专利名称：一种碘昔兰的纯化方法
技术领域：
一种碘昔兰的纯化方法，属于西药类化合物的纯化方法，具体涉及一种非离子型X线造影剂碘昔兰的纯化方法。
背景技术：
碘昔兰(Ioxilan，商品名为Oxilan)是由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药开发的非离子型X线造影剂，化学名为5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，化学结构式(I) 碘昔兰由于其分子中的不对称结构以及分子间形成的疏水区间而具有较低的渗透压和黏度，因而有较好的全身耐受性和良好的造影性能。碘昔兰化学性质较稳定，能耐受高温灭菌，制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用(适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强)、蛛网膜下应用(适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行脑池扫描)和体腔内应用(关节造影、内窥镜逆行胰管造影(ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影(ERLP)、疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。
由于碘昔兰注射液直接注射入人体血管中，所以其原料药碘昔兰的纯化必须彻底，产品质量必须达到药典要求。由于重结晶溶剂有可能在产品中有残留以及出于对环境的保护，重结晶的溶剂应尽量选择低毒环保安全的溶剂；同时，对于商业药品，其纯化过程有效且经济也是非常重要的。
美国专利(US4954348)对碘昔兰粗品先经活性炭脱色后用95％乙醇重结晶。我们参照它对碘昔兰粗品进行了活性炭脱色处理，然后蒸干。HPLC检测碘昔兰粗品含量约为96％。此碘昔兰粗品中含有一些非离子型杂质，主要是5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(结构式II)和5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-[3-(2，3-二羟基丙氧基)-2-羟基-丙基]-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(结构式III)。由于这些非离子型杂质的化学结构也是以三碘苯环为母核，带有多个羟基，与碘昔兰的分子结构类似，所以给碘昔兰的纯化带来一定困难。
发明内容本发明目的是提供一种碘昔兰的纯化方法，设计一种适于大工业生产、更经济、安全、环保的新的碘昔兰的纯化方法，使得碘昔兰的质量达到药典要求。
本发明的技术方案采用去离子水作为溶剂对碘昔兰粗品进行重结晶，重结晶的过程为每100克碘昔兰粗品加去离子水500mL溶解，减压蒸去部分水至碘昔兰溶液总重为130-200克，加入碘昔兰精制品1-5克作为晶种，在60℃搅拌24小时，过滤悬浮液，在滤器上用60℃热去离子水20mL洗涤晶体，重复洗涤共3次，真空干燥得碘昔兰精制品，使碘昔兰的含量从96.0％提高到99.0％以上。重结晶溶剂的用量优选为重结晶前每100克碘昔兰粗品配置的碘昔兰溶液总重为130-200克，最优选为150克。加入晶种的用量优选为1-5克，最优选为2克。
本发明的有益效果所用重结晶溶剂为去离子水，重结晶后使碘昔兰的含量在99.0％以上，达到药典要求。该方法经济实用，环保无污染，操作简便，适于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1在事先称重的1L单口烧瓶中加入活性炭处理过的碘昔兰粗品(100g)和去离子水(500mL)，以不高于40℃溶解，在旋转蒸发仪上减压蒸馏至溶液重量为150g，加入搅拌子在磁力搅拌器上60℃搅拌，加入精制碘昔兰(2g)作为晶种，装上回流冷凝管，搅拌24小时，趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用热去离子水(60℃)(3×20mL)洗涤晶体，真空干燥后，得碘昔兰71.5g。对去离子水重结晶之前和之后的样品进行HPLC分析(水/乙腈，NH2柱)。结果示于表1中。
表1 HPLC分析结果(峰面积％)
实施例2另取碘昔兰粗品100克，按实施例1相同条件进行重结晶处理，得碘昔兰73.1g。对去离子水重结晶之前和之后的样品进行HPLC分析(水/乙腈，NH2柱)。结果示于表2中。
表2 HPLC分析结果(峰面积％)
权利要求
1.一种碘昔兰的纯化方法，其特征是采用去离子水作为溶剂对碘昔兰粗品进行重结晶，重结晶的过程为每100克碘昔兰粗品加去离子水500mL溶解，减压蒸去部分水至碘昔兰溶液总重为130-200克，加入碘昔兰精制品1-5克作为晶种，在60℃搅拌24小时，过滤悬浮液，在滤器上用60℃热去离子水20mL洗涤晶体，重复洗涤共3次，真空干燥得碘昔兰精制品，其碘昔兰含量达到99％以上。
2.根据权利要求1所述的一种碘昔兰的纯化方法，其特征是每100克碘昔兰粗品加去离子水溶解后蒸至碘昔兰溶液总重为150克进行重结晶。
3.根据权利要求1所述的一种碘昔兰的纯化方法，其特征是每100克碘昔兰粗品配置的碘昔兰溶液中加入碘昔兰精制品2克作为晶种进行重结晶。
全文摘要
一种碘昔兰的纯化方法，属于西药类化合物的纯化方法。碘昔兰的化学名为5－[乙酰基(2，3－二羟基丙基)胺基]－N－(2，3－二羟基丙基)－N－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺，是一种非离子型X线造影剂。本发明方法采用去离子水作为溶剂对碘昔兰粗品进行重结晶，重结晶后使碘昔兰的含量在99.0％以上，达到药典要求。本发明方法经济实用，环保无污染，操作简便，适于工业化生产。
文档编号A61K49/04GK1800150SQ20061003781
公开日2006年7月12日 申请日期2006年1月13日 优先权日2006年1月13日
发明者刘娅灵, 邹霈, 罗世能, 谢敏浩, 何拥军, 吴军, 王洪勇 申请人:江苏省原子医学研究所