专利名称：苯并咪唑衍生物与胺形成的盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及(1)作为胃酸分泌抑制剂、抗溃疡药等药物有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱金属盐的制备方法、及(2)作为其制备中间体的由2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐及其制备方法。
背景技术：
已知2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱金属盐由于具有抑制胃酸分泌的作用，因此作为抗溃疡药等是有用的(例如，参见专利文献1)。
虽然作为质子泵抑制剂之一的奥美拉唑与胺形成的盐(例如，参见专利文献2、3、4)是已知的，但2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐还属未知。
另外，也未知以奥美拉唑等为代表的各种具有质子泵抑制作用的化合物与胺形成的盐的结晶化步骤对杂质的除去等是有用的。
而且，从2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐制备2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐的方法也是未知的。
另一方面，已知将杂质(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑)(下面简称为“砜体”)的含量减少至0.82％～0.30％的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的制备方法(例如，参见专利文献5)。
专利文献1美国专利公报第5,045,552号专利文献2国际专利公开说明书WO03/74514号专利文献3国际专利公开说明书WO94/27988号专利文献4欧洲专利公开公报第124495号专利文献5欧洲专利公开公报第1000943号发明内容制备作为抗溃疡药有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的最终步骤中，使用间氯过苯甲酸等作为氧化剂时，有时作为杂质含有该化合物的砜体(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑)。
由于该砜体难以分离精制，故要求开发出2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的回收率高、且能更有效地除去该化合物的砜体的新精制方法。
本发明人等集中精力地反复研究，结果发现了作为上述课题的有效地除去该砜体的精制方法及对该精制方法有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐，从而完成了本发明。
即，本发明的第一方案为提供以下的盐，即，[1]下述式(I)表示的盐 (其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。)。
本发明的其他方案是提供以下的盐，即，[2]下述式(II)表示的盐
[3]下述式(III)表示的盐 [4]下述式(IV)表示的盐 本发明的第二方案是提供以下制备方法，即，[5]包括成盐步骤的盐的制备方法，所述方法为了生成下述式(I)表示的盐，在酯溶剂、腈溶剂、醚溶剂、醇溶剂、酮溶剂、脂肪烃溶剂、芳香烃溶剂、水或上述溶剂的混合溶剂中实施上述成盐步骤， (其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。)；[6]包括成盐步骤的盐的制备方法，所述方法为了生成下述式(I)表示的盐，在乙酸乙酯、乙酸正丁酯、碳酸二乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、异丙醇、己烷、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂的混合溶剂中实施上述成盐步骤，
(其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。)。
本发明的第三方案是提供以下的制备方法，即，[7]2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)的制备方法，所述制备方法包括使下述式(I)表示的盐与含有碱金属的碱反应的步骤。
(其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。)[7-1]本发明的(V)的制备方法的优选方案是在上述[7]所述的制备方法中，与含有碱金属的碱反应后，进一步进行结晶化、成盐引起的沉淀、或冷冻干燥。
本发明的(V)的制备方法的优选方案是在上述[7]所述的制备方法中，制备2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)的丙酮络合物，然后进行加热干燥。
上述[7-2]所述的制备方法的优选方案是在加热干燥后，进一步进行结晶化、成盐引起的沉淀或冷冻干燥。
上述[7-2]或[7-3]所述的制备方法的优选方案是加热干燥的温度为30℃～130℃。
上述[7-2]或[7-3]所述的制备方法的优选方案是加热干燥的温度为100℃～110℃。
除此之外，上述[7-2]或[7-5]中的任一项所述的制备方法的优选方案是在减压下进行加热干燥。
本发明的第四方案是提供以下制剂，即，[8]含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)的胃酸分泌抑制剂；[8-1]2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)的含量为0.2％以下(表示相对于化合物(V)及化合物(VI)的总重量的含有率)的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)；[9]含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)的、起因于胃酸的疾病的治疗及/或预防剂；[10]如上述9所述的治疗及/或预防剂，其中，起因于胃酸的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐-埃(Zollinger-Ellison)综合征、症状性反流性食管炎(symptomatic refluxesophagitis)、内镜阴性反流性食管炎、胃食管反流病、咽喉头异常感症、巴雷特食管(Barrett′s esophagus)、NSAID溃疡、胃炎、胃出血、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃功能不全、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜病变、胃灼热、磨牙、胃痛、胃滞、颞下颌关节症或胃糜烂。
上述[9]或[10]所述的治疗及/或预防剂的优选方案中，起因于胃酸的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征或症状性反流性食管炎。
上述[9]～[11]中任一项所述的治疗及/或预防剂的优选方案中，起因于胃酸的疾病为反流性食管炎或症状性反流性食管炎。
上述[9]～[11]中任一项所述的治疗及/或预防剂的优选方案中，起因于胃酸的疾病为胃溃疡或十二指肠溃疡。
除此之外，本发明的其他方案涉及[14]含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)的胃内幽门螺杆菌的除菌剂或除菌辅助剂；[15]含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)的反流性食管炎及/或症状性反流性食管炎的维持治疗剂。
“2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)”中的“含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)”是指相对于化合物(V)及化合物(VI)的总重量，化合物(VI)的含量为0.2％以下。
上述[8]、[8-1]、[9]、[14]或[15]中，相对于化合物(V)及化合物(VI)的总重量，化合物(VI)的含量为0.2％以下，优选为约0.15％以下，较优选为约0.15％～约0.01％，更优选为约0.1％～约0.01％。
根据本发明，通过利用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐，制备作为药物有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑时，能有效地除去作为杂质含有的该化合物的砜体。
图1表示本发明实施例1X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案。
图2表示本发明实施例2X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案。
图3表示本发明实施例3X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案。
具体实施例方式
下面的实施方案是为了说明本发明所举的例子，本发明并不仅限于该实施方案。只要不脱离本发明的技术构思，可以采用各种实施方案实施本发明。
本发明提供用于有效地除去制备作为胃酸分泌抑制剂、抗溃疡药等药物有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑时副生成的杂质的盐及其制备方法。
式(VII)表示的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑是指下述式(VIIa)表示的化合物、式(VIIb)表示的化合物、或化合物(VIIa)与化合物(VIIb)的任意比率的混合物，优选化合物(VIIa)与化合物(VIIb)约1∶1的混合物。
本发明使用的式(I)表示的盐是化合物(VII)与选自异丙胺、仲丁胺及环戊胺中的一种胺所成的盐，是指所述化合物(VII)与所述胺以任意的比率形成的盐。优选所述化合物(VII)与所述胺以约1∶1的比例形成的盐。
式(I)表示的盐只要是化合物(VII)与选自异丙胺、仲丁胺及环戊胺中的一种胺形成盐即可，没有特别限定，例如，有下述式(VIII)表示的盐、下述式(IX)表示的盐等。
(其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。) (其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。)
本发明中使用的术语“酯溶剂”是指C3～7烷基酯化合物，作为具体例子，有乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯(乙酸正丙基酯)、乙酸仲丙酯(乙酸仲丙基酯)、乙酸正丁酯(乙酸正丁基酯)、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等，作为优选例，有乙酸乙酯、乙酸正丁酯等。
本发明中使用的术语“腈溶剂”是指C2～6烷基腈，作为具体例子，有乙腈等。
本发明中使用的术语“醚溶剂”是指二C1～6烷基醚或环状醚，作为具体例子，有二甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等，作为优选例有叔丁基甲基醚、四氢呋喃等。
本发明中使用的术语“醇溶剂”是指C1～6烷基醇，作为具体例子，有乙醇、异丙醇、正丙醇等，作为优选例，有异丙醇等。
本发明中使用的术语“酮溶剂”是指二C1～6烷基酮，作为具体例子，例如有二甲基酮、甲基乙基酮等。
本发明中使用的术语“脂肪烃溶剂”是指C5～8链状烷烃，作为具体例子，有己烷、庚烷等，作为优选例可以举出己烷等。
本发明中使用的术语“芳香烃溶剂”是指可以具有取代基(C1～6烷基、C1～6烷氧基、腈(nitrile)基、卤原子等)的苯，作为具体例子，有甲苯、二甲苯、苯等，作为优选例，有甲苯等。
本发明中使用的术语“碱金属盐”只要是与碱金属所成的盐即可，没有特别限定，作为具体例子，有钠盐或钾盐等，作为优选例子，有钠盐。
本发明中使用的术语“含有碱金属的碱”只要是含有钠、钾等碱金属的碱即可，没有特别限定，作为具体例子，有氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钾、乙醇钾、甲醇钾、氢化钾或上述化合物的溶液或用于转换为碱金属盐的离子交换树脂等，作为优选例有氢氧化钠、或氢氧化钠溶液，更优选为氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钠的甲醇溶液或氢氧化钠的乙醇溶液。
本发明中使用的术语“2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐的丙酮络合物”只要是含有丙酮的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐的结晶即可，没有特别限定，作为具体例子，有国际公开说明书WO04/085424号、欧洲专利公开公报第1000943号记载的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐的丙酮络合物。
本发明中使用的术语“起因于胃酸的疾病”只要是起因于胃酸分泌的疾病即可，没有特别限定，具体而言，可以举出胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状性反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、胃食管反流病、咽喉头异常感症、巴雷特食管、NSAID溃疡、胃炎、胃出血、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃功能不全、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜病变、胃灼热、磨牙、胃痛、胃滞、颞下颌关节症或胃糜烂等，作为优选例，例如可以举出胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状性反流性食管炎，作为较优选的例子，可以举出反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡，作为更优选的例子，可以举出(1)反流性食管炎或症状性反流性食管炎、或(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。
本发明提供含有上述式(I)表示的盐或其溶剂合物的幽门螺杆菌的除菌剂或除菌辅助剂。需要说明的是，上述“预防剂”中除了在疾病发病前给予的药物之外，还包括治愈后的维持治疗剂或防止复发剂。上述“除菌辅助剂”是指调整在酸性条件下难以奏效的除菌剂发挥效果的环境的药物。
本发明的胃酸分泌抑制剂、起因于胃酸的疾病的治疗及/或预防剂含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量为0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)，可以根据需要配合有公知的药学上能允许的载体(例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫嗅剂、稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等)或通常作为医药品制剂的原料使用的成分，根据常用的方法进行制剂化。作为制剂化的剂型，可以举出片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。
本发明的胃酸分泌抑制剂与起因于胃酸的疾病的治疗及/或预防剂的给药方式，没有特别限定，优选经口或非经口给药。本发明的胃酸分泌抑制剂、起因于胃酸的疾病的治疗及/或预防剂的给药量根据症状、年龄等的不同而不同，为1～500mg/日，优选为1～200mg/日，更优选为5～135mg/日。
制备方法A[2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐的制备步骤]在本发明的制备方法中，作为起始原料使用的化合物(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)(VII)可以根据上述专利文献1记载的方法或该方法的公知的改良方法(例如，日本专利公开公报特开平11-71370号、特开平2000-143659号、国际专利公开说明书WO01/68594号、欧洲专利公开公报第1,270,555号等)进行制备。作为起始原料使用的化合物(VII)可以含有或不含有砜体(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑)(VI)。
向2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑中加入有机溶剂与胺(异丙胺、仲丁胺或环戊胺)，溶解(此时，可以加热)。然后，在30～-40℃(优选为-20～-40℃)下搅拌。搅拌时间没有特别限定，优选为1小时～1日，更优选为一夜(10～12小时)。在该冷却搅拌步骤中析出结晶。
在该结晶晶析的步骤中，可以添加或不添加晶种(少量的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐的结晶)。加入晶种时的温度没有特别规定，优选在55℃以下，更优选在35℃～0℃。在该结晶析出前或结晶析出过程中，可以适当地加入己烷、乙酸正丁酯或叔丁基甲基醚等溶剂。
过滤混合液中析出的结晶，可以得到目标物2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐。
可以根据需要将得到的结晶用与溶解的溶剂相同的溶剂进行清洗。该得到的结晶可以根据需要在室温下或加热下、在常压下或减压下进行干燥。
上述有机溶剂没有特别限定，作为具体例，有酯溶剂、腈溶剂、醚溶剂、醇溶剂、酮溶剂、脂肪烃溶剂、芳香烃溶剂、水或上述溶剂的混合溶剂，较优选为选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、碳酸二乙酯、四氢呋喃、乙腈、叔丁基甲基醚、己烷、异丙醇、甲苯中的1或2种以上溶剂。有机溶剂的使用量可以以在加热下化合物(VII)的溶解量为下限、结晶的收量无显著下降的量为上限进行适当地选择，优选以相对于化合物(VII)的重量的容量比计为3～30倍量(v/w)，较优选以相对于化合物(VII)的重量的容量比计为5～20倍量(v/w)。
胺的使用量只要在化合物(VII)的当量以上即可，没有特别限定，优选以与化合物(VII)的摩尔比计为1～10倍，较优选以与化合物(VII)的摩尔比计为约5～10倍，更优选以与化合物(VII)的摩尔比计为约7倍。
制备方法B由[2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐]本步骤为了从有机化合物的胺盐转化为碱金属盐，可以采用一般使用的方法进行。具体而言，使2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐溶解于选自甲苯、甲醇、乙醇、水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、己烷、异丙醇中的1～3种溶剂等，然后在该混合液中加入约1当量的碱(氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钾、乙醇钾、甲醇钾、氢化钾或上述化合物的溶液等)，搅拌。可以将该混合液蒸馏除去溶剂，由此得到2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐。
该碱金属盐也可以通过由该混合液或浓缩残渣进行结晶化、成盐引起的沉淀或冷冻干燥等而得到。可以将2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的含有丙酮的结晶(丙酮络合物)的制备步骤及高温干燥步骤分别适当组合制备该碱金属盐(记载于国际公开说明书WO04/085424号、欧洲专利公开公报第1000943号中)。
得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐可以进一步在减压或常压下、在30～60℃下进行干燥。该干燥步骤可以在静置下或在振动下、并于通风环境中进行。
制造方法C[2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备步骤]本发明的制备方法中，作为起始原料使用的化合物(VII)可以按照下面所示的方法进行制备。
需要说明的是，上述式(3x)表示的化合物(下面简称为“化合物(3x)”，式(4x)及(5x)表示的化合物也相同表示)至化合物(5)均是公知的化合物。
(步骤1x)本步骤是在惰性溶剂中使化合物(3x)与氯化剂反应，浓缩得到的反应混合物从而制备化合物(4x)粗品的步骤。本步骤中使用的惰性溶剂只要能在一定程度溶解原料化合物、且不抑制本反应即可，没有特别限定，优选使用例如苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯之类的有机酸酯类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷之类的醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃类，特别优选使用甲苯、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二氯甲烷。
作为本步骤中使用的氯化剂，可以使用例如三氯化磷、五氯化磷、亚磷酰氯、亚硫酰氯等，优选使用如亚硫酰氯等可以通过蒸馏与溶剂一同除去的氯化剂。
本发明的反应温度根据使用的溶剂、原料化合物、氯化剂等的不同而不同，通常为-20～50℃，优选为0～30℃。本发明的反应时间根据使用的溶剂、原料化合物、氯化剂、反应温度等的不同而不同，通常为30分钟～6小时，优选为1～2小时。
反应结束后，适当进行(1)反应猝灭、(2)反应混合物的浓缩干固、及(3)精制等。作为反应的猝灭，具体地可以举出向反应混合物中添加适量水或低级醇(特别是乙醇)。
反应混合物可以在进行反应猝灭及浓缩干固反应混合物后不特别进行精制而直接用于步骤2x，优选仅经反应猝灭，不进行反应混合物的浓缩干固、精制，直接用于步骤2x。
(步骤2x)本步骤是在惰性溶剂中、在碱存在下，使第1步骤得到的化合物(4x)与2-苯并咪唑硫醇反应，制备化合物(5x)。本步骤中使用的惰性溶剂只要是能一定程度地溶解原料化合物、且不抑制本反应的溶剂即可，没有特别限定，可以优选使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇之类的醇类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃类或上述溶剂的混合溶剂。
本步骤中使用的碱只要是能一定程度地溶解于溶剂即可，没有特别限定，可以优选使用例如氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢化物，特别优选使用氢氧化钠。本步骤的反应温度根据使用的溶剂、原料化合物、碱等的不同而不同，通常为-20～70℃，优选为20～70℃。
本步骤的反应时间根据使用的溶剂、原料化合物、碱、反应温度等的不同而不同，通常为30分钟～6小时，优选为1～2小时。
反应结束后，可以根据标准方法将化合物(5x)从反应混合物中分离出来。例如，反应结束后，减压浓缩反应混合物，然后，用水及不与水混合的有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、甲苯等)进行萃取，使用氢氧化钠水溶液及水清洗有机层后，浓缩，制备化合物(5x)。反应结束后，用水清洗反应混合物后，也可以不进行浓缩或精制，用于随后的步骤3x。
特别是可以通过使用下面的有机溶剂制备纯度高的化合物(5x)的结晶二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷之类的醚类(特别是二异丙基醚或叔丁基甲基醚)；乙腈之类的腈类(特别是乙腈)；苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃类(特别是甲苯)；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇之类的醇类(特别是异丙醇)；丙酮、甲基乙基酮之类的酮类(特别是丙酮)；乙酸甲酯、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯之类的有机酸酯类(特别是乙酸乙酯、碳酸二乙酯)；或由至少2种上述溶剂组成的混合溶剂。
另外，结晶化时，使用的溶剂量根据溶剂的种类的不同而不同，但是相对于1g化合物(5)，为3～40ml。
(步骤3x)本步骤是在惰性溶剂中使化合物(5x)与氧化剂反应制备化合物(I)的步骤。作为本步骤中使用的惰性溶剂，只要能一定程度地溶解原料化合物且不抑制本反应即可，没有特别限定，可以优选使用例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇之类的醇类或上述溶剂的混合溶剂，特别优选二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇或上述溶剂的混合溶剂。
作为本步骤中使用的氧化剂，可以使用过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、过碘酸钠等，优选使用间氯过苯甲酸。相对于化合物(5x)使用0.3～1.1当量。
本步骤的反应温度根据使用的溶剂、原料化合物、氧化剂等的不同而不同，通常为-50～0℃，优选为-40～-10℃。本步骤的反应时间根据使用的溶剂、原料化合物、氧化剂、反应温度等的不同而不同，通常为30分钟～6小时，优选为1～2小时。
反应结束后利用常用方法将化合物(I)从反应混合物中分离出来。例如，依次进行以下操作(操作1)向得到的反应混合物中加入碱性水溶液(例如，碱金属氢氧化物的水溶液，特别是氢氧化钠水溶液)，剧烈搅拌或剧烈振荡后静置，分离有机层，得到水层(a)；(操作2)向水层(a)中加入有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯之类的有机酸酯类；甲苯之类的芳香烃类；包括丁醇的醇类及上述溶剂的混合物)，剧烈搅拌或剧烈振荡后静置，分离有机层，得到水层(b)；(操作3)向水层(b)中加入同一有机溶剂，在pH为8.0-11.0的状态下剧烈搅拌或剧烈振荡后静置，分离得到有机层(a)与水层(c)(此时，可以适当加入缓冲水溶液(例如乙酸铵水溶液、乙酸))；(操作4)向水层(c)中加入同一有机溶剂，剧烈搅拌或剧烈振荡后静置，分离得到有机层(b)，与有机层(a)合并，进一步加入水或碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌或剧烈振荡后静置，除去水层，浓缩得到的有机层(c)。
特别是可以在浓缩后，通过使用下面的有机溶剂进行结晶化，制备高纯度的化合物(I)的结晶。二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷之类的醚类(特别是二乙基醚)；乙腈之类的腈类(特别是乙腈)；苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃类(特别是甲苯)；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇之类的醇类(特别是异丙醇)；丙酮、甲基乙基酮之类的酮类(特别是丙酮)；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯之类的有机酸酯类(特别是乙酸正丁酯)；或上述溶剂的混合溶剂(特别是腈类与有机酸酯类的混合物)。
可以不对上述(操作1)得到的水层(a)或经(操作1)及(操作2)得到的水层(b)进行浓缩或精制，用于上述制备方法A。
下面给出实施例及参考例，更具体地说明本发明。但是，该记载仅为举例，本发明在任何情况均不限定于此。
本发明中使用的术语“砜体(VI)”是指下式表示的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑。
下面使用的简略符号的含义如下所述mcpba间氯过苯甲酸、TLC薄层色谱法、HPLC高效液相色谱法。
实施例合成2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(参考例1)将5.0g(23.7mmol)2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶解于40ml甲苯，在不超过25℃的状态下向其中滴入4.23g(35.6mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌后，利用TLC确认原料消失，然后减压浓缩，由此得到6.13g 2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(收率97.3％)。
(参考例2)将5.0g(23.7mmol)2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶解于40ml乙酸乙酯，在不超过25℃的状态下向其中滴入4.23g(35.6mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌后，利用TLC确认原料消失，然后减压浓缩，由此得到6.14g 2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(收率97.4％)。
(参考例3)将5.0g(23.7mmol)2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶解于40ml二甲氧基乙烷，在不超过25℃的状态下向其中滴入4.23g(35.6mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌后，利用TLC确认原料消失，然后减压浓缩，由此得到6.25g 2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(收率99.2％)。
(参考例4)将5.0g(23.7mmol)2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶解于40ml二氯甲烷，在不超过25℃的状态下向其中滴入4.23g(35.6mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌后，利用TLC确认原料消失，然后通过减压浓缩得到6.23g 2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(收率99.0％)。
合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(参考例5-1)加入53.2g(200mmol)2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶、320ml改性乙醇、30.2g(201mmol)2-苯并咪唑硫醇、26.8g(670mmol)氢氧化钠，在50℃下反应约2小时。利用TLC确认原料消失后，减压浓缩，加入430ml乙酸乙酯及340ml水，搅拌静置后，分离水层。用110ml 10％氢氧化钠水溶液、110ml×2水清洗有机层后，减压浓缩，得到69.0g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品(HPLC纯度为98.7％，收率为101％)。
将5.00g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品用25ml乙酸乙酯结晶化后，过滤，由此得到4.80g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.2％，收率为96.0％)。
(参考例5-2)
用30ml叔丁基(甲基)醚将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.50g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.2％，收率为90.0％)。
(参考例5-3)用200ml二异丙基醚将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.94g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为98.8％)。
(参考例5-4)用30ml甲苯将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.56g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为91.2％)。
(参考例5-5)用40ml乙腈将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.64g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为92.8％)。
(参考例5-6)用20ml异丙醇将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.55g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为91.0％)。
(参考例5-7)用20ml丙酮将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.80g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.2％，收率为96.0％)。
(参考例5-8)用90ml碳酸二乙酯将5.00g参考例5-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到4.85g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.2％，收率为97.0％)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑化步骤(参考例6-1)加入26.6g(100mmol)2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶、160ml改性乙醇、15.0g(100mmol)2-苯并咪唑硫醇、13.4g(335mmol)氢氧化钠，在50℃下反应约2小时。利用TLC确认原料消失后，减压浓缩，加入300ml甲苯及168ml水，搅拌静置后，分离水层。用50ml 10％氢氧化钠水溶液、50ml×2水清洗有机层后，减压浓缩，得到34.8g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品(HPLC纯度为98.7％，收率为101％)。
(参考例6-2)用12ml乙酸乙酯将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.91g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.3％，收率为97.0％)。
(参考例6-3)用12ml叔丁基(甲基)醚将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.79g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.2％，收率为93.0％)。
(参考例6-4)用15ml甲苯将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.84g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为94.5％)。
(参考例6-5)用21ml乙腈将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.81g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为93.5％)。
(参考例6-6)用9ml二异丙醇将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.78g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.4％，收率为92.5％)。
(参考例6-7)用9ml丙酮将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.91g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.3％，收率为97.0％)。
(参考例6-8)用45ml碳酸二乙酯将3.00g参考例6-1得到的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑粗品结晶化后，过滤，由此得到2.93g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.3％，收率为97.5％)需要说明的是，参考例5-1～参考例6-8中的HPLC纯度在下面的条件下测得。
HPLC条件柱Inertsil ODS-2(GL Science社制)流动相乙腈∶水∶乙酸铵＝500∶500∶1流速0.7ml/min柱温35℃检测器258nm合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(参考例7)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入5.37g(21.8mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用14ml二氯甲烷及92ml乙腈结晶化，过滤，得到6.26g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.7％，收率为23.9％)。
(参考例8)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入5.37g(21.8mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用66ml乙酸乙酯结晶化，过滤，得到6.15g2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.8％，收率为23.5％)。
(参考例9)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入7.16g(29.1mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用18ml二氯甲烷及120ml丙酮结晶化，过滤，得到8.56g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.7％，收率为32.7％)。
(参考例10)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入7.16g(29.1mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用88ml异丙醇结晶化，过滤，得到8.29g2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.7％，收率为31.7％)。
(参考例11)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入7.16g(29.1mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用132ml乙腈结晶化，过滤，得到8.25g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.7％，收率为31.5％)。
(参考例12)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入8.95g(36.4mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用165ml丙酮结晶化，过滤，得到10.8g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.6％，收率为41.4％)。
(参考例13)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入8.95g(36.4mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用110ml甲苯结晶化，过滤，得到10.6g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.6％，收率为40.4％)。
(参考例14)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入8.95g(36.4mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用28ml二氯甲烷及184ml乙酸乙酯结晶化，过滤，得到10.9g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.7％，收率为41.7％)。
(参考例15)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入10.7g(43.7mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用198ml丙酮结晶化，过滤，得到12.6g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.3％，收率为48.3％)。
(参考例16)将25.0g(72.8mmol)2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶解在二氯甲烷中后冷却，在内温不超过-15℃的状态下一点点地加入10.7g(43.7mmol)mcpba(纯度为70.2％)。投入后加入70.8ml 10％氢氧化钠水溶液，搅拌静置，分离水层。用48ml二氯甲烷清洗分离得到的水层2次。向其中投入2N乙酸铵水溶液后用48ml二氯甲烷萃取2次。用48ml水清洗二氯甲烷层2次后，减压浓缩，用27ml二氯甲烷及220ml乙醚结晶化，过滤，得到14.5g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC纯度为99.1％，收率为55.4％)。
(参考例17)在不超过25℃(内温)的状态下，向12.02g(56.9mmol)2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶及96.0ml甲苯的混合溶液中，滴加8.11g(68.2mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌约90分钟。在该混合溶液中加入24.0ml乙醇，得到2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶液。
在室温下向该2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶溶液中加入8.71g(58.0mmol)2-苯并咪唑硫醇，然后将温度(内温)慢慢升高至65℃，同时一点点地加入40.6g 25％氢氧化钠水溶液。在65℃(内温)下搅拌反应混合物约1个半小时。在65℃下向反应混合物中加入60.0ml水，然后加入0.2g 25％氢氧化钠水溶液，搅拌。静置该反应混合物，分离水层。用20.0ml水清洗有机层2次，在有机层中加入79.6ml甲苯、21.5ml甲醇，得到2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶液。
将该2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑溶液冷却至-30℃(外温)，在内温不超过-25℃的状态下约经1小时加入14.39g(58.5mmol)mcpba(纯度为70.2％)、12.4ml甲醇及10.5ml甲苯的溶液，进一步搅拌一个半小时。向反应混合物中加入22.73g 25％氢氧化钠水溶液、17.6ml水，搅拌。静置该反应混合物，分离有机层，得到含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱水溶液。
需要说明的是，参考例7～参考例16中的HPLC纯度在下面的条件下测得。
HPLC条件柱Nucleosil5c18(Chemco社制)流动相甲醇∶磷酸缓冲液(pH7)＝3∶2流速1.0ml/min检测器290nm实施例1-1～3-1中作为起始原料使用的化合物(VII)使用了能根据上述专利文献1记载的方法或该方法的公知的改良方法(例如，日本专利公开公报特开平11-71370号、特开平2000-143659号、国际专利公开说明书WO01/68594号、欧洲专利公开EP1,2705,55号等)制备的含有1.61％砜体(VI)的化合物(VII)、含有1.44％砜体(VI)的化合物(VII)、含有0.57％砜体(VI)的化合物(VII)、含有0.56％砜体(VI)的化合物(VII)、含有0.45％砜体(VI)的化合物(VII)。
实施例1-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐向2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.44％砜体(VI))中加入乙腈(30ml)，在55℃(外温)下溶解，溶解后加入异丙胺(4.97ml、58.4mmol)。将该混合溶液在30℃(外温)下冷却，其后加入环己烷(15ml)及微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐的结晶)，搅拌约2小时。然后，将该混合液在-25℃(外温)下冷却，搅拌一夜。过滤在混合液中析出的结晶，用在-30℃下冷却的乙腈(10ml)清洗，在室温下减压干燥，得到3.30g(7.88mmol，收率为94.5％，含有0.02％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝6.3Hz，6H)，2.08(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.84(brs 3H)，3.11(sept，J＝6.3Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，4.65(d，J＝13.7Hz，1H)，4.83(d，J＝13.7Hz，1H)，6.75(d，J＝5.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，7.66(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.31(d，J＝5.9Hz，1H).
需要说明的是砜体(VI)的含量在以下条件下利用HPLC(高效液相色谱法)分析进行测定。
柱YMC-Pack Pro C18 AS-303 250mm×4.6mmI.D.
流动相MeOH/H2O/AcONH4＝550mL/450mL/2g流速1.0mL/min检测器UV 290nm，柱温35℃实施例1-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐向2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.56％砜体(VI))中加入乙酸乙酯(45ml)，在55℃(外温)下溶解，溶解后加入异丙胺(4.97ml、58.4mmol)。慢慢冷却该混合溶液，在室温下搅拌约7小时。过滤在混合液中析出的结晶，用乙酸乙酯(20ml)清洗，在室温下减压干燥，得到2.63g(6.28mmol，收率为75.3％，含有0.17％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例1-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.57％砜体(VI))作为原料，使用四氢呋喃(15ml)代替乙酸乙酯(45ml)作为溶剂，在结晶的清洗中使用四氢呋喃(10ml)代替乙酸乙酯(20ml)。
其他与实施例1-2的方法相同地进行，得到2.64g(6.31mmol，收率为75.6％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例1-4合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.44％砜体(VI))作为原料，使用乙腈(30ml)代替乙酸乙酯(45ml)作为溶剂，添加胺后在0℃(外温)下搅拌一夜。
其他与实施例1-2的方法相同地进行，得到2.90g(6.93mmol，收率为83.0％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例1-5合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.44％砜体(VI))作为原料，使用叔丁基甲基醚(9ml)代替己烷(15ml)作为溶剂，添加胺后在0℃(外温)下搅拌一夜。
其他与实施例1-1的方法相同地进行，得到2.89g(6.91mmol，收率为82.7％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体(VI)的含量。
实施例1-6合成2-[{4-(3-甲氢基丙氢基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.44％砜体(VI))作为原料，添加胺后在0℃(外温)下搅拌一夜，其他与实施例1-1的方法相同地进行，得到3.17g(7.57mmol，收率为90.6％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
实施例1-7合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.01g、8.37mmol，含有1.44％砜体(VI))作为原料，异丙胺的使用量从(4.97ml、58.4mmol)改变为(2.13ml、25.0mmol)。
另外，己烷的使用量从15ml改变为9ml。添加胺后在0℃(外温)下搅拌一夜，其他与实施例1-1的方法相同地进行，得到3.16g(7.55mmol，收率为90.2％，含有不足0.03％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例1-8合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺形成的盐在30℃下，将2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.44％砜体(VI))溶解在28.1ml乙腈及5.0ml异丙胺中，溶解后，加入23.0ml乙酸正丁酯及微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐的结晶)，搅拌1小时后，将该混合液冷却至-25℃，搅拌一夜。过滤析出的结晶，用5ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗，在室温下减压干燥，得到3.46g(收率为93.7％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝6.3Hz，6H)，2.07(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，3.11(sept，J＝6.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.54(t，J＝6.1Hz，2H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)，4.66(d，J＝13.7Hz，1H)，4.82(d，J＝13.7Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.62-7.67(m，2H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例2-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐在2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.57％砜体(VI))中加入甲苯(60ml)，在55℃下溶解，溶解后加入环戊胺(5.76ml、58.4mmol)。将该混合液在-10℃(外温)下冷却，搅拌一夜。
过滤在混合液中析出的结晶，用在-30℃下冷却的甲苯(10ml)清洗，在室温下减压干燥，得到2.97g(6.68mmol、收率为80.0％，含有0.06％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.33(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，2.06(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.30-3.38(m，1 H)，3.35(s，3H)，3.49(brs 3H)，3.53(t，J＝6.1Hz，2H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，4.70(d，J＝13.7Hz，1H)，4.81(d，J＝13.7Hz，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，7.63(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例2-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.01g、8.37mmol，含有0.57％砜体(VI))作为原料，使用乙酸乙酯(45ml)代替甲苯(60ml)作为溶剂，添加胺后在-40℃(外温)下搅拌一夜。
其他与实施例2-1的方法相同地进行，得到3.21g(7.22mmol，收率为86.4％，含有0.26％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例2-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例2-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐使用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.57％砜体(VI))作为原料，使用异丙醇(21ml)代替甲苯(60ml)作为溶剂，添加胺后在-40℃(外温)下搅拌一夜。
其他与实施例2-1的方法相同地进行，得到3.30g(7.42mmol，收率为88.9％，含有0.26％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例2-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例2-4合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐将作为原料的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.45％砜体(VI))溶解在28.1ml乙腈及5.7ml环戊胺中，加入23.0ml乙酸正丁酯，冷却到10℃后，加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺形成的盐的结晶)，搅拌1小时后，将该混合液冷却至-25℃，搅拌一夜。过滤析出的结晶，用5ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗，在室温下减压干燥，得到3.35g(收率为90.3％，含有0.06％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例2-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例3-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐在2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.57％砜体(VI))中加入乙酸乙酯(45ml)，在55℃下溶解，溶解后加入仲丁胺(5.90ml、58.4mmol)，将该混合液在-40℃(外温)下冷却，搅拌一夜。
过滤在混合液中析出的结晶，用在-30℃下冷却的乙酸乙酯(10ml)清洗，在室温下减压干燥，得到3.14g(7.26mmol、收率为86.9％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，J＝7.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31-1.39(m，2H)，2.07(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.80(brs3H)，2.77-2.84(m，1H)，3.36(s，3H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，4.66(d，J＝13.7Hz，1H)，4.82(d，J＝13.7Hz，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，7.66(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例3-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐将2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有0.45％砜体(VI))溶解在51.0ml乙腈及5.93ml仲丁胺中，溶解后，冷却到15℃，然后加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐的结晶)，搅拌1小时后，将该混合液冷却至-25℃，搅拌一夜。过滤析出的结晶，用5ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗，在室温下减压干燥，得到3.15g(收率为87.1％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例3-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例3-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐将2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.00g、8.35mmol，含有1.61％砜体(VI))溶解在28.1ml乙腈及5.9ml仲丁胺中，溶解后，加入23.0ml碳酸二乙酯，冷却到15℃，然后加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐的结晶)，搅拌1小时后，将该混合液冷却至-25℃，搅拌一夜。过滤析出的结晶，用5ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗，在室温下减压干燥，得到3.23g(收率为89.4％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例3-1相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
下述实施例1X-1、2X-1、3X-1中的起始原料、即含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱溶液使用了可以按照与上述参考例7～17或特开平11-71370号(实施例1)相同的方法得到的化合物(VII)的氢氧化钠水溶液(反应后用氢氧化钠水溶液萃取得到的萃取液)。
实施例1X-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐向41.77g含有7.37g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱溶液(含有1.75％砜体(VI))中加入64.4ml水、69.4ml甲苯及3.7ml 1-丁醇，搅拌，然后加入1.74g乙酸，调节pH至9.0。将该混合溶液分离为甲苯层和水层，水层用54.0ml甲苯再次萃取，与刚才萃取得到的甲苯层合并。用15.4ml水清洗该甲苯层，然后加入5.7ml异丙胺，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入58.0ml乙腈、1.9ml异丙胺，再次进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入62.3ml乙腈及10.2ml异丙胺，在30℃下搅拌后，加入54.6ml乙酸正丁酯及微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐)，其后冷却至-25℃(外温)，搅拌一夜。过滤析出物，用15ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗后，在室温下减压干燥约6小时，得到7.94g(收率为92.5％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.1Hz，6H)，2.08(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，3.11(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.55(t，J＝6.1Hz，2H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，4.63(d，J＝13.7Hz，1H)，4.83(d，J＝13.7Hz，1H)，6.75(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.2，6.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝3.2，6.2Hz，2H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例1X-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物向2.51g(6.0mmol、含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐中加入26.1ml乙醇、26.1ml乙酸乙酯，在室温下溶解。向该溶液中加入1.11ml 5mol/L的氢氧化钠水溶液，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入50.4ml乙酸乙酯、2.5ml丙酮，再次减压浓缩。向得到的干固物中加入18.0ml乙酸乙酯、12.0ml丙酮，并溶解。向该混合溶液中加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物)，在室温下搅拌一夜。过滤析出物，用7ml丙酮清洗后，在室温下减压干燥，得到2.35g(5.3mmol，收率为89.2％)标题化合物的白色结晶。
实施例1X-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐使用2.35g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物，按照与WO2004-085424号中的实施例6相同的方法进行，得到2.07g(含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(t，J＝6.1Hz，2H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(d，J＝12.9Hz，1H)，4.74(d，J＝12.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例1X-4合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐加入2.00g(4.8mmol，含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺所成的盐、5.0ml水、0.89ml 5mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，用1.0ml水清洗，进行冷冻干燥。其后，在50℃下减压干燥约21小时，得到1.79g(4.7mmol，收率为98.0％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色固体。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(t，J＝6.1Hz，2H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(d，J＝12.7Hz，1H)，4.77(d，J＝12.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例2X-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐向41.66g含有7.38g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱溶液(含有1.66％砜体(VI))中加入64.4ml水、69.4ml甲苯及3.7ml 1-丁醇，搅拌，然后加入1.98g乙酸及0.36g 5mol/L的氢氧化钠水溶液，调节pH至9.0。将该混合溶液分离为甲苯层和水层，水层用54.0ml甲苯再次萃取，与刚才萃取得到的甲苯层合并。用25.9ml水清洗该甲苯层，然后加入5.9ml环戊胺进行减压浓缩。向得到的残渣中加入58.0ml乙腈、2.0ml环戊胺，再次进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入62.3ml乙腈及11.8ml环戊胺、54.6ml乙酸正丁酯，在2℃下搅拌。加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐)，确认析出结晶后，在30℃(外温)下搅拌60分钟，冷却至-25℃(外温)。过滤析出物，用10ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗后，在室温下减压干燥约3小时，得到8.23g(收率为90.2％，含有0.10％砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.32(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.79-1.87(m，2H)，2.07(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，3.20(brs，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.35(s，3H)，3.54(t，J＝6.1Hz，2H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)，4.66(d，J＝13.7Hz，1H)，4.82(d，J＝13.7Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，7.64(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例2X-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物向2.51g(5.6mmol、含有0.10％砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐中加入25.1ml乙醇、25.1ml乙酸乙酯，在室温下溶解。向该溶液中加入1.11ml 5mol/L的氢氧化钠水溶液，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入50.2ml乙酸乙酯、2.5ml丙酮，再次减压浓缩。向得到的干固物中加入18.0ml乙酸乙酯、12.0ml丙酮，并溶解。向该混合溶液中加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物)，在室温下搅拌一夜。过滤析出物，用7ml丙酮清洗后，在室温下减压干燥，得到2.32g(5.3mmol，收率为93.7％)标题化合物的白色结晶。
实施例2X-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐使用2.32g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物，按照与WO2004-085424号中的实施例6相同的方法进行，得到2.04g(含有0.08％砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1X-3相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例2X-4合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐加入2.00g(4.5mmol，含有0.10％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与环戊胺所成的盐、5.0ml水、5mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，用1.0ml水清洗，进行冷冻干燥。其后，在50℃下减压干燥约21小时，得到1.81g(4.7mmol，收率为105.2％，含有0.11％的砜体(VI))标题化合物的白色固体。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1X-4相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例3X-1合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐向41.66g含有7.38g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的碱溶液(含有1.66％砜体(VI))中加入64.4ml水、69.4ml甲苯及3.7ml 1-丁醇，搅拌，然后加入1.90g乙酸，调节pH至9.0。将该混合溶液分离为甲苯层和水层，水层用54.0ml甲苯再次萃取，与刚才萃取得到的甲苯层合并。用25.9ml水清洗该甲苯层，然后加入6.0ml仲丁胺进行减压浓缩。向得到的残渣中加入58.0ml乙腈、2.0ml仲丁胺，再次进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入62.3ml乙腈及12.3ml仲丁胺、54.6ml乙酸正丁酯，在12℃下搅拌。加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐)，冷却至-15℃(外温)，确认析出结晶后，在20℃(外温)下搅拌20分钟，冷却至-25℃(外温)。过滤析出物，用10ml在-25℃(外温)下冷却的乙腈清洗后，在室温下减压干燥约3.5小时，得到8.10g(收率为91.3％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色结晶。在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31-1.39(m，2H)，2.07(tt，J＝6.1，6.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.76-2.84(m，1H)，3.13(brs，3H)，3.35(s，3H)，3.54(t，J＝6.1Hz，2H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)，4.66(d，J＝13.7Hz，1H)，4.82(d，J＝13.7Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，7.64(dd，J＝3.2，6.1Hz，2H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例3X-2合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物向2.61g(6.0mmol、含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐中加入26.1ml乙醇、26.1ml乙酸乙酯，在室温下溶解。向该溶液中加入1.14ml 5mol/L的氢氧化钠水溶液，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入52.2ml乙酸乙酯、2.6ml丙酮，再次减压浓缩。向得到的干固物中加入18.0ml乙酸乙酯、12.0ml丙酮，并溶解。向该混合溶液中加入微量晶种(2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物)，在室温下搅拌一夜。过滤析出物，用6ml丙酮清洗后，在室温下减压干燥，得到2.36g(5.4mmol，收率为88.9％)标题化合物的白色结晶。
实施例3X-3合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐使用2.36g 2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐的丙酮络合物，按照与WO2004-085424号中的实施例6相同的方法进行，得到2.08g(含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1X-3相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
实施例3X-4合成2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·钠盐加入2.00g(4.6mmol，含有不足0.02％的砜体(VI))2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与仲丁胺所成的盐、5.0ml水、0.87ml 5mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，用1.0ml水清洗，进行冷冻干燥。其后，在50℃下减压干燥约21小时，得到1.75g(4.6mmol，收率为99.3％，含有不足0.02％的砜体(VI))标题化合物的白色固体。
根据NMR数据确认得到的盐与实施例1X-4相同，在与实施例1-1相同的条件下确认了砜体的含量。
粉末X射线衍射图案的测定各实施例得到的盐的粉末X射线衍射测定是根据日本药典的一般试验法所记载的粉末X射线衍射测定法，在以下的测定条件下进行。
(装置)理学X射线DTA系统RINT-2000(株式会社理学制)(操作方法)将试样用玛瑙乳钵粉碎后，在玻璃板上点样，以下的条件下进行测定。
使用的X射线CuKα线管电压40kV管电流20mA发散狭缝(slit)1deg受光狭缝0.15mm散射狭缝1deg扫描速度2°/分扫描间隔(step)0.02°测定范围(2θ)5～40°图1表示实施例1X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案，图2表示实施例2X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案，图3表示实施例3X-1中所得盐的粉末X射线衍射图案。从图1～图3所示的粉末X射线衍射图案的结果可明确，由于图1～图3中存在X射线衍射峰，故各实施例中的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与异丙胺、环戊胺及仲丁胺所成的盐不是非结晶状态，而是作为结晶状态的盐被合成。
产业上的可利用性根据本发明，可以通过利用2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与胺形成的盐，在制备作为药物有用的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑时，有效地除去作为杂质含有的该化合物的砜体。
权利要求
1.下述式(I)表示的盐 其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。
2.下述式(II)表示的盐
3.下述式(III)表示的盐
4.下述式(IV)表示的盐
5.一种包括成盐步骤的盐的制备方法，所述制备方法为了生成下述式(I)表示的盐，在酯溶剂、腈溶剂、醚溶剂、醇溶剂、酮溶剂、脂肪烃溶剂、芳香烃溶剂、水或上述溶剂的混合溶剂中实施所述成盐步骤， 其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。
6.一种包括成盐步骤的盐的制备方法，所述制备方法为了生成下述式(I)表示的盐，在乙酸乙酯、乙酸正丁酯、碳酸二乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、异丙醇、己烷、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂的混合溶剂中实施所述成盐步骤， 其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。
7.2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)的制备方法，所述制备方法包括使下述式(I)表示的盐与含有碱金属的碱反应的步骤， 其中，A+表示异丙基铵离子、仲丁基铵离子或环戊基铵离子。
8.一种胃酸分泌抑制剂，所述胃酸分泌抑制剂含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量在0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)。
9.一种起因于胃酸的疾病的治疗及/或预防剂，所述治疗及/或预防剂含有2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑·碱金属盐(V)及含量在0.2％以下的2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基磺酰基]-1H-苯并咪唑(VI)。
10.如权利要求9所述的治疗及/或预防剂，其中，起因于胃酸的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐-埃综合征、症状性反流性食管炎、内镜阴性反流性食管炎、胃食管反流病、咽喉头异常感症、巴雷特食管、NSAID溃疡、胃炎、胃出血、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃功能不全、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜病变、胃灼热、磨牙、胃痛、胃滞、颞下颌关节症或胃糜烂。
全文摘要
本发明目的在于提供(1)作为胃酸分泌抑制剂、抗溃疡药等药物有用的2－[{4－(3－甲氧基丙氧基)－3－甲基吡啶－2－基}甲基亚磺酰基]－1H－苯并咪唑的碱金属盐的制备方法、及(2)其制备中间体2－[{4－(3－甲氧基丙氧基)－3－甲基吡啶－2－基}甲基亚磺酰基]－1H－苯并咪唑与胺形成的盐及该盐的制备方法。本发明涉及右式(I)表示的盐，其中，A
文档编号A61K31/4439GK1993350SQ20058002619
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月5日 优先权日2004年8月6日
发明者横井宽之, 水野正则, 羽下丰和 申请人:卫材R&D管理有限公司