专利名称：作为血管内皮生长因子(vegf)受体激酶抑制剂的新的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为VEGF受体激酶抑制剂的新的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲、它们的制备以及作为预防或治疗由持续血管发生引发的疾病的药物的用途。
已知许多疾病与持续血管发生相关，例如，疾病如肿瘤生长或转移生长；银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、子宫内膜异位症、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化。
淋巴管发生(lymphangiogenesis)是伴随肿瘤生长和转移的过程。其在淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及在其中淋巴管在肺中长期过量表达的哮喘病中明显。
持续血管发生由VEGF因子经由其受体诱导。为使VEGF发挥该作用，需要使VEGF与所述受体结合，并诱导酪氨酸磷酸化。
直接或间接抑制所述VEGF受体可以用于预防或治疗这些疾病和其它VEGF-诱导的病理性血管发生和血管通透性症状，如肿瘤血管化。例如，已知肿瘤生长可以被可溶性受体和抗VEGF抗体抑制，后者的实例是Avastin，其治疗范例已被引入人癌症治疗中。
WO 00/27820中已报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺治疗银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞。
WO 04/13102中也已报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺治疗肿瘤或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，作为无瘢痕愈合、老年性角化症和接触性皮炎中的支持。
然而，需要制备对尽可能多的适应症有效的化合物。为了减少持续血管发生和淋巴管发生，持续阻断VEGF介导的信号转导是期望的。用于长期治疗的合适化合物应该很少或者没有药物-药物相互作用潜能。细胞色素P450同工酶在药物降解中起关键作用。患者可能表达不同相对量的所述同工酶的事实也使该问题复杂化。这些同工酶的抑制可能导致不期望的药物相互作用，特别是在多病患者(患有多种病症的患者)的情况下。例如代谢母体药物的细胞色素P450同工酶的抑制可引起系统性毒性浓度。和其它药物治疗一起的组合治疗还存在一个问题，代谢合并药物的细胞色素P450同工酶的抑制可导致所述合并药物的系统性毒性浓度。在癌症治疗时联合给予多种细胞抑制药的情况尤其如此。
因此，现已惊奇地发现，如下描述的通式(I)的化合物具有更有利的物理-化学和/或药代动力学性质，阻止例如酪氨酸磷酸化或阻止持续血管发生，并因此阻止肿瘤生长和蔓延，由此它们尤其是有效抑制VEGF受体激酶并降低药物-药物相互作用潜能，特别是减少细胞色谱P450同工酶2C9和2C19的抑制。
因此，式(I)的化合物适于例如治疗或预防血管发生和/或VEGF受体激酶的抑制对其有益的疾病。
在本发明的一个方面，提供了式(I)的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐
其中X是CH或N，优选CH；W是氢或氟；优选氢；A、E和Q彼此独立地是CH或N，其中环中最多仅含有两个氮原子；优选A、E和Q各自是CH；R1是芳基或杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；优选为杂芳基，其任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；更优选为杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；甚至更优选为喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；甚至更优选为喹啉基、异喹啉基或吲唑基，它们在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；甚至更特别优选为被C1-C12-烷基的吲唑基，特别是2-甲基-吲唑基和1-甲基-吲唑基；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；更优选地，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其不含或含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；优选C1-C12-烷基；更优选-CH3；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；优选-CH3或氢；更优选氢；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；优选C1-C12-烷基或-NR7R8；更优选-CH3；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代；优选R7和R8彼此独立地为氢、COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基；更优选为氢或C1-C12-烷基；更优选为氢或-CH3。
在本发明的第二方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物。
在本发明的第三方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物。
在本发明的第四方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。
在本发明的第五方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或转移生长；银屑病；卡波西肉瘤；包括支架诱导的再狭窄在内的再狭窄；克隆病；霍奇金病；白血病；包括类风湿性关节炎在内的关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；子宫内膜异位症；包括糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼在内的眼病；角膜移植；包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病在内的肾病；包括肝硬化在内的纤维化病；肾小球膜细胞增生性疾病；动脉硬化；神经组织损伤，并用于抑制球囊导管治疗后的血管再闭塞；在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞后，用作支持无瘢痕愈合的免疫抑制剂；老年性角化症；接触性皮炎；和哮喘。
在本发明的第六方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作淋巴管发生的VEGF受体激酶3-抑制剂。
在本发明的第七方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于治疗人体或动物体的方法中。
在本发明的第八方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于制备预防或治疗疾病的药品，对于所述疾病而言，抑制血管发生和/或淋巴管发生和/或VEGF受体激酶是有益的。
在本发明的第九方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。
在本发明的第十方面，提供了通式(III)的化合物 其中A、E、Q、W、X、R2和R3如上面关于式(I)定义，且Ry是H或C1-C6-烷基，其作为制备式(I)的化合物的中间体。优选地，Ry是H或C1-C2-烷基，W是氢，且X是CH；更优选地，Ry是H或-CH3，W是氢，且X是CH。
在本发明的第十一方面，提供了通式(III)的化合物作为制备式(I)的化合物的中间体的用途，其中A、E、Q、W、X、R2和R3如上面关于式(I)定义，且Ry是H或C1-C6-烷基。
在本发明的第十二方面，提供了式(I)的化合物的制备方法，其中所有取代基均如权利要求1中定义，其中将式(III)的化合物(其中A、E、Q、W、X、R2和R3如权利要求1中定义，且Ry是H或C1-C6-烷基)与式R1NH2的胺反应，其中R1如权利要求1中定义。
在本发明的第十三方面，提供了式(I)的化合物的制备方法，其中所有取代基均如权利要求1中定义，其中将式(II)的化合物 其中A、E、Q、W、X和R1如权利要求1中定义，且M代表卤素(i)首先转化成胺，接着通过与式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应而转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1中定义；或者(ii)与式H2NCONR2R3的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1中定义；或者(iii)首先转化成胺，接着通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应，接着与式HNR2R3的化合物反应而转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1中定义。优选地，使用(ii)方法制备式(I)的化合物。
如本文所用，术语“烷基”在每种情况下被定义为取代或未取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”在每种情况下被定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。
如本文所用，术语“环烷基”被定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，还定义为二环或三环，例如金刚烷基。环烷基还可以含有一个或多个杂原子如氧、硫和/或氮，由此形成杂环烷基环。
如本文所用，全文中使用的术语“杂环烷基”，例如在“R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环”的定义中，被定义为含有氮原子的单环烷基环，其任选含有至少一个另外的杂原子如氧、硫和/或氮，要理解，所述氮原子将所述杂环烷基环连接到分子的其余部分。优选的是3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环。甚至更优选5或6元杂环烷基环。例如，可以提及杂环烷基环如选自下列基团的杂环烷基环
要理解，以上结构中任何一个均可以含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫。
具体而言，可以提及以下杂环烷基环四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和硫代吗啉。所述杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被例如卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6、-COR6、-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5基团取代。要理解，上述杂环烷基环中任意一个上的取代均可以在所述杂环烷基环的任意一个碳原子和/或所述杂环烷基环的任意一个杂原子上发生。优选地，所述杂环烷基环在一或两个位置被取代。
如本文所用，术语“环烯基”在每种情况下被定义为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，其中连接既可以在双键上进行，也可以在单键上进行。
如本文所用，术语“卤素”在每种情况下被定义为氟、氯、溴或碘，对式(I)的化合物而言优选氟，而在式(II)的化合物中作为取代基M优选为氯和溴。
如本文所用，术语“卤代-C1-C6-烷基”被定义为C1-C6-烷基，其中一些或所有氢原子被卤素原子替代，优选被一个或多个氟原子替代。优选是基团CF3。
如本文所用，术语“烯基”在每种情况下被定义为直链或支链烯基，其含有2-6个，优选2-4个碳原子。例如，可以提及以下基团乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
如本文所用，术语“芳基”在每种情况下被定义为含有3-12个碳原子，优选6-12个碳原子，例如环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基(azulenyl)、联苯基、芴基、蒽基等，优选苯基。
如本文所用，在全文中使用的术语“C1-C12”，例如在“C1-C12-烷基”和“C1-C12-烷氧基”的定义中，被理解为意为具有1-12个，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个有限数目碳原子的烷基或烷氧基。要进一步理解，所述术语“C1-C12”被解释为其所包含的任何子域，如C1-C12、C2-C11、C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10、C1-C11；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C3。
类似地，如本文所用，在全文中使用的术语“C2-C6”，例如在“C2-C6-烯基”的定义中，被理解为意为具有2-6个，即2、3、4、5或6个有限数目碳原子的烯基。要进一步理解，所述术语“C2-C6”被解释为其所包含的任何子域，如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
进一步如本文所用，在全文中使用的术语“C1-C6”，例如在“卤代-C1-C6-烷基”的定义中，被理解为意为具有1-6个，即1、2、3、4、5或6个有限数目碳原子的卤代烷基。要进一步理解，所述术语“C1-C6”被解释为其所包含的任何子域，如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C3。
如本文所用，术语“杂芳基”在每种情况下被定义为芳环系统，其在环中含有至少一个可以相同或不同的杂原子，并且包含3-16个环原子，优选5或6个原子，或者9或10个原子，所述杂原子如氧、氮或硫，并且所述杂芳基可以是单环、二环或三环，并且另外在每种情况下可以是苯并稠合(benzocondensed)的。优选地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或oxepinyl等。更优选地，所述杂芳基选自喹啉基、异喹啉基或吲唑基。更优选地，所述杂芳基是吲唑基。
如本文所用，当两个C1-C3-烷氧基优选经它们的氧原子结合至同一碳原子上时，形成术语“C1-C3-二烷基缩酮”。优选地，所述C1-C3-烷氧基为-OCH3。
如本文所用，术语“C1-C3-环状缩酮”被定义为当C1-C3-二氧基烷基如乙烷-1，2-二氧基或丙烷-1，3-二氧基经所述氧原子结合至同一碳原子上时形成的5-6元环。C1-C3-环状缩酮的实例为1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷。优选地，C1-C3-环状缩酮为-O(CH2)2O-，因此形成1，3-二氧戊环。
芳基和杂芳基在每种情况下可以相同或不同方式在一个或多个位置被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。要理解，所述芳基和所述杂芳基上的取代可以在所述基团的任意一个碳原子和/或任意一个杂原子上发生。优选地，所述芳基和所述杂芳基在一个或两个位置被取代。
如果包括酸基团，则有机和无机碱的生理学相容的盐是合适的盐，例如易于溶解的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱基团，则有机和无机酸的生理学相容的盐是合适的，如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸。
本发明的通式(I)的化合物还含有可能的互变异构形式，并包括E-异构体或Z-异构体，或者如果存在一个或多个立体中心，则包括外消旋物和/或对映异构体和/或非对映异构体。因此，具有一个立体中心的分子可以是对映异构体的混合物(R，S)或者可以是单个(R)或(S)对映异构体。具有多于一个立体中心的分子可以是非对映异构体的混合物，或者可以是单个非对映异构体，其中非对映异构体还可以对映异构体的混合物或单个对映异构体存在。
本发明的一个实施方案是式(I)的化合物，其中X是CH。
在一个实施方案中，W是氢。
在一个实施方案中，A、E和Q各自是CH。
在一个实施方案中，X是CH，W是氢，且A、E和Q各自是CH。
在一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。
在另一个实施方案中，R1是杂芳基，其任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。在优选的实施方案中，R1是杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。在更优选的实施方案中，R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。在甚至更优选的实施方案中，R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。在甚至更特别优选的实施方案中，R1是被C1-C12-烷基取代的吲唑基，特别地，R1为2-甲基-吲唑基或1-甲基吲唑基。
在一个实施方案中，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其不含或含有至少一个杂原子如氮、氧或硫，并且任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基还可以任选被-OR5取代。
在一个实施方案中，R4是C1-C12-烷基。在优选的实施方案中，R4是-CH3。
在一个实施方案中，R5是-CH3或氢。在优选的实施方案中，R5是氢。
在一个实施方案中，R6是C1-C12-烷基或-NR7R8。在优选的实施方案中，R6是C1-C12-烷基。在更优选的实施方案中，R6是-CH3。
在一个实施方案中，R7和R8彼此独立地是氢、-COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基。在优选的实施方案中，R7和R8彼此独立地为氢或-CH3。
在一个实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是芳基或杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在另一优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8，
R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在甚至更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在甚至更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q各自是CH，R1是被任选具有卤素原子取代基的C1-C12-烷基取代的吲唑基，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子如氮、氧或硫，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代，R4是C1-C12-烷基，R5是氢，R6是C1-C12烷基，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
本发明的化合物的一些具体实例包括以下化合物4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-羟基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，1-氧代-4-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，1，1-二氧代-4-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(7-甲氧基-异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，3-羟基-吡咯烷-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[3-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(3，6-二氟-喹啉-2-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，和吗啉-4-羧酸(4-{[2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-2-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺。
基于它们对VEGF受体磷酸化的抑制活性，式(I)的化合物可以用作药物。基于它们的作用特征，本发明的化合物适于预防或治疗由持续血管发生引起或促进的疾病。
由于式(I)的化合物被鉴定为酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂，它们特别适于预防或治疗由经由VEGF受体引发的持续血管发生引起或促进的疾病或者由血管通透性增加引起或促进的疾病。
本发明还提供式(I)的化合物作为酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2，或KDR和FLT的抑制剂的用途。
术语“由持续血管发生引起或促进的疾病”特别涉及疾病如肿瘤生长或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；角膜移植；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，用于支持无瘢痕愈合，在老年性角化症中，在接触性皮炎中，和在哮喘中。
在治疗神经组织损伤中，用本发明的化合物可以防止损伤位点上的快速瘢痕形成，即，防止在轴突再接合之前发生瘢痕形成。因此有利于神经化合物的重建。
用本发明的化合物还可以抑制患者中的腹水形成，特别是肿瘤患者中由转移引起的腹水形成。还可以抑制VEGF诱导的水肿。
通过用式(I)的化合物治疗，不仅可以实现转移的尺寸减小，而且可以实现转移的数目减少。
淋巴管发生在淋巴发生性(lymphogenic)转移中起重要作用(Karpanen，T.等人，Cancer Res.2001 Mar 1，61(5)1786-90，Veikkola，T.等人，EMBOJ.2001 Mar 15，20(6)1223-31)。
式(I)的化合物还表现出极好的VEGFR激酶3抑制剂作用，并因此还适于作为有效的淋巴管发生抑制剂。
因此，式(I)的化合物有效预防或治疗与过度淋巴管发生相关的疾病如淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及哮喘。肿瘤周围的淋巴生长可能有利于恶性细胞的转移扩散，它们最终导致患者死亡。该过程可以被本发明的化合物有效阻止。因此，所述化合物不仅有效抑制转移生长，也可以有效减少转移数目。
本发明还提供式(I)的化合物作为酪氨酸激酶VEGFR-3(FLT-4)的抑制剂的用途。
本发明的另一目的还是用于预防或治疗与过度淋巴管发生相关的疾病如转移生长、淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及哮喘的药物。
此外，本发明涉及通式(I)的化合物用于制备预防或治疗以下疾病的药物的用途肿瘤生长或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；角膜移植；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，用于支持无瘢痕愈合，在老年性角化症中，在接触性皮炎中，和在哮喘中。
为将式(I)的化合物用作药物，将其制成药物制剂的形式，其除用于肠道或肠胃外给予的活性成分外还含有合适的药学有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以为固体形式，例如片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或者为液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。它们还可以含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于肠胃外给药，特别是注射溶液剂或混悬剂，活性化合物在多羟基乙氧基化蓖麻油中的水溶液是特别合适的。
作为载体系统，不仅可以使用表面活性剂辅剂如胆汁酸的盐或动物或植物磷脂，也可以使用它们的混合物以及它们的脂质体或成分。
对于口服给药，特别是含有滑石和/或烃类载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊剂是适宜的。也可以液体形式进行给药，例如任选加入甜味剂，如果需要，加入一种或多种调味物质的液汁。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者年龄和体重、要治疗的疾病的类型和严重性和类似的因素而变。每日剂量为0.5-1000mg，优选50-200mg，其中所述剂量可单次给药，或被分成2次或更多次给药。
因此，本发明的另一目的是包含式(I)的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂的药物。
获得式(I)的化合物，其中将通式(II)的化合物 其中A、E、Q、W、X和R1如以上关于通式(I)定义，且M代表卤素(i)首先转化成胺，接着通过与式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应而转化成式(I)的脲，其中R2和R3如以上关于通式(I)定义；或者(ii)与通式H2NCONR2R3的脲反应，其中R2和R3如以上关于通式(I)定义；或者(iii)首先转化成胺，接着通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应，接着与式HNR2R3的化合物反应而转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如以上关于通式(I)定义；或者将通式(III)的化合物
其中A、E、Q、W、X、R2和R3如以上关于通式(I)定义，且RY代表H或C1-C6-烷基，与通式R1NH2的胺反应，其中R1如以上关于通式(I)定义。
文献中有许多本领域技术人员已知的酰胺形成方法。
例如，可能从相应的酯开始。可根据J.Org.Chem.1995，8414使所述酯与三甲基铝和相应的胺在溶剂如甲苯或1，2-二氯乙烷中在0℃至所述溶剂沸点的温度下反应。如果分子含有两个酯基团，则它们都会转化成相同的酰胺。除三甲基铝之外，还可以使用六甲基二硅基氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)。
然而，对于酰胺形成，本领域技术人员由肽化学已知的所有方法也可使用。例如，可以使通过皂化由相应的酯获得的相应的酸与胺在非质子极性溶剂例如二甲基甲酰胺中，在0℃至所述溶剂沸点的温度下，优选在80℃下，经由可用例如羟基苯并三唑和碳二亚胺例如二异丙基碳二亚胺获得的活化酸衍生物反应，或者在0℃至所述溶剂沸点的温度下，优选在室温下，与预制的试剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(Chem.Comm.1994，201)反应。碱如N-甲基吗啉的加入例如是必需的。还可经由酰卤、混合酸酐、imidazolide或叠氮化物实现酰胺形成。
芳基胺或杂芳基胺的脲可通过本领域技术人员已知的许多文献方法制备。例如，它们可通过以下反应来制备芳基胺或杂芳基胺与异氰酸酯的反应，胺与芳基氨基甲酸酯或杂芳基氨基甲酸酯如芳基苯氧基氨基甲酸酯或杂芳基苯氧基氨基甲酸酯的反应，或者芳基胺或杂芳基胺与适当取代的氨基甲酰氯的反应，或者芳基卤或杂芳基卤与脲在金属催化的影响下的反应。
例如，氨基吡啶的脲可通过使脲与卤代吡啶在金属络合物例如钯或铜络合物的催化影响下反应来制备，其中所述卤代吡啶优选氯代和溴代吡啶。在铜络合物的情况下，使用化学计量量的铜络合物可能对反应产出有利。对所述反应而言适合的铜盐是铜(I)或铜(II)盐，其中优选铜(I)盐，例如氧化铜(I)或碘化铜(I)。在碘化铜(I)的情况下，添加剂例如乙二胺的加入是必需的。对该铜促进的偶联而言合适的溶剂是二噁烷或二甲基甲酰胺，温度最高为溶剂的沸点，其中优选120℃。还需要加入碱如磷酸钾或碳酸铯。在钯催化的情况下，可采用钯络合物如三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)。对该反应而言合适的溶剂是甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺，其中溶剂混合物对该反应而言也可能是有利的，温度为室温至所述溶剂的沸点，优选110℃。还采用协同配体(co-ligand)如BINAP、DPPF或xantphos。还需要碱，对该反应而言合适的碱为例如碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钠。
以上铜或钯促进的偶联所需的脲原料又可由相应的胺与相应的异氰酸酯的反应来制备。可采用溶剂例如二氯甲烷或异丙醇，温度为0℃至所述溶剂的沸点，其中优选室温。
本领域技术人员已知文献中制备取代或未取代的6-氨基吲唑的方法。它们可由相应的硝基吲唑经由催化氢化或本领域技术人员已知的其它还原方法的还原获得。取代的硝基吲唑的N-烷基化可用许多文献已知的烷基化试剂来完成。例如，适当官能化的6-硝基吲唑的N-1或N-2的甲基化可通过例如用碱，优选Cs2CO3或NaH和甲基卤，优选甲基碘在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在0℃至50℃的温度下，优选在50℃下进行处理来完成。3-取代-6-硝基吲唑可通过许多方法制备。例如，可通过合适的3-卤代吲唑，优选合适的3-碘代吲唑和烷基硼酸之间的标准Suzuki反应在3-位引入烷基取代基，其中也可以采用三烷基boraxine。吲唑的N-保护对该反应而言可能是有利的。6-硝基吲唑-3-羧酸为6-硝基吲唑的3-位的经由已知转化如酯交换、酰胺偶联、还原或还原后烷基化的酯、酰胺、羟甲基和烷氧基甲基取代提供了合适的原料。6-硝基吲唑-3-甲醛(由商品6-硝基吲唑与NaNO2在稀盐酸水溶液存在下根据J.Med.Chem.2001，44，7，1021反应来制备)经由本领域技术人员已知的氧化方法为6-硝基吲唑-3-羧酸提供有用前体。6-硝基吲唑-3-甲醛还可通过同等的标准转化如还原、还原后烷基化或还原氨化而依次被转化成3-羟甲基-6-硝基吲唑、3-烷氧基甲基-6-硝基吲唑或3-氨基甲基-6-硝基吲唑衍生物。这种标准转化还可被应用于合成其它取代的氨基吲唑。许多取代的硝基吲唑可商购，然而它们可经由合适的2-氨基-硝基甲苯衍生物与例如NaNO2和盐酸水溶液反应而容易地合成。如果需要，可在合适的2-氨基甲苯衍生物的环化反应后通过标准硝化而引入硝基。
N-烷基化-氨基苯并咪唑的制备可由相应的N-烷基化-硝基苯并咪唑经由标准还原化学完成。例如用烷基卤和碱将合适的官能化的硝基苯并咪唑烷基化提供N1-和N3-烷基化-硝基苯并咪唑，其可通过标准纯化技术以纯的形式得到分离。例如，6-氨基-1-甲基-苯并咪唑可通过商品5-硝基苯并咪唑与Mel和Cs2CO3于DMF中反应，接着纯化(所得5-和6-硝基-1-甲基-苯并咪唑的混合物)，并在10％钯炭存在下氢化来制备。类似地，N-烷基化-氨基苯并三唑的制备还可由相应的硝基苯并三唑完成。例如用烷基卤和碱将合适的官能化的硝基苯并三唑烷基化提供N1-、N2-和N3-烷基化的硝基苯并三唑，其可通过标准纯化技术以纯的形式得到分离。标准还原化学提供相应的氨基苯并三唑。例如，5-氨基-2-甲基-苯并三唑可根据文献方法(Eur.J.Med.Chem.1992，27，161-166)制备。
在7-位被取代的3-氨基异喹啉的制备可经由相应的3-氨基-1-溴-7-取代的异喹啉通过还原脱卤完成。3-氨基-1-溴-7-取代的异喹啉又可通过合适的2-氰基-4-取代的苯乙腈与HBr于乙酸中反应来制备。例如，3-氨基-7-甲氧基异喹啉可两步(HBr介导的环化，接着是还原脱卤)而由可根据文献方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，10，2885-2890)制备的2-氰基-4-甲氧基-苯乙腈制备。
1-烷基-6-氨基-喹啉-2-酮可通过已知方法制备。例如，6-氨基-2-甲基-喹啉-2-酮可根据文献方法(J.Chem.Research，Synopses，1997，310-311)制备。
2-氨基-3，6-二取代的喹啉可通过许多方法制备。例如，适当取代的氰基甲基二烷基磷酸酯的锂盐(用碱如二异丙基酰胺锂产生)与适当取代的2-硝基苯甲醛衍生物在合适的溶剂如THF中反应提供合适的丙烯腈衍生物，其可通过用合适的还原剂如乙酸中的铁处理而环化成期望的2-氨基-3，6-二取代喹啉。
通式II和III的化合物
其中A、E、Q、W、R1、R2和R3以与通式(I)相同的方式定义，M是卤素，且RY是H或C1-C6-烷基，提供制备本发明的通式(I)的化合物的有价值的中间体，因此也是本发明的目的。式(II)和(III)的化合物在制备式(I)的化合物中的用途，以及在制备式(I)的化合物中使用这些化合物的上述方法也是本发明的目的。
实施例本发明的化合物的制备以下实施例解释本发明的化合物的制备，而请求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。
缩写本发明中所用的以下缩写具有以下含义盐水 饱和氯化钠水溶液Cl+ 化学离子化(NH3)DCE 1，2-二氯乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺d6-DMSO d6-二甲亚砜d双峰dd 双峰的双峰ES+ 阳性模式(positive mode)电喷雾离子化EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇
1H-NMR质子核磁共振谱化学位移(δ)以ppm给出Hex 正己烷LC-ES+液相色谱/阳性模式电喷雾离子化LDA 二异丙基酰胺锂MeOH 甲醇m 多重峰Mp. 熔点MS质谱m/z 质荷比Pd2dba3三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)-氯仿络合物rt室温RT保留时间(LC)s 单峰THF 四氢呋喃t 三重峰Xantphos 9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨实施例1.0制备4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 在-78℃和氩气下，滴加甲基锂(1.5M于乙醚中，0.2mL，0.3mmol)处理于无水THF中的4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(50mg，0.1mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后暖至室温。将反应物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相、干燥、过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 10∶2)，获得4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(12mg，23％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.13(1H，s)，9.02(1H，s)，8.25(1H，s)，8.13(1H，d)，8.10(1H，s)，7.94(1H，t)，7.80(1H，s)，7.72(1H，d)，7.64(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.92(1H，d)，6.66(1H，t)，6.54(1H，d)，4.43(2H，d)，4.31(1H，s)，4.13(3H，s)，3.68-3.74(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，1.35-1.46(4H，m)，1.12(3H，s)；m/z(ES+)514[M+H]+。
实施例1.1制备4-羟基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 在4℃下，用硼氢化钠(4mg，0.1mmol)处理于无水乙醇中的4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(50mg，0.1mmol)。将反应物暖至室温并搅拌1小时，然后使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩，获得4-羟基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(39mg，78％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.07(1H，s)，8.26(1H，s)，8.14(1H，d)，8.10(1H，s)，7.94(1H，t)，7.79(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.64(1H，d)，7.30-7.33(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，6.92-6.94(1H，m)，6.66(1H，t)，6.54(1H，d)，4.68(1H，d)，4.43(2H，d)，4.13(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，3.60-3.67(1H，m)，3.00-3.08(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.23-1.35(2H，m)；m/z(ES+)500[M+H]+。
实施例1.2制备4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 相继用三氟甲基三甲基硅烷(0.06mL，0.42mmol)和四正丁基氟化铵(1M于THF中，0.28mL，0.28mmol)处理于无水THF中的4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(140mg，0.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 10∶1)，获得4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(15mg，9％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.21(1H，s)，8.25(1H，s)，8.15(1H，d)，8.10(1H，s)，7.95(1H，t)，7.80(1H，s)，7.72(1H，d)，7.63(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.94(1H，d)，6.66(1H，t)，6.53(1H，d)，6.02(1H，s)，4.44(2H，d)，4.07-4.17(5H，m)，2.95-3.05(2H，m)，1.55-1.63(4H，m)；m/z(ES+)568[M+H]+。
实施例2.0制备1-氧代-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将于甲醇/水(3∶1，4mL)中的硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(50mg，0.1mmol)和高碘酸钠(43mg，0.2mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。使反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配，干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，获得1-氧代-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(30mg，58％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.37(1H，s)，8.25(1H，s)，8.17(1H，d)，8.10(1H，s)，7.96(1H，t)，7.82(1H，s)，7.71-7.74(1H，m)，7.63(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.96-6.98(1H，m)，6.67(1H，t)，6.54(1H，d)，4.45(2H，d)，4.13(3H，s)，3.99-4.04(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)；m/z(LC-ES+)518[M+H]+。
实施例2.1制备1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 相继用4-甲基吗啉-N-氧化物(63mg，0.54mmol)和四氧化锇(于水中的2.5％溶液，0.01mL，催化的)处理于丙酮(6mL)和蒸馏水(1.5mL)中的硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(89mg，0.18mmol)。将反应物搅拌过夜，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应。用CH2Cl2萃取混合物，用水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩，获得1，1-二氧代-硫代吗啉4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(44mg，46％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.53(1H，s)，8.25(1H，s)，8.17(1H，d)，8.10(1H，s)，7.96(1H，t)，7.81(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.63(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.97-6.99(1H，m)，6.67(1H，t)，6.54(1H，d)，4.45(2H，d)，4.13(3H，s)，3.87-3.90(4H，m)，3.15-3.17(4H，m)；m/z(ES+)534[M+H]+。
实施例3.0制备4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(110mg，0.25mmol)悬浮在二噁烷(3mL)中并相继用DMF(1mL)、Pd2dba3(5mg，0.005mmol)、Xantphos(9mg，0.015mmol)、碳酸铯(98mg，0.3mmol)和4-甲基-哌嗪-1-羧酸酰胺(184mg，1.3mmol)处理。将反应混合物置于氮气氛下并在110℃(浴温)下加热3小时。冷却后，在真空下去除挥发物并使残余物在CH2Cl2和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并浓缩。用IsoluteFlash NH2(Separtis)作为固定相色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 95∶5)，获得4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(28mg，22％)泡沫；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.11(1H，s)，8.25(1H，s)，8.14(1H，d)，8.10(1H，s)，7.95(1H，t)，7.80(1H，s)，7.72(1H，d)，7.63(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.94(1H，d)，6.66(1H，t)，6.53(1H，d)，4.43(2H，d)，4.13(3H，s)，3.41-3.44(4H，m)，2.25-2.28(4H，m)，2.17(3H，s)；m/z(ES+)499。
类似地由相应的2-溴吡啶中间体和相应的脲中间体制备以下化合物
实施例4.0制备3-羟基-吡咯烷-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(400mg，0.92mmol)悬浮在二噁烷(15mL)中并相继用DMF(5mL)、Pd2dba3(19mg，0.02mmol)、Xantphos(32mg，0.06mmol)、碳酸铯(358mg，1.1mmol)和3-羟基-吡咯烷-1-羧酸酰胺(358mg，2.75mmol)处理。将反应混合物置于氮气氛下，在110℃(浴温)下加热3小时。冷却后，使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 10∶1)，获得3-羟基-吡咯烷-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(270mg，61％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，8.62(1H，s)，8.25(1H，s)，8.14(1H，d)，8.10(1H，s)，7.95(1H，t)，7.90(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.64(1H，d)，7.23-7.33(2H，m)，6.93-6.95(1H，m)，6.67(1H，t)，6.53(1H，d)，4.93(1H，d)，4.43(2H，d)，4.26(1H，m)，4.13(3H，s)，3.40-3.48(4H，m)，1.79-1.94(2H，m)；m/z(ES+)486[M+H]+。
实施例5.0制备吗啉-4-羧酸(4-{[3-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(227mg，0.5mmol)悬浮在二噁烷(4mL)中并相继用DMF(1.6mL)、Pd2dba3(13mg，0.013mmol)、Xantphos(18mg，0.031mmol)、碳酸铯(193mg，0.59mmol)和吗啉-4-羧酸酰胺(244mg，0.75mmol)处理。将反应混合物置于氮气氛下并在110℃(浴温)下加热3小时。冷却后，使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH10∶1)，获得吗啉-4-羧酸(4-{[3-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(132mg，52％)浅黄色树脂。通过制备反相HPLC进行进一步纯化[柱Kromasil C8 5μ，125×20mm.洗脱剂于水中的38％CH3N(含有0.2％NH3)至于水中的95％CH3CN(含有0.2％NH3)]；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.43(1H，s)，9.15(1H，s)，8.26(1H，s)，8.23(1H，s)，8.15(1H，d)，7.79(1H，s)，7.64(1H，d)，7.13-7.25(2H，m)，6.95(1H，d)，6.73(1H，t)，6.48(1H，t)，6.29(1H，d)，4.40(2H，d)，4.14(3H，s)，3.56-3.59(4H，m)，3.42-3.45(4H，m)；m/z(ES+)504[M+H]+。
实施例6.0制备吗啉-4-羧酸(4-{[2-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 在0℃和氩气下，向于DCE(6mL)中的3-氨基异喹啉(75mg，0.52mmol)和2-({2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯(149mg，0.40mmol)的搅拌溶液中加入三甲基铝(2M于甲苯中，0.4mL，0.8mmol)。将反应物在120℃(浴温)下加热3小时。冷却后，将反应物用碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥并在真空下浓缩。在IsoluteFlash NH2(Separtis)上色谱纯化残余物(洗脱剂乙酸乙酯)，获得吗啉-4-羧酸(4-{[2-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(60mg，32％)树脂；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.69(1H，s)，9.21(1H，s)，9.18(1H，s)，8.60(1H，s)，8.16-8.20(2H，m)，8.10(1H，d)，7.96(1H，d)，7.90(1H，d)，7.82(1H，d)，7.75(1H，t)，7.57(1H，t)，7.28(1H，t)，6.98(1H，d)，6.63(1H，t)，6.58(1H，d)，4.48(2H，d)，3.55-3.59(4H，m)，3.41-3.45(4H，m)；m/z(ES+)483[M+H]+，242。
类似地由2-({2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯和相应的胺制备以下化合物
制备原料和中间体化合物如果没有描述中间体化合物的制备，则其是已知的或者可以与本文或WO2004/013102中描述的已知化合物或方法类似地制备。具体而言，中间体化合物2-[(2-溴吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺如WO 2004/013102中描述制备，其在本文实施例6A中得到重申。
实施例6A步骤1制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯 将于600mL甲醇中的6.04g(40mmol)邻氨基苯甲酸甲酯与3.2mL乙酸和7.4g(40mmol)2-溴吡啶-4-甲醛(carbaldehyde)混合并在40℃下搅拌过夜。向其中加入3.8g(60mmol)氰基硼氢化钠并在40℃下搅拌过夜。再次加入3.8g(60mmol)氰基硼氢化钠并在40℃下搅拌整个周末。将其与水混合并通过蒸发大大浓缩。用乙酸乙酯萃取水相，干燥合并的有机相，过滤并蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯化粗产物，梯度洗脱剂由己烷和1∶3己烷/乙酸乙酯和1∶1己烷/乙酸乙酯组成。获得10.0g(理论的78％)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯无色油。
步骤2制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸 将10.0g(31.2mmol)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯溶于290mL乙醇中并与31.2mL 2M氢氧化钠溶液混合。在室温下搅拌过夜后，去除乙醇，并将水相与乙酸乙酯一起振摇。用浓盐酸酸化水相。抽吸出形成的沉淀并干燥。获得5.93g(62％)白色固体形式的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸。
步骤3制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺 将于25mL二甲基甲酰胺中的0.500g(1.6mmol)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸、0.471g(3.2mmol)2-甲基-2H-吲唑-6-基胺、0.4mL(3.68mmol)N-甲基吗啉和0.729g(1.92mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HATU)在室温下搅拌16小时。在油泵真空下去除二甲基甲酰胺。在饱和碳酸氢钠溶液中去除其余的残余物。将其用乙酸乙酯萃取三次，干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上色谱纯化残余物，梯度洗脱剂由己烷∶丙酮＝100∶0至50∶50组成。获得0.669g(理论的96％)米黄色泡沫形式的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
实施例7.0制备1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(20mL)中的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(1.1g，7.67mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.5mL，10.6mmol)并将所得溶液搅拌过夜，然后在真空下去除挥发物，获得1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸酰胺(1.47g，定量)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)5.96(2H，s)，3.88(4H，s)，3.33(4H，t)，1.51(4H，t)。
实施例7.1制备1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(700mg，1.6mmol)悬浮于二噁烷(26mL)中并相继用DMF(7mL)、Pd2dba3(32mg，0.03mmol)、Xantphos(61mg，0.1mmol)、碳酸铯(632mg，1.9mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸酰胺(930mg，5mmol)处理。将反应混合物置于氮气氛下并在110℃(浴温)下加热4小时。冷却后，使反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 10∶1)，获得1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(574mg，66％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.20(1H，s)，9.25(1H，s)，8.32(1H，s)，8.21(1H，d)，8.17(1H，s)，8.01(1H，t)，7.87(1H，s)，7.75-7.80(1H，m)，7.70(1H，d)，7.30-7.40(2H，m)，6.99-7.01(1H，m)，6.73(1H，t)，6.60(1H，d)，4.50(2H，d)，4.20(3H，s)，3.97(4H，s)，3.54-3.59(4H，m)，1.53-1.58(4H，m)；m/z(ES+)542[M+H]+。
实施例7.2制备4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将于丙酮(35mL)中的1，4-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(564mg，1.04mmol)冷却至4℃并滴加盐酸水溶液(4N，9mL)处理。将反应物暖至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应物为碱性并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩，获得4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(467mg，90％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.36(1H，s)，8.25(1H，s)，8.17(1H，d)，8.10(1H，s)，7.96(1H，t)，7.86(1H，s)，7.72(1H，d)，7.64(1H，d)，7.23-7.32(2H，m)，6.96-6.98(1H，m)，6.66(1H，t)，6.55(1H，d)，4.45(2H，d)，4.13(3H，s)，3.72-3.76(4H，m)，2.36-2.40(4H，m)；m/z(ES+)498[M+H]+。
实施例8.0制备硫代吗啉-4-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(25mL)中的硫代吗啉(1.0g，9.7mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.9mL，13.45mmol)并将所得溶液搅拌过夜。过滤所得悬浮液并在真空下浓缩滤液，获得硫代吗啉-4-羧酸酰胺(1.18g，89％)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.00(2H，s)，3.53-3.57(4H，m)，2.46-2.51(4H，m，由于溶剂而变暗)。
实施例8.1制备硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺 将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(500mg，1.15mmol)悬浮在二噁烷(14mL)中并相继用DMF(5mL)、Pd2dba3(23mg，0.023mmol)、Xantphos(42mg，0.07mmol)、碳酸铯(454mg，1.38mmol)和硫代吗啉-4-羧酸酰胺(511mg，3.5mmol)处理。将反应混合物置于氮气氛下并在110℃(浴温)下加热4小时。冷却后，使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并在真空下浓缩。在IsoluteFlash硅胶(Separtis)上色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH 10∶1)，获得硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(375mg，65％)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(1H，s)，9.20(1H，s)，8.25(1H，s)，8.15(1H，d)，8.11(1H，s)，7.95(1H，t)，7.80(1H，s)，7.72(1H，d)，7.63(1H，d)，7.23-7.33(2H，m)，6.95(1H，d)，6.67(1H，t)，6.54(1H，d)，4.44(2H，d)，4.13(3H，s)，3.70-3.73(4H，m)，2.55-2.58(4H，m)；m/z(ES+)502[M+H]+。
实施例9.0制备4-甲基-哌嗪-1-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(30mL)中的1-甲基哌嗪(1.66mL，15mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.8mL，21mmol)并将所得溶液搅拌过夜。在真空下去除挥发物，获得4-甲基-哌嗪-1-羧酸酰胺(2.6g，定量)油，其在放置后缓慢结晶；1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.62(2H，s)，3.40(4H，t)，2.39(4H，t)，2.29(3H，s)；m/z(ES+)143[M+H]+。
实施例10.0制备4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(30mL)中的1-(2-羟基-乙基)-哌嗪(1.95g，15mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.8mL，21mmol)并将所得溶液搅拌过夜，然后在真空下去除挥发物。使残余物在CH2Cl2和水之间分配。在真空下浓缩水相，获得4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸酰胺(2.3g，88％)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)5.92(2H，s)，4.40(1H，t)，3.46-3.52(2H，m)，3.22-3.34(4H，m)，2.30-2.39(6H，m)；m/z(ES+)173[M+H]+。
实施例11.0制备4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(15mL)中的N-甲磺酰基哌嗪(1.0g，6.1mmol)的搅拌悬浮液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.4mL，11mmol)并将所得悬浮液搅拌过夜，然后过滤沉淀并干燥，获得4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸酰胺(1.35g，定量)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.10(2H，s)，3.37-3.40(4H，m)，3.03-3.06(4H，m)，2.90(3H，s)。
实施例12.0制备吗啉-4-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(30mL)中的吗啉(1.3mL，15mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.8mL，21mmol)并将所得溶液搅拌过夜，然后在真空下去除挥发物，获得吗啉-4-羧酸酰胺(2.0g，定量)固体；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.00(2H，s)，3.51-3.54(4H，s)，3.23-3.26(4H，s)。
实施例13.0制备2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(30mL)中的2，6-二甲基吗啉(顺式异构体和反式异构体的混合物，1.7g，15mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.8mL，21mmol)并将所得溶液搅拌过夜，然后在真空下去除挥发物，获得顺式-和反式-2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸酰胺的混合物(2.7g，定量)固体；m/z(ES+)158[M+H]+。
实施例14.0制备3-羟基-吡咯烷-1-羧酸酰胺 在室温下，向于异丙醇(27mL)中的3-羟基吡咯烷(1.0g，11.48mmol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.14mL，16.07mmol)并将所得溶液搅拌过夜。过滤所得悬浮液，用异丙醇洗涤残余物并干燥，获得3-羟基-吡咯烷-1-羧酸酰胺(0.89g，60％)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)5.64(2H，s)，4.85(1H，d)，4.21-4.22(1H，m)，3.22-3.28(3H，m)，3.06-3.10(1H，m)，1.79-1.90(1H，m)，1.67-1.76(1H，m)。
实施例15.0制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺 与WO2004/013102中详细描述的方法，具体而言是以上实施例6A中详细描述的方法类似地由2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯和3-氨基-7-甲氧基异喹啉制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)苯甲酰胺；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.62(1H，s)，9.10(1H，s)，8.51(1H，s)，8.32(1H，d)，8.11(1H，t)，7.83-7.90(2H，m)，7.60(1H，s)，7.50(1H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.27(1H，t)，6.66(1H，t)，6.55(1H，d)，4.54(2H，d)，3.91(3H，s)。
实施例16.0制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺 与WO2004/013102中详细描述的方法，具体而言是以上实施例6A中详细描述的方法类似地由2-氨基-6-氟苯甲酸甲酯经用2-溴-吡啶-4-甲醛还原氨化，接着用6-氨基-2-甲基-吲唑氨化而制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.51(1H，s)，8.31(1H，d)，8.26-8.28(2H，m)，7.65(1H，d)，7.59(1H，s)，7.40(1H，d)，7.13-7.25(2H，m)，6.73(1H，t)，6.50(1H，t)，6.29(1H，d)，4.47(2H，d)，4.13(3H，s)。
实施例17.0制备2-({2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯 与WO2004/013102中详细描述的方法，具体而言是以上实施例6A中详细描述的方法类似地由2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯和吗啉-4-羧酸酰胺制备2-({2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.19(1H，s)，8.15-8.19(2H，m)，7.79-7.84(2H，m)，7.29-7.34(1H，m)，6.92(1H，dd)，6.56-6.62(2H，m)，4.50(2H，d)，3.83(3H，s)，3.57-3.60(4H，m)，3.42-3.46(4H，m)。
以下实施例详细描述了本发明化合物的生物学活性和用途，但请求保护的化合物的范围不限于这些实施例。
KDR激酶抑制根据以下方案，用KDR激酶的GST-激酶域融合构建体测量激酶活性，获得浓度反应曲线。按照以下顺序向微孔板中加入各成分10μL三倍于最终浓度的抑制剂[于缓冲液(40mM TrisCl pH 7.5；1mM DTT，1mMMnCl2，10mM MgCl2，2.5 Promille聚乙二醇20000)中的3％DMSO]和10μL于缓冲液中的底物混合物[24μM ATP，24μg/mL聚(Glu4Tyr)，比活性约500cpm/pmol32P-γATP]。通过加入10μL用缓冲液适当稀释的含有10μM钒酸盐的酶制剂开始反应。温育恰好10分钟后，通过加入10μL停止溶液(250mM EDTA)停止反应。将10μL反应混合物转移至磷酸纤维素滤器。在0.1％磷酸中洗涤所述滤器，干燥，然后施加meltilex闪烁剂(Wallac，Perkin-Elmer)并计数放射性。
VEGFR-3自磷酸化将低传代数的MVECs(1.5×106/孔)铺在EBM完全培养基(包含EGM-2、BD-Clonetech)中的胶原-G涂布的48孔板上。5小时后，以不含EGM-2但含有0.2％BSA(EBM meager)的培养基交换EBM-2。12小时后，去除培养基，向50μL EBM-2 meager中加入250μL EBM-2 meager和相应的化合物稀释液。小心混合溶液并在4℃下放置5分钟，然后加入200μL含有VEGF-C的EBM-2 meager(测定中的最终浓度为5nM；Reliatech，Braunschweig)。接着小心混合溶液并在室温下温育15分钟。去除培养基并用冷PBS/2mM钒酸盐将细胞洗涤两次。接着用100μL Duschl缓冲液[50mM Hepes pH 7.2；150mM NaCl；1mM MgCl2；1.5％Triton X-100；10mM焦磷酸钠；100mM氟化钠；10％甘油+(实验前新鲜加入)2mM原钒酸盐和每50mL Complete(Roche#1836145)1片]溶解细胞。
为进行酶联免疫吸附测定，在4℃下，用Flt-4抗体(Flt-4(C-20)#sc-321Santa Cruz)；1μg/mL在涂布缓冲液Na2CO3pH 9.6 100μl/孔中)将Fluoronic MaxiSorp-MTP板(#3204006 Zinser)涂布过夜。用洗涤缓冲液(于Na2HPO4pH 7.4中的0.1％Tween 20)洗涤3次后，将孔与250μL封闭缓冲液(来自Roth，Karlsruhe的Roti Block 1/10)一起在室温下温育1小时。用洗涤缓冲液洗涤3次后，加入细胞溶解产物并在4℃下温育过夜。接着将孔洗涤3次，加入偶联于HRP的抗磷酸酪氨酸抗体(16-105；UPSTATE；在TBST+3％Top Block#37766，Fluka中稀释1/20000)并在4℃下温育过夜。用洗涤缓冲液洗涤(6次)，然后加入BM化学发光ELISA试剂#1582950(Roche)并测量发光。
细胞色素P450抑制根据Crespi等人的出版物(Anal.Biochem.，1997，248，188-190)，用杆状病毒/昆虫细胞表达的人细胞色素P450同工酶(2C9和2C19)进行细胞色素P450同工酶抑制。
选择的结果列于下表中
以上研究显然可以证明与已知化合物相比，本发明化合物的优点。
权利要求
1.式(I)的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐 其中X是CH或N；W是氢或氟；A、E和Q彼此独立地是CH或N，其中环中最多仅含有两个氮原子；R1是芳基或杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
2.权利要求1的化合物，其中X是CH。
3.权利要求1或2之任一项的化合物，其中W是氢。
4.权利要求1-3之任一项的化合物，其中A、E和Q各自是CH。
5.权利要求1的化合物，其中X是CH，W是氢，且A、E和Q各自是CH。
6.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是杂芳基，其任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。
7.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。
8.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。
9.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素，具体而言是氟、氯、溴或碘原子、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代。
10.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是被C1-C12-烷基取代的吲唑基。
11.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1是2-甲基-吲唑基或1-甲基-吲唑基。
12.权利要求1-11之任一项的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其不含或含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；
13.权利要求1-12之任一项的化合物，其中R4是C1-C12-烷基。
14.权利要求1-12之任一项的化合物，其中R4是-CH3。
15.权利要求1-14之任一项的化合物，其中R5是-CH3或氢。
16.权利要求1-14之任一项的化合物，其中R5是氢。
17.权利要求1-16之任一项的化合物，其中R6是C1-C12-烷基或-NR7R8。
18.权利要求1-16之任一项的化合物，其中R6是C1-C12-烷基。
19.权利要求1-16之任一项的化合物，其中R6是-CH3。
20.权利要求1-19之任一项的化合物，其中R7和R8彼此独立地是氢、-COR6、-SO2R6或C1-C12-烷基。
21.权利要求1-19之任一项的化合物，其中R7和R8彼此独立地是氢或-CH3。
22.权利要求1中的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CH；W是氢；A、E和Q各自是CH；R1是芳基或杂芳基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
23.权利要求1的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CH；W是氢；A、E和Q各自是CH；R1是杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
24.权利要求1的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CHW是氢；A、E和Q各自是CH；R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，优选4-7元杂环烷基环，更优选5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
25.权利要求1的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CH；W是氢；A、E和Q各自是CH；R1是喹啉基、异喹啉基或吲唑基，其在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
26.权利要求1的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CH；W是氢；A、E和Q各自是CH；R1是吲唑基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可以被-NR7R8取代；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选被-OR5或-N(CH3)2取代，或者也可以选择R7和R8以提供3-8元环烷基环，优选4-7元环烷基环，更优选5-6元环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
27.权利要求1的化合物及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X是CH；W是氢；A、E和Q各自是CH；R1是被C1-C12-烷基取代的吲唑基；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其可以任选含有至少一个另外的杂原子，并且可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C3-二烷基缩酮、C1-C3-环状缩酮、＝O、-OR5、-SR4、-SOR4、-SO2R6、-COR6或-CO2R6取代，其中C1-C12-烷基也可以任选被-OR5基团取代；R4是C1-C12-烷基；R5是氢；R6是C1-C12-烷基。
28.权利要求1的化合物，其选自4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-羟基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，1-氧代-4-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(7-甲氧基-异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸(4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，2，6-二甲基-吗啉-4-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，3-羟基-吡咯烷-1-羧酸(4-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[3-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，吗啉-4-羧酸(4-{[2-(3，6-二氟-喹啉-2-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，和吗啉-4-羧酸(4-{[2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-2-基氨基甲酰基)-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺，及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
29.药物，其包含至少一种权利要求1-28之任一项的式(I)的化合物。
30.药物，其包含至少一种权利要求1-28之任一项的式(I)的化合物和至少一种药学可接受的载体。
31.权利要求29或30的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。
32.权利要求29或30的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或转移生长；银屑病；卡波西肉瘤；包括支架诱导的再狭窄在内的再狭窄；克隆病；霍奇金病；白血病；包括类风湿性关节炎在内的关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；子宫内膜异位症；包括糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼在内的眼病；角膜移植；包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病在内的肾病；包括肝硬化在内的纤维化病；肾小球膜细胞增生性疾病；动脉硬化；神经组织损伤，并用于抑制球囊导管治疗后的血管再闭塞；在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞后，用作支持无瘢痕愈合的免疫抑制剂；老年性角化症；接触性皮炎；和哮喘。
33.权利要求29或30的药物，其用作淋巴管发生的VEGF受体激酶3-抑制剂。
34.权利要求1-28之任一项的式(I)的化合物，其用于治疗人体或动物体的方法中。
35.权利要求1-28之任一项的式(I)的化合物，其用于制备预防或治疗疾病的药品，对于所述疾病而言，抑制血管发生和/或淋巴管发生和/或VEGF受体激酶是有益的。
36.权利要求1-28之任一项的式(I)的化合物，其用作酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。
37.通式(III)的化合物 其中A、E、Q、W、X、R2和R3如式(I)中定义，且Ry是H或C1-C6-烷基，其作为制备式(I)的化合物的中间体。
38.权利要求37的化合物，其中Ry是H或C1-C2-烷基。
39.权利要求37或38之任一项的化合物作为制备式(I)的化合物的中间体的用途。
40.式(I)的化合物的制备方法 其中所有取代基均如权利要求1中所述，其中将权利要求37或38之任一项定义的式(III)的化合物 与式R1NH2的胺反应，其中R1如权利要求1中定义。
41.式(I)的化合物的制备方法 其中所有取代基均如权利要求1中所述，其中将式(II)的化合物 其中A、E、Q、W、X和R1如权利要求1中定义，且M代表卤素(i)首先转化成胺，接着通过与式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应而转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1中定义；或者(ii)与式H2NCONR2R3的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1中定义；或者(iii)首先转化成胺，接着通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应，接着与式HNR2R3的化合物反应而转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1中定义。
42.权利要求41的方法，其中将式(II)的化合物与式H2NCONR2R3的化合物反应，其中R2和R3权利要求1中定义。
全文摘要
本发明涉及作为VEGF受体激酶抑制剂的新的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲、它们的制备以及作为预防或治疗由持续血管发生引发的疾病的药物的用途。
文档编号A61K31/44GK101056871SQ200580038187
公开日2007年10月17日 申请日期2005年10月28日 优先权日2004年11月3日
发明者罗尔夫·博尔曼, 马丁·哈贝赖, 霍尔格·赫斯-施通普, 安德烈亚斯·胡特, 斯图尔特·英斯, 马丁·克吕格尔, 卡尔－海因茨·蒂尔劳赫 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司