专利名称：注射用呋塞米冻干制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及强效利尿药冻干制剂及制备方法。
背景技术：
利尿药是一类作用于肾脏、影响肾脏的泌尿功能、水和电解质过程、因而引起尿量变化的药物。根据其利尿功能分为高、中、低三类，呋塞米属高效利尿药；与噻嗪类利尿药均属氨磺酰类利尿药。本品从70年代以来，一直是利尿类一线用药，销售量极大，是一个临床疗效确切、不良反应明确的利尿药。
呋塞米(速尿，FD)是一种强效利尿药，主要抑制肾小管髓袢升支部对Na+、Cl-的重吸收，而发挥利尿作用。由于大量的Na+到达远曲小管和集合管，Na+-K+交换活跃，增加尿K+的排出，导致K+的丢失。另外，本品可扩张肾血管，增加肾血流量，调整肾内血流分布。可阻断肾小管对Ca2+、Mg2+的重吸收，增加Ca2+、Mg2+的排出，减少尿酸的排出。
本品口服吸收迅速但不完全。生物利用度约50～75％；Vd0.1L/kg；血浆蛋白结合率高达95％～99％；t1/2为30～70分钟(另有报告为1.5～3.5小时)；肾功能不全患者的t1/2可延长为10小时；约10％在体内代谢，主要经肾以原形排除；当心、肾功能不全时，则以非经肾清除为主，如经胆汁出现于粪便中；血浆治疗浓度约为0.2～0.3μg/ml(0.6～0.9μmol/L)。但血浆药物浓度与利尿效应关系不恒定，因有较明显的个体差异。24小时后本品在组织内无明显贮留。
发明内容
呋塞米注射液是上市多年的品种，其标准已被《中国药典》2000年版二部收载。由于该注射液为水针剂，运输不方便，贮藏过程中比固态稳定性差。
发明人根据现有呋塞米注射液临床用量非常大，但是安瓿瓶在流通过程中破损比较严重，而且呋塞米注射液的稳定性不够理想，因此发明人研究开发它的粉针剂以解决上述问题。为了满足临床治疗的需求和从市场前景出发故开发呋塞米冻干粉针。
根据上市的国内同品种的剂型、规格和临床使用的实际要求，我们认为将呋塞米注射液改剂做成冻干粉针，不但安全有效，而且稳定性好，运输、贮藏都方便。
发明人采用多种赋形剂和呋塞米进行试验，赋形剂如甘露醇、乳糖、乳糖和甘露醇等量混合物、葡萄糖、果糖、葡萄糖和果糖等量混合物、右旋糖酐40(又名葡聚糖)；配方为呋塞米20g，甘露醇、乳糖、乳糖和甘露醇等量混合物和右旋糖酐40(又名葡聚糖)，40-400g，葡萄糖、果糖、葡萄糖和果糖等量混合物40-200g，在加氢氧化钠适量，盐酸适量，注射用水加至2000ml，共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
发明人经过更进一步研究优选出呋塞米冻干粉针剂配方呋塞米20g，甘露醇80g，氢氧化钠适量，盐酸适量，注射用水加至2000ml，共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
冻干粉针剂制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量甘露醇或乳糖、乳糖和甘露醇等量混合物、葡萄糖、果糖、葡萄糖和果糖等量混合物、右旋糖酐40(又名葡聚糖)；搅拌溶解后，加注射用水至全量。2、将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。3、将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在8.5-9.5范围内。4、滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。5、无菌分装入10ml无菌管制瓶，每瓶灌装约2ml。6、置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。7、密塞，压盖并加扎铝盖。8、抽检合格后，贴标签，包装入库。
图1工艺流程2呋塞米共熔点曲线3冻干曲线4吸湿曲线图具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1冻干制剂的制备方法1配方呋塞米20g甘露醇80g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量甘露醇搅拌溶解后，加注射用水至全量。
2、将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。
3、将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在8.5-9.5范围内。
4、滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。
5、无菌分装入10ml无菌管制瓶，每瓶灌装约2ml。
6、置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。
7、密塞，压盖并加扎铝盖。
8、抽检合格后，贴标签，包装入库。
工艺流程图见图1实施例2冻干制剂的制备方法2配方呋塞米20g乳糖40-400g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量乳糖搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实施例3冻干制剂的制备方法3配方呋塞米20g乳糖和甘露醇等量混合物40-400g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量乳糖和甘露醇等量混合物搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实施例4冻干制剂的制备方法4配方呋塞米20g葡萄糖40-200g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量葡萄糖搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实施例5冻干制剂的制备方法5配方呋塞米20g
果糖40-200g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量果糖搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实施例6冻干制剂的制备方法6配方呋塞米20g葡萄糖和果糖等量混合物40-200g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量葡萄糖和果糖等量混合物搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实施例7冻干制剂的制备方法7配方呋塞米20g右旋糖酐40(又名葡聚糖)40-400g氢氧化钠适量盐酸适量注射用水2000ml共制成1000瓶，每瓶含呋塞米20mg。
制备方法1、取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量右旋糖酐40(又名葡聚糖)搅拌溶解后，加注射用水至全量。
后续制备方法同实施例1的方法。
实验例1配方筛选pH控制范围呋塞米在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶。由其原料药的鉴别试验可知，呋塞米在0.4％氢氧化钠溶液中易溶。而氢氧化钠碱性过强，会造成注射的刺激性，所以在配制注射用呋塞米溶液时，选择适合的pH调节剂调节适宜的pH值尤为重要。根据呋塞米注射液有关pH值的要求，本品的pH值应控制在8.5-9.5范围内。
pH调节剂的筛选分别选择多种pH调节剂NaOH、NaHCO3、葡甲胺，以样品溶解行为、pH值为衡量指标选择适合的pH调节剂。分别称取呋塞米1.0g，加水100ml，再加入以上三种pH调节剂直至呋塞米完全溶解。见表1。
表1 pH调节剂筛选
结果表明，NaOH为最适宜的pH调节剂。
pH调节剂浓度的筛选以不同浓度的NaOH作为pH调节剂进行其浓度的筛选试验，结果见下表2。
表2 pH调节剂浓度的筛选
结果表明呋塞米在0.4％的NaOH溶液中可以完全溶解，NaOH溶液浓度降低呋塞米无法完全溶解，故确定0.4％的NaOH溶液为pH调节剂的浓度。
根据呋塞米注射液的质量标准可知，溶液pH值应控制在8.5～9.5范围内，故还需要用酸调节冻干前溶液pH值。考虑用1mol/L盐酸溶液调节酸碱度，调节过程中生成氯化钠，减少了杂质的引入。在加入盐酸过程中，有絮状白色沉淀生成，故应将溶液置于40℃水浴中恒温，搅拌的同时缓慢的加入盐酸溶液。为避免有无法溶解的沉淀析出，应避免pH值过低。
冻干前溶液pH的选择称取呋塞米六份，每份1.0g，加0.4％NaOH 50ml使其完全溶解，水浴40℃恒温，滴加盐酸溶液调节溶液至不同pH值后，加水定容至100ml，分装2ml/瓶，冻干。以样品的pH值为衡量指标选择适合的冻干前pH值。结果见下表3。
表3冻干前溶液pH的选择
结果表明冻干前溶液pH在8.5～9.5范围内时，样品pH值均符合规定。
*pH值的测定方法取样品5瓶分别加水10ml，相当于2mg/ml，测定pH值。
赋形剂的筛选因样品中主药量小，故还需要选用适宜的赋形剂以获得良好的样品外观。选用甘露醇和乳糖，以其溶解能力和样品外观作为指标筛选赋形剂。以配方量配置样品溶液，分别加入甘露醇和乳糖5.0g，完全溶解后定溶至100ml。分装2ml/瓶，冻干。结果见下表4。
表4赋形剂的筛选
结果表明甘露醇为更适合的赋形剂。发明人对乳糖和甘露醇等量混合物、葡萄糖、果糖、葡萄糖和果糖等量混合物、右旋糖酐40(又名葡聚糖)也进行了试验，结果证明也能达到药物制备的基本要求。
赋形剂浓度的筛选选择不同浓度的甘露醇，以样品外观作为指标筛选赋形剂的浓度。结果见下表5。
表5赋形剂浓度的筛选
结果表明4％甘露醇为最适宜的赋形剂浓度。
故确定本品的配方如下配方呋塞米20.0g甘露醇80.0g0.4％氢氧化钠溶液适量1mol/L盐酸溶液适量注射用水 至2000ml，制成1000瓶。
发明人还对呋塞米20g，乳糖、乳糖和甘露醇等量混合物和右旋糖酐40(又名葡聚糖)，40-400g，葡萄糖、果糖、葡萄糖和果糖等量混合物40-200g，也能基本达到药物制剂的基本要求。
实验例2制备方法研究活性炭加入量的筛选用原料药制备注射用呋塞米时，加入一定量的活性炭除去热原。该实验考察活性炭的加入是否对原料药有吸附作用。具体试验操作见表6。
表6活性炭试验
结论三个样品从UV法测定浓度结果来看，将样品3作为对照，样品1和2的浓度有不同程度的减小。说明该溶液中加入活性炭对原料药有吸附。故在制备工艺中我们选择其溶液加入0.1％的活性炭除热原并根据活性炭对原料药的吸附增加原料药的加入量。样品1和2经检测细菌内毒素符合标准。
共熔点测定测定原理利用电阻对相变的显著变化而测定。但由于温度下降时容易产生过冷状态，与真正的共熔点容易混淆，故由升温时的电阻变化来测定共熔点。
供试品溶液配制按配方比例配制注射用呋塞米液50ml，作为供试品溶液。
测定方法将上述供试品溶液，到入容器中，插入低温温度计和电极进行速冻，使供试品溶液完全冻结成固体。将探头插入电导率仪上，此时电阻值无穷大，电导率值为零。当升温时固相开始熔化，温度每升高一度计数一次，测定此时电阻突然下降的温度即为共熔点。见表7。然后以温度为横坐标，电导率值(ΔUS)为纵坐标作图。见图2。
结果本品共熔点为-18℃，在工艺制备中最好低于-25℃条件下进行冷冻。
表7共熔点测定结果
冻干曲线样品液进入冻干机后的实验记录见表8。
根据表8-4中的温度与时间的关系。绘制冻干曲线见图3。
表8
吸湿平衡试验精密称取本品适量，分别置于8个已于60℃减压干燥至恒重的敞口扁形瓶中，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，再分别置于8个不同湿度的干燥器中，25℃放置10天后，吸湿增重相对恒定。然后精密称定，以吸湿增重为纵坐标，以相对湿度为横坐标作图。求出临界相对湿度为78.0％。说明本品吸湿性不强，生产环境相对湿度应控制在75％以下，温度在20-25℃之间。结果见表9、图4。
表9吸湿平衡试验结果
实验例3稳定性实验研究本项研究的试验项目按《中国药典》2000年版二部附录XIC药物稳定性试验指导原则设计供试样品符合指导原则的规定。样品中试放大每批为2000瓶。批号为040301、040302、040303经检测均符合本品药品质量标准(草案)规定；按外观、色泽、干燥失重、pH值、含量项目进行检测；检测方法所述各项方法进行；本品按上市包装(管制注射剂玻璃瓶压铅塑盖)进行了10天的影响因素试验考察；在40℃、75％RH条件下进行了6个月加速试验，在25℃，60％RH条件下进行了12个月的长期留样试验。试验结果表明注射用呋塞米按市售包装对光不太稳定(光照10天)，对热稳定(40℃、60℃°10天)，对湿稳定(92.5％RH10天)；40℃加速试验6个月基本稳定；25℃长期试验12个月稳定。
表10注射用呋塞米光照稳定性试验结果
表11注射用呋塞米40℃热稳定性试验结果
表12注射用呋塞米60℃热稳定性试验结果
表13注射用呋塞米92.5％相对湿度下稳定性试验结果
表14注射用呋塞米(0.75g)40℃，75％RH加速试验结果
表15注射用呋塞米25℃，60％RH长期试验结果
注射用呋塞米按市售包装对光不太稳定(光照10天)，对热稳定(40℃、60℃°10天)，对湿稳定(92.5％RH10天)；加速试验6个月基本稳定；长期试验12个月稳定。
权利要求
1.一种呋塞米冻干制剂，由活性成分呋塞米，赋形剂，pH调节剂适量经冻干制成。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，赋形剂为甘露醇或糖类。
3.如权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于糖类为乳糖或乳糖和甘露醇等量混合物或葡萄糖或果糖或葡萄糖和果糖等量混合物或右旋糖酐40。
4.如权利要求1所述的冻干制剂，pH调节剂为NaOH或葡甲胺或盐酸。
5.如权利要求4所述的冻干制剂，pH调节剂NaOH的浓度为0.4％溶液。
6.如权利要求1所述的冻干制剂，盐酸溶液调节其pH值为8.5～9.5。
7.如权利要求1所述的冻干制剂的制备方法1)配方呋塞米20.0g乳糖或乳糖和甘露醇等量混合物或右旋糖酐4040-400g或葡萄糖或果糖或葡萄糖和果糖等量混合物 40-200g0.4％氢氧化钠溶液 适量1mol/L盐酸溶液适量注射用水至2000ml，制成1000瓶。2)(1)取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量乳糖或乳糖和甘露醇等量混合物或右旋糖酐或葡萄糖或果糖或葡萄糖和果糖等量混合物搅拌溶解后，加注射用水至全量。(2)将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。(3)将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在8.5-9.5范围内。(4)滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。(5)无菌分装入10ml无菌管制瓶，每瓶灌装约2ml。(6)置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。(7)密塞，压盖并加扎铝盖。(8)抽检合格后，贴标签，包装入库。
8.如权利要求1所述的冻干制剂的制备方法1)配方呋塞米20.0g甘露醇80.0g0.4％氢氧化钠溶液 适量1mol/L盐酸溶液 适量注射用水至2000ml，制成1000瓶。2)(1)取配方量呋塞米原料药，加0.4％NaOH溶液适量，搅拌使溶解，于40℃水浴中恒温，搅拌的同时滴加盐酸溶液调节pH值于8.5-9.5之间，放冷，加入配方量甘露醇搅拌溶解后，加注射用水至全量。(2)将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。(3)将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在8.5-9.5范围内。(4)滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。(5)无菌分装入10ml无菌管制瓶，每瓶灌装约2ml。(6)置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。(7)密塞，压盖并加扎铝盖。(8)抽检合格后，贴标签，包装入库。
全文摘要
本发明公开了一种呋塞米冻干制剂及制备方法，活性成分为呋塞米，赋形剂为甘露醇或糖类，pH调节剂为0.4％NaOH溶液或葡甲胺溶液，盐酸调节其pH值为8.5～9.5，最后经冻干制成；该冻干制剂解决了现有呋塞米注射液运输不方便，安瓿瓶在流通过程中破损比较严重，贮藏过程中比固态稳定性差上述问题。
文档编号A61K47/26GK1903180SQ20061008234
公开日2007年1月31日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年5月25日
发明者杨放, 张为群 申请人:张为群