专利名称：[1,4]二氮杂庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物的固体制剂及其制备方法。在一些具体的实施方案中，本发明提供抗精神病药和抗肥胖症药(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐(化合物A·HCl)的新型制剂。
背景技术：
大约有五百万人罹患精神分裂症。目前，对精神分裂症最常用的治疗方法是使用“非典型”抗精神病药，这类药物兼有多巴胺(D2)受体拮抗作用和5-羟色胺(5-HT2A)受体拮抗作用。尽管有报道非典型抗精神病药在功效及副作用方面都优于典型抗精神病药，但是这些化合物并不能够治疗精神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。可有效治疗精神分裂症的情绪障碍或认知减退而不会增加体重的新型抗精神病药将是精神分裂症治疗的重大进步。
5-HT2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新疗法。几个方面的证据都表明，激动5-HT2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对5-HT2C拮抗剂的研究表明，这些化合物提高多巴胺的突触水平，可以有效用于帕金森病动物模型(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。由于精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平升高有关，具有与5-HT2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂)应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT2C激动剂降低前额皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，人们认为氯氮平等药物通过大脑区域介导关键性抗精神病作用。不同的是5-HT2C激动剂不会降低纹状体中多巴胺水平，该大脑区域与锥体束外副作用密切相关。此外，最近的研究证实5-HT2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的兴奋作用，而不会降低黑质的兴奋作用。相对于黑质纹状体通路，5-HT2C激动剂于中脑边缘通路的不同作用表明，5-HT2C激动剂将具有边缘选择性并且较少难以处理的典型抗精神病药伴有的锥体外副作用。
非典型抗精神病药对5-HT2C受体具有高亲和力，用作5-HT2C受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是非典型抗精神病药(例如氯氮平和奥氮平)难以处理的副作用，5-HT2C拮抗作用被认为是体重增加的原因。相反，认为5-HT2C受体的兴奋作用导致进食减少和体重减轻(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT2C激动剂和部分激动剂不会出现目前非典型抗精神病药存在的难处理的体重增加。事实上，5-HT2C激动剂和部分激动剂对于肥胖症治疗非常有用，肥胖症是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、中风、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、一些癌症、一些不育症和早死等疾病。
化合物(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]]喹啉盐酸盐(化合物A·HCl)
化合物A·HCl是有效的5-HT2C激动剂。参见2003年4月24申请的美国专利申请10/422,524以及国际申请WO 03/091250，所述各专利申请均通过整体引用结合到本文中。化合物A也对治疗精神分裂症有关的心境障碍或认知减退可有效。
鉴于化合物A等化合物作为药物的重要性，可见有效递送药物的制剂极其重要，本发明针对性解决这样的问题及其它重要问题。
发明概述一方面，本发明提供包含本文所述结构式I化合物、优选(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐(化合物A·HCl)的肠溶衣形式药物组合物。在进一步的实施方案中，本发明提供还包含持续释放成分的组合物，组合物中可以包含一种或多种控制释放赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供包含下列成分的药物组合物a)药用有效量的活性药物，占药物组合物重量的约10％至约80％；b)填充剂，占药物组合物重量的约10％至约80％；c)任选密封衣，占药物组合物重量的约0.01％至约5％；d)肠溶衣，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；e)任选助流剂，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；f)任选增塑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约3％；g)任选中和剂，占药物组合物重量的约0.01％至约1.5％；h)任选表面活性剂，占药物组合物重量的约0.001％至约1.0％；
和i)任选润滑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约5.0％；其中所述活性药物或其药学上可接受的盐具有以下结构式I 其中R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨基甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、2-6个碳原子的烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7个碳原子的芳基、C6-C13烷基芳基(其中芳基具有5-7个碳原子)、5-7元杂芳基或6-13元烷基杂芳基(其中杂芳基具有5-7个原子)，其中任何含有芳基或杂芳基的R2或R3取代基可任选在芳基或杂芳基上被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5独立地为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环状部分4-8个碳原子的环烷烃、4-8个碳原子的环烯烃、5-10个碳原子的桥二环烷烃、5-10个碳原子的桥二环烯烃、吡喃或噻喃，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中由R4和R5构成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；和虚线表示任选双键。
在一些实施方案中，R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。在一些进一步的实施方案中，R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在更进一步的实施方案中，R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。
在一些进一步的实施方案中，R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在进一步的实施方案中，优选R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8个碳原子的环烷烃或环烯烃，其中一个或多个碳原子任选被1-4个碳原子的烷基取代。在更进一步的实施方案中，优选R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-7个碳原子的环烷烃。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢。在进一步的实施方案中，n为1。在一些进一步的实施方案中，R2和R3独立选自氢、卤素、三氟甲基、苯基或1-3个碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成环戊烷、环己烷或环庚烷。在一些具体的优选实施方案中，所述活性药物为化合物A或其药学上可接受的盐，优选化合物A·HCl。
在一些实施方案中所述活性药物占药物组合物重量的约15％至约25％、或约20％至约22％、或约20％至约40％、或约30％至约40％；
填充剂成分占药物组合物重量的约50％至约70％、或约60％至约66％、或约40％至约70％、或约40％至约50％；任选密封衣(seal coat)成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％、或约1％至约3％、或约1％至约2％、或约2％至约3％；肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％、或约8％至约12％、或约12％至约16％、或约8％至约16％、或约9％至约11％、或约9.6％至约10.6％、或约10.0％至约10.2％；任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约1％、或约0.1％至约0.3％、或约0.1％至约3％；任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％、或约0.5％至约1.0％、或约0.5％至约2.0％；任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％、或约0.05％至约0.3％、或约0.03％至约0.3％；任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％、或约0.005％至约0.025％、或约0.001％至约0.3％；任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％、或约2.5％至约3.5％、或约2％至约3.5％。
在一些进一步的实施方案中a)所述活性药物占药物组合物重量的约30％至约80％、或约30％至约45％、或约50％至约70％、或约60％至约70％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约40％至约60％、或约10％至约30％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
在一些实施方案中，助流剂成分、增塑剂成分、中和剂成分、表面活性剂成分和润滑剂成分都存在于制剂中。
在一些实施方案中，填充剂成分包括一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、取代纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸钙、无水磷酸二钙、金属硅铝酸盐、硅铝酸镁(例如Neusilin)、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金属磷酸盐、金属碳酸盐和碳酸镁。在一些优选实施方案中，填充剂包括微晶纤维素。
在一些实施方案中，任选密封衣成分当存在时包括一种或多种下列成分OpadryII Clear、其它Opadry包衣材料、Kollicoat、麦芽糖糊精、Pure-Cote、Pharmacoat或者其它纤维素包衣材料或淀粉包衣材料。
在一些实施方案中，肠溶衣成分包括一种或多种下列成分甲基丙烯酸酯共聚物，其中该共聚物在某一pH值时具有阴离子官能团，例如EudragitL30D-55干燥聚合物，或者具有阳离子官能团，例如Eudragit甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，或者该共聚物没有官能团，即该共聚物不依赖pH值，并因此呈中性，例如EudragitNE 30D/40 D；甲基丙烯酸共聚物，例如Acryl-EZE；含HPMC肠溶包衣系统，例如SpectrablendTM；CAP；HPMCP；丙烯酸聚合物，例如Eastacryl，或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯型包衣材料。在一些优选实施方案中，肠溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物。在这样的实施方案中，其聚物、聚合物或包衣系统可为多种形式，例如颗粒、固体物质、分散体或有机溶液。
在一些实施方案中，任选助流剂成分当存在时包括一种或多种下列成分甘油单酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉状纤维素、乳糖、硬脂酸盐、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸盐和二氧化硅气凝胶。在一些优选实施方案中，助流剂包括甘油单酯和甘油二酯，例如Imwitor900K。
在一些实施方案中，任选增塑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和三乙醇胺。在一些优选实施方案中，增塑剂成分包括柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，任选中和剂成分当存在时包括一种或多种下列成分NaOH、KOH和NH4OH。在一些优选实施方案中，增塑剂成分包括NaOH。
在一些实施方案中，任选表面活性剂成分当存在时包括一种或多种下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆、多库酯钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。在一些优选实施方案中，表面活性剂成分包括聚山梨酯80。
在一些实施方案中，任选润滑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分滑石粉、金属硬脂酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐、硅石(例如Aerosil200)和氯化钠。在一些优选实施方案中，润滑剂成分包括滑石粉。
在一些实施方案中，所述活性药物包含化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl；填充剂成分包括微晶纤维素；密封衣成分包括OpadryII clear；肠溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物；助流剂成分包括甘油单酯和甘油二酯；增塑剂成分包括柠檬酸三乙酯；中和剂成分包括NaOH；表面活性剂成分包括聚山梨酯80；润滑剂成分包括滑石粉。
在上述各组合物的一些实施方案中，所述组合物包含大量肠溶衣小丸。在一些这样的实施方案中，将肠溶衣小丸装入胶囊中。
本发明还提供所公开的药物组合物的制备方法，该方法包括a)制备含有所述填充剂和所述活性药物的未包衣小丸；b)任选给未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上肠溶衣层。
在一些实施方案中，该方法还包括以下步骤d)将所述小丸充填于胶囊中以达到化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl的预定剂量。
在一些实施方案中，步骤(a)包括i)将填充剂和活性药物混合制成混合物；ii)将混合物用湿制粒法制成颗粒；和iii)对颗粒进行挤压并使之团成球状。
在一些实施方案中，步骤(c)包括i)制备包含所述肠溶衣、所述增塑剂、所述中和剂和所述表面活性剂的悬浮液；和ii)将所述悬浮液喷雾到所述小丸表面。
本发明还提供用本文所述方法获得的产品。
在一些实施方案中，本发明提供包含大量肠溶衣小丸的药物组合物，所述小丸包含下列成分a)活性药物，占药物组合物重量的约20％至约22％；b)填充剂，占药物组合物重量的约60％至约66％；c)任选密封衣，当存在时占药物组合物重量的约1％至约2％；
d)肠溶衣，占药物组合物重量的约8％至约12％；e)任选助流剂，当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约0.3％；f)任选增塑剂，当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约1.0％；g)任选中和剂，当存在时占药物组合物重量的约0.05％至约0.3％；h)任选表面活性剂，当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.025％；和i)任选润滑剂，当存在时占药物组合物重量的约2.5％至约3.5％；其中所述活性药物包含化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl；填充剂成分包括微晶纤维素；密封衣成分当存在时包括OpadryII Clear；肠溶衣成分包括甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL30D-55；助流剂成分当存在时包括甘油单酯和甘油二酯；增塑剂成分当存在时包括柠檬酸三乙酯；中和剂成分当存在时包括NaOH；表面活性剂成分当存在时包括聚山梨酯80；和润滑剂成分当存在时包括滑石粉。
在一些实施方案中，所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在。
在各前述药物组合物和方法的一些实施方案中，该组合物包含以下剂量的活性药物约0.5mg至约5.0mg、或约1.0mg至约3.0mg、或约1.5mg至约2.5mg、或约20mg至约30mg、或约22.5mg至约27.5mg、或约24.0mg至约26.0mg、或约50mg至约100mg、或约65mg至约85mg、或约70mg至约80mg、或约75mg至约125mg、或约90mg至约110mg、或约72mg至约76mg、或约20mg至约110mg。
在一些进一步的实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约50.0mg至约750.0mg、或约50.0mg至约200.0mg、或约100.0mg至约175.0mg、或约125.0mg至约175.0mg。
在一些进一步的实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约100.0mg至约750.0mg、或约150.0mg至约750.0mg、或约200.0mg至约750.0mg、或约300.0mg至约750.0mg。在一些实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约2mg、约4mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、或约750mg。
在本文所述各药物组合物的一些实施方案中，所述组合物还可包括持续释放成分。在一些实施方案中，持续释放成分为分布于任选密封衣成分和肠溶衣成分间的包衣材料。在一些实施方案中，持续释放包衣材料包含控制释放赋形剂，例如一种或多种下列成分明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蜡或巴西棕榈蜡。
附图简述
图1显示按照本发明给予单剂量150mg化合物A溶液剂与本发明肠溶剂型后的化合物A平均血浆浓度对时间的曲线图。
图2显示健康受试者口服单剂量和多(q12h)剂量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl血浆浓度(平均值±SEM)对时间的曲线图。
图3显示健康受试者口服多(q12h)剂量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl谷血浆浓度(trough plasma concentration)。
图4A显示年轻健康受试者口服单剂量和多(q12h)剂量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HClCmax与剂量之间的关系。
图4B显示年轻健康受试者口服单剂量和多(q12h)剂量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HClAUC与剂量之间的关系。
图5显示精神分裂症患者口服单剂量或多(q12h)剂量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl血浆浓度(平均值±SEM)对时间的曲线图。
图6显示精神分裂症患者口服多(q12h)剂量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl谷血浆浓度。
图7A显示精神分裂症患者口服单剂量和多(q12h)剂量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl Cmax与剂量之间的关系。
图7B显示精神分裂症患者口服单剂量和多(q12h)剂量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl AUC与剂量之间的关系。
发明详述在早期毒理学试验中，记载了狗对化合物A·HCl的口服混悬剂产生催吐反应。开发了延迟释放药物的肠溶衣胶囊剂。在用狗进行毒理学研究中发现这种制剂提高了耐受性并且允许较高剂量。在对人体临床研究中，开发了肠溶衣小丸剂，它在剂量灵活性方面优于肠溶衣胶囊剂，而且在肠道内更均匀地释放。
因此，本发明提供药物组合物，其包含[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物、尤其是抗精神病药和抗肥胖症药化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl。在一些优选实施方案中，本发明组合物为延迟释放制剂。在一些这样的实施方案中，延迟释放通过肠溶包衣实现。在一些实施方案中，所述组合物包括肠溶衣小丸。
在一个实施方案中，本发明提供包含以下成分的药物组合物a)药用有效量的活性药物，占药物组合物重量的约10％至约80％；b)填充剂，占药物组合物重量的约10％至约80％；c)任选密封衣，占药物组合物重量的约0.01％至约5％；d)肠溶衣，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；e)任选助流剂，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；f)任选增塑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约3％；g)任选中和剂，占药物组合物重量的约0.01％至约1.5％；h)任选表面活性剂，占药物组合物重量的约0.001％至约1.0％；和i)任选润滑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约5.0％；其中所述活性药物或其药学上可接受的盐具有以下结构式I 其中R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨基甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、2-6个碳原子的烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7个碳原子的芳基、C6-C13烷基芳基(其中芳基具有5-7个碳原子)、5-7元杂芳基或6-13元烷基杂芳基(其中杂芳基具有5-7个原子)，其中任何含有芳基或杂芳基的R2或R3取代基可任选在芳基或杂芳基上被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5独立地为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环状部分4-8个碳原子的环烷烃、4-8个碳原子的环烯烃、5-10个碳原子的桥二环烷烃、5-10个碳原子的桥二环烯烃、吡喃或噻喃，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中由R4和R5构成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；和虚线表示任选双键。
在一些实施方案中，R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。在一些进一步的实施方案中，R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在更进一步的实施方案中，R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。
在一些进一步的实施方案中，R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在进一步的实施方案中，优选R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8个碳原子的环烷烃或环烯烃，其中一个或多个碳原子任选被1-4个碳原子的烷基取代。在更进一步的实施方案中，优选R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-7个碳原子的环烷烃。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢。在进一步的实施方案中，n为1。在一些进一步的实施方案中，R2和R3独立选自氢、卤素、三氟甲基、苯基或1-3个碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成环戊烷、环己烷或环庚烷。
在一些具体的优选实施方案中，所述活性药物为化合物A·HCl。
在一些实施方案中所述活性药物占药物组合物重量的约15％至约25％、或约20％至约22％、或约20％至约40％、或约30％至约40％；填充剂成分占药物组合物重量的约50％至约70％、或约60％至约66％、或约40％至约70％、或约40％至约50％；任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％、或约1％至约3％、或约1％至约2％、或约2％至约3％；肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％、或约8％至约12％、或约12％至约16％、或约8％至约16％、或约9％至约11％、或约9.6％至约10.6％、或约10.0％至约10.2％；任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约1％、或约0.1％至约0.3％、或约0.1％至约3％；任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％、或约0.5％至约1.0％、或约0.5％至约2.0％；任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％、或约0.05％至约0.3％、或约0.03％至约0.3％；任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％、或约0.005％至约0.025％、或约0.001％至约0.3％；和任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％、或约2.5％至约3.5％、或约2％至约3.5％。
在一些进一步的实施方案中a)所述活性药物占药物组合物重量的约30％至约80％、或约30％至约45％、或约50％至约70％、或约60％至约70％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约40％至约60％、或约10％至约30％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
在一些实施方案中，助流剂成分、增塑剂成分、中和剂成分、表面活性剂成分和润滑剂成分都存在于组合物中。
在本文所述药物组合物和方法的一些实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约0.5mg至约5.0mg、或约1.0mg至约3.0mg、或约1.5mg至约2.5mg、或约20mg至约30mg、或约22.5mg至约27.5mg、或约24.0mg至约26.0mg、或约50mg至约100mg、或约65mg至约85mg、或约70mg至约80mg、或约75mg至约125mg、或约90mg至约110mg、或约72mg至约76mg。
在一些进一步的实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约50.0mg至约750.0mg、或约50.0mg至约200.0mg、或约100.0mg至约175.0mg、或约125.0mg至约175.0mg。
在一些进一步的实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约100.0mg至约750.0mg、或约150.0mg至约750.0mg、或约200.0mg至约750.0mg、或约300.0mg至约750.0mg。在一些实施方案中，所述组合物包含以下剂量的活性药物约2mg、约4mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg或约750mg。
在上述各组合物的一些实施方案中，所述组合物包含大量肠溶衣小丸。在一些这样的实施方案中，将肠溶衣小丸装入胶囊中。
本发明还提供所公开的药物组合物的制备方法，该方法包括a)制备含有所述填充剂和所述活性药物的未包衣小丸；b)任选给未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上肠溶衣层。
在一些实施方案中，该方法还包括以下步骤d)将所述小丸充填于胶囊中以达到化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl的预定剂量。
在一些实施方案中，步骤(a)包括i)将填充剂和活性药物混合制成混合物；ii)将混合物用湿制粒法制成颗粒；和iii)对颗粒进行挤压并使之团成球状。
在一些实施方案中，步骤(c)包括i)制备包含所述肠溶衣、所述增塑剂、所述中和剂和所述表面活性剂的悬浮液；和ii)将所述悬浮液喷雾到所述小丸表面。
本发明还提供用本文所述方法获得的产品。
在一些实施方案中，本发明提供包含本文所述组合物的大量肠溶衣小丸的药物组合物。在一些实施方案中，所述小丸包含下列成分a)活性药物，占药物组合物重量的约20％至约22％；b)填充剂，占药物组合物重量的约60％至约66％；c)任选密封衣，当存在时占药物组合物重量的约1％至约2％；d)肠溶衣，占药物组合物重量的约8％至约12％；e)任选助流剂，当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约0.3％；，f)任选增塑剂，当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约1.0％；g)任选中和剂，当存在时占药物组合物重量的约0.05％至约0.3％；h)任选表面活性剂，当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.025％；和i)任选润滑剂成分，当存在时占药物组合物重量的约2.5％至约3.5％；其中所述活性药物包含化合物A或其药学上可接受的盐、优选化合物A·HCl；填充剂成分包括微晶纤维素；密封衣成分当存在时包括OpadryII Clear；肠溶衣成分包括甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL30D-55；助流剂成分当存在时包括甘油单酯和甘油二酯；增塑剂成分当存在时包括柠檬酸三乙酯；中和剂成分当存在时包括NaOH；表面活性剂成分当存在时包括聚山梨酯80；和润滑剂成分当存在时包括滑石粉。
在含上述大量肠溶衣小丸的药物组合物的一些实施方案中，该活性药物占药物组合物重量的约30％至约80％、或约30％至约45％、或约50％至约70％、或约60％至约70％；填充剂成分占药物组合物重量的约40％至约60％、或约10％至约30％；任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
在一些实施方案中，所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在。
在一些实施方案中，尤其是填充剂少于约30％或少于约25％的实施方案中，小丸中还包含粘合剂有利于促进小丸粘合在一起。可使用任何已知的药物制剂用粘合剂，例如但不限于HPMC和聚乙烯吡咯烷酮。合适粘合剂的其它实例可参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，参见下文。粘合剂可以任何有效量存在，例如占药物组合物重量的约5％以下。
在本文所述各药物组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含持续释放成分。通常，持续释放成分为使活性药物持续释放的包衣材料。在一些实施方案中，持续释放包衣分布于任选密封衣成分和肠溶衣成分之间。一般而言，持续释放包衣材料包括一种或多种控制释放赋形剂。任何本领域已知的这类物质都是合适的。合适控制释放赋形剂的实例包括一种或多种下列成分明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蜡或巴西棕榈蜡。合适的控制释放赋形剂的其它实例参见上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。
应当明白，本文所述药物组合物成分的重量百分比为组成最终药物组合物的各种成分的百分比，与胶囊无关。在一些实施方案中，本发明组合物包括肠溶衣小丸或者由肠溶衣小丸组成。在一些这样的实施方案中，所述组合物的所需剂量用所需量的肠溶衣小丸填充胶囊或类似递药载体来实现。在某些情况下需要低剂量，可将另外的填充剂加入肠溶衣活性小丸中以增加胶囊的充填重量。可使用药学领域任何常用的填充剂。这样的附加填充剂的非限制性实例为惰性糖球。
活性药物通常占药物组合物重量的约10％至约80％。在一些实施方案中，活性药物占药物组合物重量的约15％至约25％、或约20％至约22％、或约30％至约40％。在一些进一步的实施方案中，活性药物占药物组合物重量的约30％至约80％、或约30％至约45％、或约50％至约70％、或约60％至约70％。在一些实施方案中，活性药物包含化合物A或其药学上可接受的盐。
填充剂成分通常占药物组合物重量的约10％至约80％、或约50％至约70％、或约60％至约66％、或约40％至约50％。在一些进一步的实施方案中，填充剂成分占药物组合物的约10％至约30％、或约10％至约20％。填充剂成分可包括有利于制备药物制剂的任何填充剂化合物。合适填充剂的实例包括一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、其它取代纤维素(例如乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素)、磷酸钙(例如无水磷酸二钙)、金属硅铝酸盐(例如硅铝酸镁(例如Neusilin))、含糖或碳水化合物的化合物(例如甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉和木糖醇)以及金属磷酸盐和金属碳酸盐(例如碳酸镁)。其它合适的填充剂材料可参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，其通过整体引用结合到本文中。在更优选的实施方案中，填充剂为微晶纤维素。
通常，本发明药物组合物为延迟释放制剂。在一些实施方案中，延迟释放通过肠溶衣成分(耐胃酸包衣)实现，该成分阻止活性药物在小肠之前释放。因此，在一些实施方案中，肠溶衣成分对活性药物的释放提供稍大于胃内的pH值(即，pH约大于1-2)，优选在合适pH下以便活性药物在小肠内释放(例如pH至少约为5；例如pH约为5-7)。
在一些实施方案中，密封衣(即底衣)任选首先使用，其在肠溶包衣之前提供较均匀表面。在一些实施方案中，密封衣本质上是立即释放包衣层；即其非显著延迟释放包衣下的成分。可使用本领域已知的许多合适密封衣。这样的密封衣的非限制性实例包括一种或多种下列成分OpadryII Clear、其它Opadry包衣材料(Colorcon)、Kollicoat(IR，IR White或保护级，BASF)、麦芽糖糊精和Pure-Cote(Grain Processing Corp.，Muscatine，Iowa)、Pharmacoat(羟丙基甲基纤维素型聚合物，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，New York，NY)，以及其它纤维素包衣材料或淀粉包衣材料。其它实例可参见上文所述的Remington’s Pharmaceutical Sciences。在一些优选实施方案中，密封衣成分包括OpadryII clear。通常，任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约5％、或约0.5％至约3％、或约1％至约2％、或约2％至约3％。
肠溶衣成分通常占药物组合物重量的约0.01％至约20％、或约5％至约15％、或约8％至约12％、或约12％至约16％、或约9％至约11％、或约9.6％至约10.6％、或约10.0％至约10.2％。肠溶衣成分可包括药学领域任何有益的肠溶衣材料。
肠溶衣通常包括一种或多种聚合物，它们适合赋予包衣肠释放的特征。合适的肠溶衣成分(耐胃酸包衣)的实例包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)(例如AquacoatCPD)、共处理的聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如Suretetic)、苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit型聚合物，Rhm America，LLC，Piscataway，NJ，Rhm GmbH & Co.KG子公司，Germany，Degussa AG分部)例如EudragitL30D-55干燥聚合物，当pH值为羧酸(30％固体)时其为带阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物分散体、Acryl-EZE(Colorcon，West Point，PA)(其为C型甲基丙烯酸共聚物)、Eastacryl(EastmanChemical Company，Kingsport，TN)(其为丙烯酸聚合物的水分散体)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)以及其它含HPMC肠溶包衣系统，例如SpectrablendTM(Sensient Pharmaceutical Technologies，South Plainfield，NJ)。其它实例可参见上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些更优选的实施方案中，肠溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物。在一些实施方案中，使用包衣使肠聚合物(例如EudragitL30D-55干燥聚合物)的重量增加相对于未包衣小丸重量而言为约12％至约22％。
任选助流剂成分当存在时通常占药物组合物重量的约0.01％至约2％、或约0.01％至约1％、或约0.1％至约0.3％、或约0.1％至约3％。助流剂可为本领域已知的任何助流剂。非限制性实例包括一种或多种下列成分甘油单酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉状纤维素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸盐和二氧化硅气凝胶。其它实例可参见上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。在一些优选实施方案中，助流剂包括甘油单酯和甘油二酯，例如Imwitor900K。
任选增塑剂成分当存在时通常占药物组合物重量的约0.01％至约3％、约0.1％至约1.5％、或约0.5％至约1.0％、或约0.5％至约2.0％。许多增塑剂可用于本文所述的组合物。非限制性实例包括一种或多种下列成分柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和三乙醇胺。其它合适的增塑剂实例可参见上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些优选实施方案中，增塑剂成分包括柠檬酸三乙酯。
任选中和剂成分当存在时通常占药物组合物重量的约0.01％至约1.5％、约0.01％至约0.8％、或约0.05％至约0.3％、或约0.003％至约0.3％。可使用药学领域适宜的任何中和化合物。非限制性实例包括一种或多种下列成分NaOH、KOH和NH4OH。其它合适的表面活性剂实例可参见上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些优选实施方案中，中和剂成分包括NaOH。
任选表面活性剂成分当存在时通常占药物组合物重量的约0.001％至约1.0％、约0.005％至约0.05％、或约0.005％至约0.025％、或约0.001％至约0.3％。可以使用本领域已知的许多表面活性剂。非限制性实例包括一种或多种下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆、多库酯钠以及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。其它合适的表面活性剂的实例可参见上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。在一些优选实施方案中，表面活性剂成分包括聚山梨酯80。
任选润滑剂成分通常占药物组合物重量的约0.01％至约5.0％、约1％至约4％、或约2.5％至约3.5％、或约2.0％至约3.5％。本领域已知的许多润滑剂都可用于本发明组合物。合适润滑剂的非限制性实例包括一种或多种下列成分滑石粉、金属硬脂酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐、硅石(例如Aerosil200)和氯化钠。合适润滑剂的其它实例可参见上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些优选实施方案中，润滑剂成分包括滑石粉。
本文所述制剂可包括任何适宜口服的形式，包括片剂、小丸剂、胶囊剂、口腔含化剂、药片、锭剂以及口服液、混悬剂等。优选胶囊剂。含本发明制剂的胶囊剂或片剂也可与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂的混合物合用，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。在一些优选实施方案中，将这些制剂装入胶囊中。
片剂可通过常规压制法制备，并利用药学上可接受的稀释剂或填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉状糖。
与本发明制剂一起使用的另外的薄膜包衣材料为本领域已知的，通常由聚合物(通常为纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂组成。薄膜包衣制剂中还可包含另外的成分例如湿润剂、糖、香料、油和润滑剂以赋予薄膜包衣某些特征。本文的组合物和制剂也可合并加工成固体，然后装入胶囊中，例如装入明胶胶囊中。
应当明白，本发明制剂的某些成分具有多重功能。在一些这样的例子中，给出成分的功能可视为单一的，即使其性质可允许多重功能性。
本文的药物组合物和赋形剂系统也可含抗氧化剂或抗氧化剂混合物，例如抗坏血酸。可使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，任选与适量抗坏血酸联合使用。抗氧化剂的实例以重量计占约15％以下，例如约0.05％至约15％、约0.5％至约15％或约0.5％至约5％。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含抗氧化剂。
本领域已知的另外的许多赋形剂、剂型、分散剂等适用于本发明固体分散体，有关内容参见例如上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在一些实施方案中，包含化合物A·HCl的药物组合物以及包含本文所述化合物的剂型对有需要的患者提供治疗有效量的化合物A·HCl。本领域技术人员应当知道，这样的剂量可通过本发明单一剂型或单位剂型提供，或者给予多种这样的剂型达到剂量。例如，在一些实施方案中，对患者24小时给予总剂量约350mg至约400mg化合物A·HCl进行治疗，优选一日两次，每次给予约175mg至约200mg。可给予本发明单一剂型达到这样的剂量，即含本发明组合物的剂型或者由本发明组合物组成的剂型，其中包含所需剂量的化合物A·HCl。或者，可使用含所需剂量的多种这类剂型。例如，可使用各100mg本发明化合物的两种剂型达到200mg化合物A·HCl的剂量。
在一些实施方案中，本发明制剂提供肠道释放的活性药物，优选化合物A·HCl。在一些实施方案中，有效释放的化合物A·HCl提供精神分裂症病人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于100mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为33.23hr*ng/ml±20％，或者对于不是100mg的总剂量，相应的平均AUC值与100mg的平均AUC值大致成比例；或精神分裂症病人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于150mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为54.88hr*ng/ml±20％，或者对于不是150mg的总剂量，相应的平均AUC值与150mg的平均AUC值大致成比例；或精神分裂症病人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于250mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为173.49hr*ng/ml±20％，或者对于不是250mg的总剂量，相应的平均AUC值与250mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于25mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为8.73hr*ng/ml±20％，或者对于不是25mg的总剂量，相应的平均AUC值与25mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于50mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为26.49hr*ng/ml±20％，或者对于不是50mg的总剂量，相应的平均AUC值与50mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于75mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为24.95hr*ng/ml±20％，或者对于不是75mg的总剂量，相应的平均AUC值与75mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于100mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为62.76hr*ng/ml±20％，或者对于不是100mg的总剂量，相应的平均AUC值与100mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于150mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为109.50hr*ng/ml±20％，或者对于不是150mg的总剂量，相应的平均AUC值与150mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血浆浓度曲线，对于250mg剂量的化合物A·HCl，平均AUCss约为234.75hr*ng/ml±20％，或者对于不是250mg的总剂量，相应的平均AUC值与250mg的平均AUC值大致成比例；或健康人或精神分裂症患者的Tmax为约4小时至约6.5小时。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供约2mg至约150mg化合物A·HCl的单位剂型，给予受试者这种剂型后约4-8小时达到化合物A的Cmax。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供包含化合物A·HCl和可降解包衣的药物单位剂型；其特征在于包衣降解使30％以下的化合物A在2小时后释放。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供具有均一剂量的化合物A·HCl的药物单位剂型，口服给药后的溶出分布图显示了这类剂型的特征在于化合物A·HCl的释放使化合物A的Cmax在受试者用药后约4-8小时出现。在一些这样的实施方案中，这类剂型包含大量肠溶衣小丸。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供包含化合物A·HCl和粘合剂或填充剂的包衣挤压物，其特征在于当配制为单位剂型时，化合物A·HCl的释放使化合物A的Cmax在受试者用药后约4-8小时出现。在一些这样的实施方案中，填充剂或粘合剂选自一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、取代纤维素(乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素)、磷酸钙、无水磷酸二钙、金属硅铝酸盐(硅铝酸镁(Neusilin))、含糖或碳水化合物的化合物(甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇)、金属磷酸盐、金属碳酸盐(碳酸镁)，优选微晶纤维素。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供含化合物A·HCl制剂的制备方法，该方法的步骤包括制备含化合物A·HCl的小丸；和在小丸表面包裹上含肠溶衣聚合物的肠溶衣层，用量为肠溶衣聚合物的增加重量相对于未包衣小丸重量而言为约12％至约22％。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供含化合物A·HCl制剂的制备方法，该方法的步骤包括制备含化合物A·HCl的小丸；和在小丸表面包裹上肠溶衣层，其中包衣层在给予制剂后降解，并使化合物A·HCl释放，化合物A的Cmax在受试者用药后约4-8小时出现。在一些这样的实施方案中，包衣溶出分布图的特征是2小时后化合物A·HCl的释放在30％以下。
如下所述，给予本发明制剂后，于稳态给药后约24-28小时观察到一个较小的第二峰。因此，在一些实施方案中，本发明制剂提供化合物A·HCl血清水平的特征是最大峰后出现稍低的第二峰。
除非另有说明，否则本文使用的“Cmax”、“Tmax”和“AUC”值为“平均”值，指的是个体患者的观测值。而且，除非另有说明，否则Cmax、Tmax和AUC值为稳态规律性时间间隔(例如每12小时)数天(例如多剂量给予)时的观测值或者单剂量给予的观测值。在一些实施方案中，本发明制剂提供释放活性药物例如化合物A·HCl的特征，其与下述一个或多个动力学参数一致，例如Cmax、Tmax和AUC。本发明这样的实施方案应当包括本文表格和附图中所述的±20％的参数值。
本文使用的烷基是指脂肪族烃链，包括但不限于直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指1-3个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氨基是指R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰基是指R-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的链烷磺酰氨基是指R-S(O)2-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的链烷磺酰基是指R-S(O)2-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的芳基是指5-7元芳族单碳环，例如苯基。杂芳基是指5-7元芳族单碳环，其中含有1-2个可独立地为氮、氧或硫的杂原子。
本文使用的芳酰基是指Ar-C(＝O)-，其中Ar为如上定义的芳基。例如，C6-C8芳酰基是指Ar-C(＝O)-，其中Ar为5-7元芳族碳环。
本文使用的烷基芳基是指-R-Ar，其中Ar为如上定义的芳基，R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。烷基芳基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使用的烷基杂芳基是指-R-hetAr，其中hetAr为如上定义的杂芳基，R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。
本文使用的氨基甲酰基是指NH2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的芳烷氧基羰基是指Ar-Ra-O-C(＝O)-，其中Ar为如上所述的芳基，Ra为1-3个碳原子的低级烷基。
本发明药物组合物可用于治疗精神障碍，包括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型和混合型)、精神分裂症样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿尔茨海默痴呆相关精神病；帕金森病相关精神病；雷维小体(Lewy body)病相关精神病；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性情绪障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例如严重抑郁症发作、躁狂发作、混合型发作和轻度躁狂发作；焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍，例如伴有焦虑和/或抑郁性情绪的适应障碍；智力缺陷疾病，例如痴呆、阿尔茨海默病和记忆缺陷；进食障碍(例如过食症、神经性贪食症或神经性厌食症)以及哺乳动物可能出现的上述精神障碍的混合型。例如，情绪障碍(例如抑郁症或双相性精神障碍)常伴有精神障碍(例如精神分裂症)。有关上述精神病的更详细介绍可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本发明药物组合物也可用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠障碍；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖症以及肥胖症相关疾病，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、中风、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、一些癌症、一些不育症和早死。本发明药物组合物还可用于治疗例如创伤、中风和脊髓损伤相关的中枢神经系统缺陷。因此，在所述疾病或创伤期间或之后，本发明药物组合物可用于改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。上述改善包括维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。
因此，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的上述各种疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本发明药物组合物。本文使用的“治疗”是指部分或完全缓解、抑制、预防、改善和/或减轻疾病。例如，本文使用的“治疗”包括部分或完全缓解、抑制或减轻所述病症。
本文给出的材料、方法和实例应当为说明性的，而不是对本发明范围的限制。本文提到的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献都通过整体引用结合到本文中。
实施例应当知道，本文所公开的组合物的各种成分的最佳数量可随组合物制备时所选择的工艺参数而变化。本文提供的实施例在任何方面都不构成对本发明的限制。
实施例1含化合物A·HCl的肠溶衣胶囊剂的制备将97.75％化合物A·HCl颗粒、2％交聚维酮(Crospovidone)和0.25％硬脂酸镁制成高剂量胶囊剂。加入乳糖稀释剂制备低规格胶囊剂。用湿颗粒制粒法制备颗粒。依次使用Clear Opadry底衣、Eudragit水分散体，将胶囊在包衣锅中进行包衣。将包衣材料置于约30-35℃温床直到Eudragit聚合物的％重量增加能够防止药物在酸中释放，但在大约60分钟内在pH值6.8的缓冲液中完全释放。小批量胶囊剂用溶剂手工制备。
实施例2含化合物A·HCl肠溶衣小丸的胶囊剂的制备这些制剂由含化合物A·HCl的小丸组成，所述小丸包括底衣和肠溶衣。用肠溶衣小丸(大约20％w/w化合物A·HCl)的普通贮料通过调节填充重量制备三种规格胶囊剂。将惰性糖球加入到2mg胶囊的肠溶衣活性小丸中，使总填充重量达到25mg和75mg胶囊填充重量。化合物A·HCl肠溶衣小丸的制备用挤压/球化处理法制备25％的化合物A·HCl未包衣小丸。25％的化合物A·HCl未包衣小丸由25％的化合物A·HCl药物和75％的微晶纤维素(MCC)组成。使用USP水制备25％化合物A·HCl和MCC的湿颗粒。丸芯用下面的挤压和球化处理法制备。
根据下列步骤制备25％的化合物A·HCl未包衣小丸1.将微晶纤维素(75％)和化合物A·HCl(25％)混合5分钟。
2.用纯净水USP将混合物颗粒化制成适于挤压的湿团。
3.用配备有1.0mm筛的NicaTM挤压机/球化机挤压所述颗粒。
4.用NicaTM挤压机/球化机使挤出料团成球状。球化作用时间约5分钟。
5.小丸在进料口温度50℃±5℃的流化床干燥机中干燥直至于100℃的Computrac上测试水分含量为3-4％。
用上述步骤制备的25％的化合物A·HCl未包衣小丸的典型粒度分布见下表1
表1
20％的化合物A·HCl肠溶衣小丸的制备从不同包衣水平中选取25％的化合物A·HCl小丸的肠溶衣水平，该水平既对酸具有完全保护又具有最低包衣水平。经过测定，在肠溶衣层，14％干燥Eudragit聚合物重量增加可提供药物对酸的完全保护，然后使药物在缓冲相释放，几乎100％的药物会在2小时后在pH6.8缓冲液中释放。
用过程中溶出度试验确保小丸充分包衣，以提供酸溶出保护且在pH6.8缓冲液中完全释放。
1)给未包衣小丸打底衣用Opadray II Clear给活性小丸打底衣，然后包裹上肠溶衣层。用底衣使肠溶包衣之前的小丸表面均匀。用单硬脂酸甘油酯(Imwitor)配制Eudragit分散体，从而提供没有使用滑石粉但润滑性能好的分散体，滑石粉容易堵塞喷嘴且在分散体中不均匀。制备下列制剂底衣包衣溶液(5.0％wt/wt固体)将5.0％wt/wt的Opadry II Clear Y-19-7483溶液用于初始密封衣。如下制备1kg密封衣溶液成分用量OpadryII Clear Y-19-7483 50.00g纯净水，USP/BP/EP 950.00g步骤
1.将纯净水(USP/BP/EP)装入配备低剪切(Lightnin型)或合适混合器的合适容器中。
2.将OpadryII Clear，Y-19-7483以小增量加入适度搅拌步骤1纯净水(USP/BP/EP)产生的旋涡中。
3.搅拌步骤2混合物至少1小时或者直到全部OpadryII Clear溶解为止。
4.必要的时候，用纯净水(USP/BP/EP)使步骤3溶液达到理论总重量。
5.该溶液于室温保存于密封容器中待用。当于室温保存时24小时内使用该溶液。该溶液也可于2℃-10℃保存84小时。
下列包衣参数用于初始密封包衣指标进气温度(℃)42排气温度(℃)32空气体积(M3/H) 70雾化空气(巴)1-1.5喷雾速度(ml/分钟) 8-10最后干燥排气温度(℃)422)在小丸表面包裹上肠溶衣层小丸打底衣后，再包裹上约14％肠溶包衣层(以干燥聚合物重量计约14.81％wt/wt固体)。包衣溶液的配方和包衣参数如下所示肠溶包衣分散体(14.81％wt/wt固体)的制备A.IMWITOR900K分散体的制备200g Imwitor900K分散体的配方如下成分用量Imwitor900K20.00g柠檬酸三乙酯 20.00g
吐温80，蔬菜级 0.80g纯净水(USP/BP/EP)适量至200.00g步骤1.将纯净水(USP/BP/EP)、Imwitor900K、柠檬酸三乙酯和吐温80(蔬菜级)倒入合适大小的烧杯中，然后加热至65℃，同时用磁力搅拌棒搅拌。
2.用合适的匀化器匀化混合物15分钟。
3.在冷却至20℃后，将混合物加入聚合物分散体中。
B.肠溶包衣悬浮液的制备1kg肠溶包衣悬浮液的配方如下成分用量EudragitL30D-55(30％wt/wt固体)分散体 444.44g柠檬酸三乙酯，NF 6.67g步骤A的Imwitor900K分散体 26.67g氢氧化钠，NF 1N溶液55.56g纯净水(USP/BP/EP)适量至1000.00g步骤1.将EudragitL30D-55装入配备低剪切(Lightnin型)或适当混合器的合适容器中。注意Eudragit应当用180微米手持筛过筛后配药。
2.在适度搅拌下，将柠檬酸三乙酯(NF)和Imwitor900K分散体逐步加入步骤1悬浮液。然后向悬浮液中加入400.00g纯净水并且搅拌持续至少60分钟。
3.将1N氢氧化钠(NF)溶液逐步加入到步骤2悬浮液中以调节pH至5.45。
4.必要的时候，用纯净水(USP/BP/EP)使步骤3悬浮液达到理论总重量，然后至少混合30分钟以形成完全均匀的混合物。
5.混合物于室温搅拌贮藏48小时后进行喷雾步骤。
6.混合物经180微米手持筛过筛后使用。
肠溶包衣的包衣参数肠溶包衣步骤的包衣参数指标如下指标进气温度(℃)32排气温度(℃)25空气体积(M3/H) 70雾化空气(巴)1-1.5喷雾速度(ml/分钟) 8-10最后干燥排气温度(℃)30化合物A·HCl的2mg、25mg、75mg和100mg肠溶衣小丸的配方见下表2表2
在化合物A·HCl的2mg、25mg、75mg和100mg肠溶衣小丸配制中使用的赋形剂的功能见下表3。
表3
实施例3含75mg、100mg、125mg和150mg规格化合物A·HCl的肠溶衣小丸胶囊剂的制备使用实施例2的步骤，不同的是未包衣小丸含有45％化合物A·HCl和55％微晶纤维素(MCC)。小丸包衣如实施例2一样进行(配方相同重量增加也相同)，但还含有1％的甘油单酯和甘油二酯。然后以150mg剂量填充胶囊。如果需要的话，可填充其它剂量胶囊，例如75mg、100mg或125mg。
实施例4含200mg、300mg、500mg和750mg规格化合物A·HCl的肠溶衣小丸胶囊剂的制备使用实施例2的步骤，不同的是未包衣小丸含有80％化合物A·HCl和20％微晶纤维素(MCC)。小丸包衣如实施例2一样进行(配方相同重量增加也相同)，但还含有1％的甘油单酯和甘油二酯。然后以200mg、300mg、500mg或750mg剂量填充胶囊。
实施例5比较口服溶液剂和肠溶制剂将化合物A(150mg)的口服溶液剂和150mg肠溶胶囊剂给予过夜禁食10小时的6名年轻健康受试者。口服给药后，化合物A溶液剂比肠溶衣胶囊剂(150mg，禁食)吸收更迅速，平均Tmax＝2.3小时(而胶囊剂平均Tmax＝7.0小时)。如图1所示，化合物A溶液剂的Cmax约为胶囊剂的1.8倍(溶液剂的平均Cmax＝7.5ng/ml，胶囊剂的平均Cmax＝4.1ng/ml，p＜0.05)。化合物A的消除t1/2大约为6.6小时。这两种不同制剂的化合物A AUC、CL/F、Vz/F和t1/2没有显著性差异(p＞0.05)。
上述结果表明，虽然肠溶胶囊剂的Cmax较小，因此可能降低对GI的副作用，但是这两种制剂的生物利用度相当。总之，溶液剂和胶囊剂在暴露和清除方面没有显著性差异。
实施例6对健康受试者给予含化合物A·HCl的肠溶衣胶囊剂给予递增的多剂量25mg、50mg、75mg、100mg、150mg和250mg化合物A·HCl，一日两次(q12h)，每组给予8名健康受试者(其中6名活性剂和2名安慰剂)，持续14天。获得第1天和第14天给予试验品后2小时内以及给予试验品后0.5-48小时内不同时间点的化合物A·HCl的血样分析。在第1天和第14天时，在过夜禁食至少10小时后口服给予各剂量。于第7天、第10天和第12天采集谷PK样品以评价是否达到稳定状态。
从总共48名受试者获得该分析的药代动力学数据。给予单剂量或多剂量后化合物A·HCl的药代动力学参数分别见表4A和表4B。图2显示第1天和第14天化合物A·HCl的平均血浆浓度对时间的曲线图。图3显示第7天、第10天和第12天不同剂量水平的化合物A·HCl谷水平。图4A和图4B分别显示Cmax与剂量的关系以及AUC与剂量的关系。
给予单剂量和多剂量后，肠溶衣制剂的化合物A·HCl吸收的平均Tmax＝4-6小时。患者的化合物A·HCl平均消除t1/2为8-11小时(单剂量)和6-8小时(多剂量)。
所有剂量组的大多数受试者在第14天的约24-28小时观察到一个较小的第二峰。
化合物A·HCl的Cmax与剂量的关系以及AUC与剂量之间的关系用以下公式表示Cmax或AUC＝a*(剂量)b。化合物A·HCl在25-150mgq12h剂量范围的单剂量以及稳态AUC和Cmax表现出近似线性剂量-比例关系。然而，250mg q12h剂量观察到稳态Cmax和AUC稍大于比例性的增加(2倍剂量增加的AUC增加大约21.4倍，2倍剂量增加的Cmax增加大约21.3倍)，250mg q12h剂量组比低剂量组的稳态Cl/F低54-60％。剂量-比例的图解评价见图4A和图4B。
表4A健康受试者口服单剂量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl药代动力学参数
表4B健康受试者口服多剂量(q12h)的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl药代动力学参数
*AUCss为AUC0-12实施例7对精神分裂症患者给予含化合物A·HCl的肠溶衣胶囊剂给予以递增的多剂量100mg、150mg和250mg化合物A·HCl，一日两次(q12h)，每组给予8名精神分裂症患者(6名活性剂和2名安慰剂)，持续10天。获得第1天给予试验品后2小时内以及给予试验品后0.5-24小时内不同时间点的化合物A·HCl的血样分析。第10天，采集剂量给予后12小时的血样。这2天在过夜禁食至少10小时后口服给予各剂量。于第6天、第8天和第9天采集谷PK样品以评价是否达到稳定状态。
给予单剂量或多剂量化合物A·HCl后的药代动力学参数分别见表5A和表5B。图5显示第1天和第10天化合物A·HCl平均血浆浓度对时间的曲线图。图6显示第6天、第8天和第9天不同剂量水平的化合物A·HCl谷水平。图7A和图7B分别显示Cmax与剂量的关系以及AUC与剂量的关系。化合物A·HCl在健康受试者和精神分裂症患者之间的稳态药代动力学参数对比见表8。
对精神分裂症患者给予单剂量和多剂量后，肠溶衣制剂的化合物A·HCl吸收的平均Tmax＝4-5小时。对患者给予单剂量化合物A·HCl后的平均消除t1/2为8-10小时。在给予多剂量后仅24小时采集的样品不能精确评价消除t1/2。
化合物A·HCl的Cmax与剂量的关系以及AUC与剂量之间的关系用以下公式表示Cmax或AUC＝a*(剂量)b。250mg q12h剂量的稳态Cmax和AUC呈稍大于比例性的增加(剂量增加2倍，AUC和Cmax增加大约21.6倍)。指数值中的误差1主要由这个剂量组具有非常高血浆浓度的2个患者(异常患者)引起。把2个异常患者去掉后进行分析，剂量和暴露之间的关系大致呈线性。剂量-比例性的图示评价见图7A和图7B。这些剂量比例性结果与健康受试者的结果一致，其中暴露的稍大于比例性的增加在口服给予250mg多剂量后可观察到。在递增的单剂量研究中，口服给予500mg剂量的化合物A·HCl后还可见到非线性的相似标记。化合物A·HCl于250mg q12h剂量水平的Tmax或t1/2没有显著性差异。
健康受试者和精神分裂症患者之间的化合物A·HCl药代动力学参数没有显著性差异。
表5A精神分裂症患者口服单剂量100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl药代动力学参数
表5B精神分裂症患者口服多剂量(q12h)的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl药代动力学参数
*AUCss为AUC0-12NC＝1个受试者于时间＝0时的峰浓度不计算在内。
应当明白，各专利、申请和印刷出版物(包括本专利文献涉及的书籍)通过整体引用结合到本文中。
本中请要求2004年11月5日申请的美国临时申请60/625,280的优先权，其公开的全部内容通过整体引用结合到本文中。
本领域技术人员应当知道，在不偏离本发明宗旨的情况下，可对本发明的优选实施方案进行许多变化和修改。所有这样的变化都落入本发明范围内。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含下列成分a)药用有效量的活性药物，占药物组合物重量的约10％至约80％；b)填充剂，占药物组合物重量的约10％至约80％；c)任选密封衣，占药物组合物重量的约0.01％至约5％；d)肠溶衣，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；e)任选助流剂，占药物组合物重量的约0.01％至约20％；f)任选增塑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约3％；g)任选中和剂，占药物组合物重量的约0.01％至约1.5％；h)任选表面活性剂，占药物组合物重量的约0.001％至约1.0％；和i)任选润滑剂，占药物组合物重量的约0.01％至约5.0％；其中所述活性药物或其药学上可接受的盐具有以下结构式I 其中R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨基甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、2-6个碳原子的烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7个碳原子的芳基、芳基具有5-7个碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元杂芳基或杂芳基具有5-7个原子的6-13元烷基杂芳基，其中任何含有芳基或杂芳基的R2或R3取代基可任选在芳基或杂芳基上被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5独立地为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环状部分4-8个碳原子的环烷烃、4-8个碳原子的环烯烃、5-10个碳原子的桥二环烷烃、5-10个碳原子的桥二环烯烃、吡喃或噻喃，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中由R4和R5构成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；和虚线表示任选双键。
2.权利要求1的药物组合物，其中R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。
3.权利要求1的药物组合物，其中R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的芳基。
5.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8个碳原子的环烷烃或环烯烃，其中一个或多个碳原子任选被1-4个碳原子的烷基取代。
7.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-7个碳原子的环烷烃。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中R6和R7都为氢。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中n为1。
10.权利要求1的药物组合物，其中R2和R3独立选自氢、卤素、三氟甲基、苯基或1-3个碳原子的烷氧基，R1、R6和R7都为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的碳原子结合在一起形成环戊烷、环己烷或环庚烷。
11.权利要求1的药物组合物，其中所述活性药物为(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐。
12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约15％至约25％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约50％至约70％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约1％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
13.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约20％至约22％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约60％至约66％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约2％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约8％至约12％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约0.3％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约1.0％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.05％至约0.3％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.025％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约2.5％至约3.5％。
14.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约30％至约40％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约40％至约50％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约2％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约12％至约16％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约3％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约2.0％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.03％至约0.3％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.001％至约0.3％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约2.0％至约3.5％。
15.权利要求11-14中任一项的药物组合物，其中助流剂成分、增塑剂成分、中和剂成分、表面活性剂成分和润滑剂成分全都存在。
16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中填充剂成分包括一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、取代纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸钙、无水磷酸二钙、金属硅铝酸盐、硅铝酸镁、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金属磷酸盐、金属碳酸盐和碳酸镁。
17.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中填充剂成分包括微晶纤维素。
18.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中肠溶衣成分包括一种或多种下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、含HPMC肠溶包衣系统、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯型包衣材料。
19.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中肠溶衣成分包括带阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物。
20.权利要求1-19中任一项的药物组合物，其中助流剂成分当存在时包括一种或多种下列成分甘油单酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉状纤维素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸盐和二氧化硅气凝胶。
21.权利要求1-19中任一项的药物组合物，其中助流剂成分包括甘油单酯和甘油二酯。
22.权利要求1-21中任一项的药物组合物，其中增塑剂成分包括一种或多种下列成分柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和三乙醇胺。
23.权利要求1-21中任一项的药物组合物，其中增塑剂成分包括柠檬酸三乙酯。
24.权利要求1-23中任一项的药物组合物，其中中和剂成分包括一种或多种下列成分NaOH、KOH和NH4OH。
25.权利要求1-23中任一项的药物组合物，其中增塑剂成分包括NaOH。
26.权利要求1-25中任一项的药物组合物，其中表面活性剂成分包括一种或多种下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆、多库酯钠以及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。
27.权利要求1-25中任一项的药物组合物，其中表面活性剂成分包括聚山梨酯80。
28.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其中润滑剂成分包括一种或多种下列成分滑石粉、金属硬脂酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐、硅石和氯化钠。
29.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其中润滑剂成分包括滑石粉。
30.权利要求11-14中任一项的药物组合物，其中填充剂成分包括一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、取代纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸钙、无水磷酸二钙、金属硅铝酸盐、硅铝酸镁、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金属磷酸盐、金属碳酸盐和碳酸镁；肠溶衣成分包括一种或多种下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、含HPMC肠溶包衣系统、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯型包衣材料；任选助流剂当存在时包括一种或多种下列成分甘油单酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉状纤维素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸盐和二氧化硅气凝胶；任选增塑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和三乙醇胺；任选中和剂成分当存在时包括一种或多种下列成分NaOH、KOH和NH4OH；任选表面活性剂成分当存在时包括一种或多种下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆、多库酯钠以及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯；和任选润滑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分滑石粉、金属硬脂酸酯、二氧化硅、硬脂富马酸钠、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐、二氧化硅气凝胶200和氯化钠。
31.权利要求11-14中任一项的药物组合物，其中填充剂成分包括微晶纤维素；肠溶衣成分包括带阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物；任选助流剂当存在时包括甘油单酯和甘油二酯；任选增塑剂成分当存在时包括柠檬酸三乙酯；任选中和剂成分当存在时包括NaOH；任选表面活性剂成分当存在时包括聚山梨酯80；和润滑剂成分当存在时包括滑石粉。
32.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约0.5mg至约5.0mg活性药物。
33.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约1.0mg至约3.0mg活性药物。
34.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约20mg至约30mg活性药物。
35.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约50mg至约100mg活性药物。
36.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约70mg至约80mg活性药物。
37.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约75mg至约125mg活性药物。
38.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约90mg至约110mg活性药物。
39.权利要求1-38中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含大量肠溶衣小丸。
40.权利要求39的药物组合物，其中将所述肠溶衣小丸装入胶囊中。
41.一种制备含大量肠溶衣小丸的药物组合物的方法，所述小丸含权利要求11的组合物，该方法包括a)制备含有所述填充剂和所述活性药物的未包衣小丸；b)任选给未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上肠溶衣层。
42.权利要求41的方法，该方法还包括以下步骤d)将所述小丸充填于胶囊中以达到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐的预定剂量。
43.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述步骤(a)包括i)将所述填充剂和所述活性药物混合制成混合物；ii)将混合物用湿制粒法制成颗粒；和iii)对颗粒进行挤压并使之团成球状。
44.权利要求41-43中任一项的方法，其中所述步骤(c)包括i)制备含有所述肠溶衣、所述增塑剂、所述中和剂和所述表面活性剂的悬浮液；和ii)将所述悬浮液喷雾到所述小丸表面。
45.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约0.5mg至约5.0mg活性药物。
46.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约1.0mg至约3.0mg活性药物。
47.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约20mg至约30mg活性药物。
48.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约24.0mg至约26.0mg活性药物。
49.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约50mg至约100mg活性药物。
50.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约70mg至约80mg活性药物。
51.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约75mg至约125mg活性药物。
52.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述组合物包含约90mg至约110mg活性药物。
53.用权利要求41-52中任一项的方法获得的产品。
54.一种包含大量肠溶衣小丸的药物组合物，所达小丸包含下列成分a)活性药物，占药物组合物重量的约20％至约40％；b)填充剂，占药物组合物重量的约40％至约70％；c)任选密封衣，当存在时占药物组合物重量的约1％至约3％；d)肠溶衣，占药物组合物重量的约8％至约16％；e)任选助流剂，当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约3％；f)任选增塑剂，当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约2.0％；g)任选中和剂，当存在时占药物组合物重量的约0.03％至约0.3％；h)任选表面活性剂，当存在时占药物组合物重量的约0.001％至约0.3％；和i)任选润滑剂，当存在时占药物组合物重量的约2.0％至约3.5％；其中所述活性药物包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐。
55.权利要求54的药物组合物，其中填充剂成分包括微晶纤维素；肠溶衣成分包括带阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物；助流剂成分当存在时包括甘油单酯和甘油二酯；增塑剂成分当存在时包括柠檬酸三乙酯；中和剂成分当存在时包括NaOH；表面活性剂成分当存在时包括聚山梨酯80；和润滑剂成分当存在时包括滑石粉。
56.权利要求54或权利要求55的药物组合物，其中所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在于所述组合物中。
57.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约0.5mg至约5.0mg活性药物。
58.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约1.0mg至约3.0mg活性药物。
59.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约20mg至约30mg活性药物。
60.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约24.0mg至约26.0mg活性药物。
61.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约50mg至约100mg活性药物。
62.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约70mg至约80mg活性药物。
63.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约75mg至约125mg活性药物。
64.权利要求54-56中任一项的药物组合物，其包含约90mg至约110mg活性药物。
65.权利要求11的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约30％至约45％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约40％至约60％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
66.权利要求11的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约50％至约70％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约10％至约30％；c)任选密封衣成分当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
67.权利要求11的药物组合物，其中a)所述活性药物占药物组合物重量的约60％至约70％；b)填充剂成分占药物组合物重量的约10％至约30％；c)任选密封衣当存在时占药物组合物重量的约0.5％至约3％；d)肠溶衣成分占药物组合物重量的约5％至约15％；e)任选助流剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约2％；f)任选增塑剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.1％至约1.5％；g)任选中和剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.01％至约0.8％；h)任选表面活性剂成分当存在时占药物组合物重量的约0.005％至约0.05％；和i)任选润滑剂成分当存在时占药物组合物重量的约1％至约4％。
68.权利要求65-67中任一项的药物组合物，其中填充剂成分包括一种或多种下列成分微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、纤维素胶、聚乙二醇、取代纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸钙、无水磷酸二钙、金属硅铝酸盐、硅铝酸镁、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金属磷酸盐、金属碳酸盐和碳酸镁；肠溶衣成分包括一种或多种下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、含HPMC肠溶包衣系统、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯型包衣材料；任选助流剂当存在时包括一种或多种下列成分甘油单酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉状纤维素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸盐和二氧化硅气凝胶；任选增塑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和三乙醇胺；任选中和剂成分当存在时包括一种或多种下列成分NaOH、KOH和NH4OH；任选表面活性剂成分当存在时包括一种或多种下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆、多库酯钠以及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯；和任选润滑剂成分当存在时包括一种或多种下列成分滑石粉、金属硬脂酸酯、二氧化硅、硬脂富马酸钠、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属十二烷基硫酸盐、二氧化硅气凝胶200和氯化钠。
69.权利要求68的药物组合物，其中填充剂成分包括微晶纤维素；肠溶衣成分包括带阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物；任选助流剂当存在时包括甘油单酯和甘油二酯；任选增塑剂成分当存在时包括柠檬酸三乙酯；任选中和剂成分当存在时包括NaOH；任选表面活性剂成分当存在时包括聚山梨酯80；和润滑剂成分当存在时包括滑石粉。
70.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约50mg至约200mg活性药物。
71.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约50mg至约750mg活性药物。
72.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约100mg至约750mg活性药物。
73.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约200mg至约750mg活性药物。
74.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约300mg至约750mg活性药物。
75.权利要求65-69中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含以下剂量的活性药物约2mg、约4mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg或约750mg。
76.权利要求65-75中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含大量肠溶衣小丸。
77.权利要求76的药物组合物，其中将所述肠溶衣小丸装入胶囊中。
78.权利要求65-77中任一项的药物组合物，其还包含持续释放成分。
79.权利要求78的药物组合物，其中所述持续释放成分为分布于所述任选密封衣成分和所述肠溶衣成分之间的包衣成分。
80.权利要求78或权利要求79的药物组合物，其中所述持续释放成分包含控制释放赋形剂。
81.权利要求80的药物组合物，其中所述控制释放赋形剂包括一种或多种下列成分明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蜡或巴西棕榈蜡。
82.权利要求11的药物组合物，其还包含持续释放成分。
83.权利要求82的药物组合物，其中所述持续释放成分为分布于所述任选密封衣成分和所述肠溶衣成分之间的包衣成分。
84.权利要求82或权利要求83的药物组合物，其中所述持续释放包衣含控制释放赋形剂。
85.权利要求84的药物组合物，其中所述控制释放赋形剂包括一种或多种下列成分明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蜡或巴西棕榈蜡。
86.一种药物组合物，其包含肠溶衣形式的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐。
87.权利要求86的药物组合物，其还包含持续释放包衣成分。
88.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供精神分裂症病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于100mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉，平均AUCss约为33.23hr*ng/ml±20％，或者对于不是100mg的总剂量，相应的平均AUC值与100mg的平均AUC值大致成比例。
89.权利要求88的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
90.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供精神分裂症病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于150mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为54.88hr*ng/ml±20％，或者对于不是150mg的总剂量，相应的平均AUC值与150mg的平均AUC值大致成比例。
91.权利要求90的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
92.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供精神分裂症病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于250mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为173.49hr*ng/ml±20％，或者对于不是250mg的总剂量，相应的平均AUC值与250mg的平均AUC值大致成比例。
93.权利要求92的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
94.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，1 2a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于25mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为8.73hr*ng/ml±20％，或者对于不是25mg的总剂量，相应的平均AUC值与25mg的平均AUC值大致成比例。
95.权利要求94的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
96.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于50mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为26.49hr*ng/ml±20％，或者对于不是50mg的总剂量，相应的平均AUC值与50mg的平均AUC值大致成比例。
97.权利要求96的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
98.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于75mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为24.95hr*ng/ml±20％，或者对于不是75mg的总剂量，相应的平均AUC值与75mg的平均AUC值大致成比例。
99.权利要求98的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
100.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于100mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为62.76hr*ng/ml±20％，或者对于不是100mg的总剂量，相应的平均AUC值与100mg的平均AUC值大致成比例。
101.权利要求100的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
102.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于150mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为109.50hr*ng/ml±20％，或者对于不是150mg的总剂量，相应的平均AUC值与150mg的平均AUC值大致成比例。
103.权利要求102的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
104.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血浆浓度曲线，对于250mg剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，平均AUCss约为234.75hr*ng/ml±20％，或者对于不是250mg的总剂量，相应的平均AUC值与250mg的平均AUC值大致成比例。
105.权利要求104的药物组合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
106.一种药物组合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，所述组合物对健康人或患者都有效提供Tmax为约4小时至约6.5小时。
107.一种单位剂型，其包含约2mg至约150mg(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，给予受试者这种剂型后约4-8小时达到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
108.一种单位剂型，其包含适量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，这种单位剂型的特征在于所述剂型包含可降解包衣，其特征在于包衣降解使30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐在2小时后释放。
109.一种药物单位剂型，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；和可降解包衣，其特征在于使30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐在2小时后释放。
110.一种药物单位剂型，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；和可降解包衣，其特征在于包衣降解使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐释放，从而在给药后约4-8小时达到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
111.一种药物单位剂型，其包含均一剂量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，这种剂型的特征在于口服给药后的溶出分布图，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐的释放使受试者用药后约4-8小时出现(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
112.权利要求107-111中任一项的单位剂型，其中所述单位剂型包含大量肠溶衣小丸。
113.一种制备制剂的方法，所述制剂包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，该方法包括以下步骤提供包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐的小丸；和在小丸表面包裹上含肠溶衣聚合物的肠溶衣层，用量为肠溶衣聚合物的增加重量相对于未包衣小丸重量而言为约12％至约22％。
114.一种制备制剂的方法，所述制剂包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，该方法包括以下步骤提供包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐的小丸；和在小丸表面包裹上肠溶衣层，其中包衣层在给予这种制剂后降解，使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐释放，从而在受试者用药后约4-8小时出现(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
115.权利要求114的方法，其中所述包衣层获得溶出分布图，其特征是30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐在2小时后释放。
116.一种制剂，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，其中该制剂提供(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐的血清水平，其特征是最大峰后出现稍低的第二峰。
117.权利要求116的制剂，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐为肠溶衣形式。
118.一种制剂，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，其中该制剂使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐于pH值约大于5时释放。
119.一种制剂，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐在给予受试者后延迟释放。
全文摘要
本发明提供[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1－ij]喹啉衍生物的固体制剂及其制备方法。在一些具体的实施方案中，本发明提供抗精神病药和抗肥胖症药(9aR，12aS)－4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a－十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1－ij]喹啉盐酸盐(化合物 A·HCl)的新型制剂。
文档编号A61K9/28GK101094675SQ200580045740
公开日2007年12月26日 申请日期2005年11月4日 优先权日2004年11月5日
发明者林燕宁, W·A·杜林, 顾曼芹 申请人:惠氏公司