7.08-7.43(m，8H)，7.90-8.02(m，2H)，8.10-8.20(m，1H)。
化合物72-(4-氯苯基)-N-(二甲氨基磺酰)-1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲脒。熔点136-139℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.79(s，6H)，4.20-4.40(m，2H)，4.97(t，J～10Hz，1H)，6.83(br d，J＝8Hz，2H)，7.05-7.50(m，8H)，7.80-7.90(m，1H)。
化合物81-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(二甲氨基磺酰)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲脒。熔点146-147℃。
实施例2动物研究中应用的制剂化合物1的制剂经口(p.o.)给予向玻璃管内所需量(0.5～15mg)的前文作为“化合物1”给出的化合物中添加一些玻璃珠，通过涡旋将所述物质研磨2分钟。添加1ml的1％甲基纤维素水溶液后，通过涡旋10分钟使化合物悬浮。为了使浓度达到和高于1mg/ml，利用超声浴使悬浮液中余下的颗粒进一步悬浮。
实施例3药理试验结果下表中显示了根据前文给出的方案获得的体外大麻素受体亲合性和功能数据。
表1药理数据
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中-R1和R2独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基支化或线形C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R1和/或R2表示萘基，-X表示亚组(i)或(ii)之一， 其中-R3表示氢原子或者支化或线形C1-3烷基，-R4表示支化或线形C1-8烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基，支化或线形C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R4表示苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苄基，苯基，噻吩基或吡啶基，这些基在它们的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R7表示C1-8支化或线形烷基，C3-8链烯基，C3-10环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基或C5-8环烯基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示C1-8二烷基氨基，C1-8单烷基氨基或具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个氮原子，而且该杂环基可包含一个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R8表示氢原子或甲基，-R9表示氢原子或甲基，乙基或甲氧基，及其互变异构体，立体异构体，前体药物和盐。
2.通式(I)的化合物 其中-R1和R2独立地表示苯基，该苯基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基支化或线形C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R1和/或R2表示萘基，噻吩基或吡啶基，-X表示亚组(i)或(ii)之一， 其中-R3表示氢原子，-R4表示支化或线形C1-8烷基，支化或线形C1-8烷氧基，或C3-8环烷基，这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R4表示苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者R3和R4-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被甲基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苯基，该苯基在它的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R7表示C1-8支化或线形烷基，C3-10环烷基或C5-10双环烷基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示C1-8二烷基氨基，C1-8单烷基氨基或具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个氮原子，而且该杂环基可包含一个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基或羟基取代，-R8表示氢原子，-R9表示氢原子，及其互变异构体、立体异构体、前体药物和盐。
3.药物组合物，除了药物上可接受的载体和/或至少一种药物上可接受的辅助物质以外，它还包含药物活性量的至少一种权利要求1-2之一的化合物或其盐作为活性成分。
4.用于医药的权利要求1或权利要求2的化合物或其盐。
5.通式(IV)的化合物 其中，R1和R2具有权利要求1中给出的含义，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。
6.通式(V)的化合物 其中，R1和R2具有权利要求1中给出的含义，而且R10表示支化或线形C1-5烷基或苄基，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。
7.通式(VI)的化合物 其中，R1和R2具有权利要求1中给出的含义，而且R11表示H或碱土金属，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。
8.权利要求1或权利要求2的化合物在制备用于治疗下列障碍的药物组合物中的应用精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，特别是幼年肥胖症和药物引起的肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，肉欲，药物依赖性和神经障碍例如神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，癫痫，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，噬斑硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘相关的障碍，以及疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，和涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括败血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍。
9.治疗下列障碍的方法精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，药物依赖性和神经障碍例如痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，癫痫，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤以及神经病性疼痛障碍，和涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括青光眼，癌症，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍，其特征在于，应用式(I)的化合物 其中-R1和R2独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R1和/或R2表示萘基，-X表示亚组(i)或(ii)之一， 其中-R3表示氢原子或者支化或线形C1-3烷基，-R4表示支化或线形C1-8烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基，支化或线形C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R4表示苯基，苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苄基，苯基，噻吩基或吡啶基，这些基在它们的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R7表示C1-8支化或线形烷基，C3-8链烯基，C3-10环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基或C5-8环烯基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示C1-8二烷基氨基，C1-8单烷基氨基或具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含1或2个氮原子，而且该杂环基可包含1个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，-R8表示氢原子或甲基，-R9表示氢原子或甲基，乙基或甲氧基，及其互变异构体，立体异构体，前体药物和盐。
10.权利要求8的应用，其特征在于，所述障碍是进食障碍，特别是肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症。
11.权利要求1或权利要求2的化合物在制备用于治疗进食障碍，特别是肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症的药物组合物中的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含至少一种脂肪酶抑制剂。
12.权利要求11的应用，其特征在于，所述脂肪酶抑制剂是奥利司他或里卜斯他丁。
全文摘要
本发明涉及1，2，4－三取代的咪唑啉衍生物，制备这些化合物的方法，适用于合成所述咪唑啉衍生物的新型中间体，制备这些中间体的方法，包含一种或多种作为活性成分的这些咪唑啉衍生物的药物组合物，以及这些药物组合物在治疗精神障碍和神经障碍中的应用。所述化合物具有通式(I)，其中，符号具有说明书中给出的含义。
文档编号A61K31/4164GK101076520SQ200580003377
公开日2007年11月21日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月19日
发明者J·H·M·兰格, C·G·克鲁斯, H·H·范斯图温比尔格 申请人:索尔瓦药物有限公司