用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的制作方法

专利名称：用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法，该化
合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技术：
二肽基肽酶IV ( IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋 白，其在文献中以各种各样的名称3皮提到，包括DPP4、 DP4、 DAP-IV、 FAPP、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、 二肽 基氨肽酶IV; Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰 (postproline)二肽基氨肽酶IV;淋巴细胞抗原CD26;糖蛋白GP110; 二肽基肽酶IV;甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨 酰二肽基氨肽酶；pep X;白细胞抗原CD26;甘氨酰脯氨酰二肽基氨 肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV; DPP IV/CD26;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞活化分子 Tpl03; X-PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为"DPP-IV"。
DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质 的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。对某些天然存在的肽，也报 道了 X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性緩释。
DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上 皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。
DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1 (7-36),胰高血糖素)在体内 代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(GHRH、 NPY、 GLP-2、 VIP)有蛋白水解活性。
GLP-1 (7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产
生的29个氨基酸的肽。GLP-1 (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激 胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减緩胃排空。基 于其生理学特征，认为GLP-1 (7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖 尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患 者外源给予GLP-1 (7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人 遗憾的是，GLP-1 (7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期 (t1/2=1.5分钟)。
基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑 制剂进行的体内/体外研究，已显示DPP-IV是GLP-1 (7-36)在体内的 主要降解酶。GLP-1 (7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-1 (9-36)， 推测GLP-1 (9-36)充当GLP-1 (7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内 抑制DPP-IV对于提高GLP-1 (7-36)的内源水平和减少其拮抗剂 GLP-1 (9-36)的形成是有用的。因此，认为DPP-IV抑制剂是用于预防 由DPP-IV介导的病症，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿 病血脂异常(dislipiddemia )、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖 受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延緩该病症 的进展和/或治疗该病症的有用药剂。
已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在对新的DPP-IV 抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。
发明概述
提供一种方法，该方法包括对患者给予日剂量为1毫克/天至250 毫克/天的化合物I，任选2.5毫克至200毫克的化合物I，任选2.5毫 克至150毫克的化合物I，以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在 一种变化方案中，给予日剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫 克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在 另一种变化方案中，给予每周一次剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、 10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的4匕合物I。
在一种变化方案中，每天l次进行给药并且可以任选地以单剂量
每天1次进行给药。任选地，每天1次进行给药持续至少30天的期间 并且任选地持续至少60天的期间。
在一种变化方案中，每天1次在早晨进行给药并且任选地每天1 次在早晨所述患者当天第 一餐之前进行给药。
在一种变化方案中，每周1次进行给药并且可以任选地每周1次 以单剂量进行给药。任选地，每周1次进行给药持续至少30天的期间 并且任选地持续至少60天的期间。
在一种变化方案中，每周1次在早晨进行给药并且任选地每周1 次在早晨所述患者当天第 一餐之前进行给药。
可以通过广泛多样的给药途径进行给药，该给药途径包括，但不 限于选自如下的途径口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透 皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、 通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一种特定 的变化方案中，口服进行给药。
可以将化合物I用于治疗一系列疾病。在一种变化方案中，进行 化合物I给药以治疗患者的I型或II型糖尿病疾病状态。在另一种变 化方案中，进行化合物I给药以治疗前驱糖尿病患者。在还另一种变 化方案中，进行化合物I给药以治疗炎性肠疾病、局限性回肠炎(Crohn 病)、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。
在另一种变化方案中，进行化合物I给药以治疗患有由DPP-IV 介导的病症(condition)的患者，所述病症例如糖尿病，更具体地说， 2型糖尿病；糖尿病性血脂异常(dislipidemia);葡萄糖耐量降低(IGT); 空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖症； 与糖尿病有关的并发症包括糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和 肾病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症 和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、 脑卒中和代谢综合征。
还提供与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物或肠降血 糖素化合物联合给予化合物I的方法。在一种变化方案中，进行该联
合治疗方法，其中给予患者日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合 物I,任选2.5毫克至200亳克的化合物I，任选2.5毫克至150毫克 的化合物I，以及任选5毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案 中，与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物联合给予患者日 剂量为2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50 毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一种变化方案中，进行该联合治疗方法，其中给予患者每周一 次剂量为1毫克至250毫克的化合物I，任选2.5毫克至200毫克的 化合物I，任选2.5毫克至150毫克的化合物I，以及任选5毫克至100 毫克的化合物I。在一种变化方案中，与一种或多种除化合物I以外的 抗糖尿病化合物联合给予患者每周一次剂量为2.5毫克、5毫克、6.25 毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克、150 亳克或200毫克的化合物I。
值得注意的是，本申请中提供了特定抗糖尿病化合物和肠降血糖 素化合物的几种不同的剂量范围。打算本发明的范围包括药物组合， 该药物组合覆盖与关于其它抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物本文 所述的任意剂量范围组合的关于化合物I的任意所公开的范围。
化合物I与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物的组合 提供了优异的效果例如l)化合物I和/或抗糖尿病化合物的治疗作用增 强；2)化合物I和/或抗糖尿病化合物的副作用减少；以及3)化合物I 和/或抗糖尿病化合物的剂量减少。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素 化合物可以任选地选自胰岛素信号途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调 节异常的化合物、胰島素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素 化合物还可以任选地选自蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、 葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-l，6-二磷酸酶抑 制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷 酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胃 排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激 动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、
二曱双胍、胰岛素和(X2-肾上腺素能拮抗剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖 素化合物还可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、 p-3 AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮 类PPARy激动剂、双重PPARy/PPARa激动剂、抗糖尿病的含钒化 合物和双胍类。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素 化合物还可以任选地是噻唑烷二酮类，其选自(8)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(3-(5-曱基-2-苯基-4-喁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-(1-甲基-环己基)甲氧基-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-(2-(1-吲哚基) 乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嚙唑 基)-乙氧基}苄基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、 双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-4-噍唑基)-2画羟基乙氧基卜节基}—噻唑烷陽2，4-二酮、5國[4國(1画苯基國1画 环丙烷羰基氨基)-节基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-(2-(2，3-二氢吲咮-1-基) 乙氧基)苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2—丙炔基-5-苯 基磺酰基噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基))—2-丙炔基卜5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(曱基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基
曱基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基卜甲 基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-([4-((3，4画二氢-6画羟基國2，5，7，8-四曱基-2H-l羅苯 并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基-曱基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧 基)-萘-2-基甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并喁唑-5-基l-甲基) 噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代漆唑烷-5-基甲基)-2-曱氧基-N-(4-三 氟甲基-千基)苯甲酰胺，包括其任意药学上可接受的盐。
在一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病 化合物包括二甲双胍。在一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双
胍包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种特定的变化方案中，
该组合中的二曱双胍包括二甲双胍HC1盐。在还另一种特定的变化方 案中，该组合中的二曱双胍以125至2550毫克的日剂量进行给药。在 还另一种变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂 量进行给药。
在另一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿 病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 选自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波 脲、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡溱、氨磺丁脲、格列喹酮、格列 己脲、苯磺丁脲、曱磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括其任意药 学上可接受的盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或 多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 选自肠降血糖素激素或其模拟物、p-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰 岛素促泌素。
在另一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿 病化合物，包括胰岛素。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是一种或多种GLP-1激动剂，包括，例如艾塞那肽。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是一种或多种GLP-2激动剂，包括，例如人重组GLP-2。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括其任意药学上可接受的盐。 在一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合 物包括米格列奈钓盐水合物。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种a-葡萄糖苷酶抑制剂。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任意药学上可接受的 盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病 化合物包括伏格列波糖。在另一种变化方案中，该组合中的伏格列波 糖以0.1至1毫克的日剂量进行给药。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是罗格列酮，包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中，该 组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任意药学上可接受的盐。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 是吡格列酮，包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中，该 组合中的吡格列酮包括吡格列酮HC1盐。在另一种变化方案中，该组 合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化 方案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量进行给药。
与化合物I联合给予的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地 包括二甲双胍和吡格列酮。在一种变化方案中，该组合中的吡格列酮 包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种变化方案中，该组合 中的吡格列酮包括吡格列酮HC1盐。在还另一种变化方案中，该组合 中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量进行给药。在还另一种变化方 案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量进行给药。在每 一种上述变化方案的另 一种变化方案中，该组合中的二曱双胍包括其 一种或多种药学上可接受的盐。在一种特定的变化方案中，该组合中 的二曱双胍包括二曱双胍HC1盐。在另一种特定的变化方案中，该组 合中的二曱双胍以125至2550毫克的日剂量进行给药。在还另 一种变 化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量进行给药。
关于上述各实施方案及其变化方案，化合物I可以以游离碱形式 或以其药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案中，以化合物
I的HC1盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-) 扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给予化合物I。 还提供药物组合物。
在一个实施方案中，提供药物组合物，其被配制成单剂量形式， 其中该单剂量形式包含1毫克/天至250亳克/天的化合物I，任选2.5 毫克至200毫克的化合物I，任选2.5毫克至150毫克的化合物I，以 及任选5毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中，药物组 合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、 50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一个实施方案中，提供药物组合物，其被配制成单剂量形式， 其中该单剂量形式包含1毫克/周和250毫克/周的化合物I，任选2.5 毫克至200亳克的化合物I，任选2.5毫克至150毫克的化合物I，以 及任选5毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中，药物组 合物包含2.5毫克、5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、 50毫克、75毫克或100毫克的化合物I，以每周l次为基础。
在另一种实施方案中，提供呈单剂量形式的药物组合物，它包含 化合物I和一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物或肠降血糖 素化合物。任选地，在该单剂量形式中存在的化合物I剂量为1毫克/ 天至250毫克/天的化合物I，任选2.5毫克至200毫克的化合物I，任 选2.5毫克至150毫克的化合物I，以及任选5毫克至100毫克的化合 物I。在特定的变化方案中，药物组合物包含2.5毫克、5毫克、6.25 毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50亳克、75毫克或100毫克的化 合物I。
化合物I与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物的组合 提供了优异的效果，例如l)化合物I和/或抗糖尿病化合物的治疗作用 增加；2)化合物I和/或抗糖尿病化合物的副作用减少；以及3)化合物 I和/或抗糖尿病化合物的剂量减少。
根据上述实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病 化合物可以任选地选自胰乌素信号途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调
节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂、肠降血糖素和胰乌素分泌增 强剂。
同样根据上述实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖 尿病化合物可以任选地选自蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖
-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-l，6-二磷酸酶 抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸 磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、a-葡糖苷酶抑制剂、 胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体 激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、 二甲双胍、胰岛素和ar肾上腺素能拮抗剂。
同样根据上述实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖 尿病化合物可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、 (3-3 AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的瘗唑烷二酮类、非格列酮 类PPARy激动剂、双重PPARy/PPARa激动剂、抗糖尿病的含钒化 合物和双胍类。
同样根据上述实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖 尿病化合物可以任选地是漆唑烷二酮类，其选自(S)-((3，4-二氩-2-(苯基 曙甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷陽2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基陽2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-逸唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(1-曱基-环己基)甲氧基)-苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲咮基) 乙氧基)苯基甲基}-瘗唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嚙唑 基)-乙氧基)1千基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、 双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-4-喁唑基)-2-羟基乙氧基卜节基}—噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-节基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基) 乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基1)-2--丙炔基-5-苯 基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(曱基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基
甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基-甲
基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7,8-四甲基-2H-l-苯 并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基l-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟-千氧 基)-萘-2-基曱基-噻唑烷-2，4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并喁唑-5-基卜曱基} 噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-甲氧基-N-(4-三 氟曱基-苄基)苯曱酰胺，包括其任意药学上可接受的盐。
在一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病 化合物包括二曱双胍。在一种特定的变化方案中，该组合中的二曱双 胍包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一种特定的变化方案中， 该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HC1盐。在还另一种特定的变化方 案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还另 一种变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给 药。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括选自如下的抗糖尿病的化合物格列派特、格列本脲、 格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、 格列吡溱、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、 格列美脲和格列齐特，包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方 案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美 脲.
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括抗糖尿病的化合物，其选自肠降血糖素激素或其模拟物、 p-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括胰岛素。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括一种或多种GLP-1激动剂。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿
病化合物包括一种或多种GLP-2激动剂，包括人重组形式的GLP-2。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括抗糖尿病的化合物，其选自瑞格列奈和那格列奈，包括 其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在药物组合物中 的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括一种或多种a-葡萄糖苷酶抑制剂。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括抗糖尿病的化合物，其选自阿卡波糖、伏格列波糖和米 格列醇，包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在 药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一 种变化方案中，这种组合中的伏格列波糖以0.1至1亳克的日剂量给 药。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括罗格列酮，包括其任意药学上可接受的盐。在一种变化 方案中，该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
包含在药物组合物中的 一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选 地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任意药学上可接受的盐。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括吡格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。在一种特 定的变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在另一 特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量给 药。在还另一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至45 毫克的日剂量给药。
在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿 病化合物包括二甲双胍和吡格列酮。在一种特定的变化方案中，该组 合中的吡格列酮包括它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一特定
的变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在还另一
种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量 给药。在还另一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至 45毫克的日剂量给药。在每个上述变化方案的进一步变化方案中，该 组合中的二甲双胍包括其一种或多种药学上可接受的盐。在还进一步 的变化方案中，该组合中的二甲双胍包括二甲双胍盐酸盐。在还进一 步的变化方案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给 药。在还进一步的变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550 毫克的日剂量给药。
关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案，化合物 I可以游离碱或它的药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案 中，化合物I以化合物I的盐酸盐、曱磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、 甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式给药。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案，药 物组合物可以任选地是适于口服的单剂量形式，任选地是适于口服的 固体制剂，以及任选地是适于口服的片剂或胶囊。药物制剂也可以是 适于口服的延长释放制剂。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案，药 物组合物可以被用于预防或治疗由DPP-IV介导的病症，如糖尿病， 更特别是2型糖尿病；糖尿病血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹 血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖症；与 糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病和肾病；高 脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高 脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和 代谢综合征。
同样关于上述关于药物组合物的每个实施方案及其变化方案，药 物组合物可以任选地是适于肠胃外(皮下、静脉内、真皮下或肌内) 给药的单剂量形式，任选地是适于肠胃外给药的溶液制剂，以及任选 地是适于肠胃外给药的混悬剂制剂。药物制剂也可以是适于口服的延
长释放制剂。
还提供了药剂盒，它包含多个剂量的根据本发明的药物组合物。 在一种变化方案中，药剂盒进一步包含包含说明书，该说明书包
含一种或多种形式的选自如下的信息显示施用该药物组合物所针对 的疾病状态、该药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该 药物组合物的用法说明。
还提供了制造品，它包含多个剂量的根据本发明的药物组合物。 在一种变化方案中，该制造品进一步包含包装材料，例如用于放置所 述多个剂量的药物组合物的容器和或标签，该标签显示如下的一项或 多项内容施用该化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/ 或关于如何给予该组合物的用法说明。
关于所有上述实施方案应注意的是，该实施方案应该被解释为开 放式的，意思是所述方法可以包括所说明的那些以外的进一步行为， 包括对患者给予其它药物活性物质。类似地，除非另有说明，所述药 物组合物、药剂盒和制造品可以进一步包含其它材料，包括其它药物 活性物质。
附图的简要说明

图1说明了在猴中单次给予化合物I后血浆中的DPPIV抑制。
定义
除非另有说明，为本申请目的，本说明书和权利要求书中所使用 的下列术语应具有下述含义。
"疾病"特指包括动物或其部分的任何不健康状况，并且包括可以 由应用于该动物的医学或者兽医疗法导致的或易发生于该疗法的不健 康状况，即，该疗法的"副作用"。
"药学上可接受的"意指其可用于制备药物组合物，该药物组合物 通常是安全、无毒的并且既不在生物学上也不在其它方面不合乎需要， 并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用是可接受的。
"药学上可接受的盐"意指如上所定义的药学上可接受的，并且具 有所期望的药理学活性的盐。这样的盐包括，但不限于与无机酸如盐
酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的酸加成盐；或者与有机 酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺 酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2 -萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2辛-2-烯-l-羧酸、 葡庚糖酸、4，4，-亚甲基双(3-羟-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙 酸、叔丁基乙酸、十二烷基疏酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水 杨酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐也包括，但不限于碱加成盐，当存在的酸性质 子能够与无机或有机碱起反应时，可以形成碱加成盐。可接受的无机 碱包括，但不限于，氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氣 化钙。可接受的有机碱包括，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。
"治疗上有效量"意指化合物被给予动物用于治疗疾病时，足以实 现对该疾病的该治疗的量。
"治疗"意指治疗上有效量的化合物的任何施用并且包括
(1) 预防可易患所述疾病但还没有经历或显示出该疾病的病理 学或症状学的动物中发生该疾病，
(2) 抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中 的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3) 改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中 的该疾病(即，逆转所述病理学和/或症状学)。
本发明的详细说明 1. 2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶 -l-基甲基H-氟-苄腈及其组合物
一般说来，本发明涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-l-基)-3-甲基-2,4-二氧代 -3，4-二氢-2H-嘧啶-l-基曱基l-4-氟-节腈(本文将其称为"化合物I")的 给药，该化合物的结构提供如下。
实施例1描述了一种合成化合物I的方法。应注意的是，正如本 领域的普通技术人员将理解的，可以使用其它合成化合物I的方法。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以盐、水合物和前 药的形式给药，该前药在体内被转换成化合物I的游离碱形式。例如， 以药学上可接受的盐形式给予化合物I在本发明的范围内，按照本领
盐。除非另有说明，如这里使用的，打算化合物I包含化合物I的盐、 水合物和前药。
与化合物I的游离碱基形式相比，化合物I的药学上可接受的盐 优选赋予改进的药物动力学性质。药学上可接受的盐也可以最初赋予 化合物I理想的药物动力学性质，化合物I以前不具有该理想的药物 动力学性质，并且甚至可以正面影响该化合物有关其在体内治疗活性 的药效学。
化合物I的盐、水合物和前药的特定实施例包括，但不限于通过 无机或有机酸例如，氢囟化物例如盐酸、氢溴酸、氩碘酸形成的盐形
式；其它无机酸和它们对应的盐例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等； 烷基和单芳基磺酸盐类，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及 其它有机酸和它们对应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马 来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。 其它酸加成盐包括，但不限于己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬
氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑 磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸 盐、磷酸二氬盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半
乳糖二酸盐(galacterate )(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸 盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺 酸盐、碘化物、鞋乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸 盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷 酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦 酸盐和邻苯二甲酸盐。
在一种变化方案中，以化合物I的盐酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、 苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式给予化合物I。 实施例1描述了化合物I的琥珀酸盐形式的制备。
2.化合物I的给药和使用
一般说来，本发明涉及一种方法，该方法包括对患者给予化合物 I，其日剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选2.5毫克至 200毫克的化合物I，任选2.5毫克至150毫克的化合物I,以及任选5 亳克至100毫克的化合物I(在每种情况下，基于化合物I游离碱形式 的分子量)。可以使用的具体剂量包括，但不限于每天2.5毫克、5 毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25亳克、50毫克、75毫克和100 毫克的化合物I。应注意的是，除非另外明确指出，化合物I可以以它 的游离碱形式或药学上可接受的盐形式给药。然而，这里提供的剂量 和范围总是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本发明还涉及一种方法，该方法包括对患者给予化合物I，其每 周一次的剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至 200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选 10毫克至100毫克的化合物I (在每种情况下，基于化合物I游离碱
形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括，但不限于每周2.5毫克、 5毫克、6.25毫克、IO毫克、20毫克、25毫克、50亳克、75毫克和 IOO亳克的化合物I，按照每周一次的方案。应注意的是，除非另外明 确指出，化合物I可以以它的游离碱形式或药学上可接受的盐形式给 药。然而，这里提供的剂量和范围总是基于化合物I游离碱形式的分 子量。
化合物I可以通过任何给药途径给药。然而，在特定的实施方案 中，通过口服给予化合物I来实践本发明的方法。因为这种类型的给 药容易并且可由患者自己施用，所以它是有利的。
化合物I可以每日给药一次或多次。然而，本发明的优点是可以 每天一次以这里说明的剂量水平有效地给予化合物I，并且也可以每 天一次以单剂量形式给药。因为能够每天只一次并且口服以这里说明 的剂量水平给予化合物I，所以患者自我给予化合物I更容易，因此提 高了需要体内抑制DPP-IV活性的患者中使用的依从性。
有利地的是，化合物I适于长期持续使用，并且可以对患者长期 给药。因此，可以进行所述方法，其中每天给予患者化合物I(任选每 日l次)，持续至少l个月的期间，任选持续至少3个月，以及，如果 需要，任选持续患者疾病特征的持续时间。由于化合物I的长效 DPP-IV抑制作用，所以设想可以使用比每天一次更不频繁的给药方 案。
有利地的是，化合物I可在一天中的任何时间给药。任选地，化 合物I每日一次每天给药，其中给药发生在早晨用餐之前。因为当血 糖水平到达在100 mg/dl以上水平时化合物I能刺激胰岛素分泌，所 以在餐后发生血糖水平升高之前在体循环中存在化合物I可能是有益 的。
可以将化合物I给予任何将受益于导致体内DPP-IV活性下降的 治疗过程的患者。图l说明并且实施例3描述了在单次口服给药后， 给予化合物I对猴血浆DPPIV活性的观察效果。
从图1中所显示的数据中可见，通过以本文说明的剂量水平每天
一次给予化合物I，针对期望降低患者血浆DPPIV活性的疾病状态， 可以有效地使用化合物I。鉴于所提供的数据，认为当对患者给予至 少2.5毫克的化合物I时，患者的血浆DPPIV活性相对于基线可降低 大于60%，持续给药后至少6小时、12小时、18小时和甚至24小时 的期间。
给予化合物I的特定应用的例子包括，但不限于预防由DPP-IV 介导的病症、延緩该病症进展和/或治疗该病症，该病症如糖尿病，更 特别是2型糖尿病；糖尿病血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血 浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖和与糖尿 病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病、炎性肠病、局 限性回肠炎、化疗诱发的肠炎、口腔黏膜炎、短肠综合征和肾病。由 DPP-IV介导的病症进一步包括高脂血症例如高甘油三酯血症、高胆 固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌 梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
认为对I型或II型糖尿病患者给予化合物I，至少30天的最小治 疗后，将改善一种或多种心血管测量值。可改善的心脏测量值的例子 包括，但不限于降低平均收缩压、增加HDL胆固醇、改善LDL/HDL 比和减少甘油三酸酯。
还认为与一种或多种抗糖尿病化合物联合对I型或II型糖尿病患 者给予化合物I，在至少30天的最小治疗后，将改善一种或多种心血 管测量值。可改善的心脏测量值的例子包括，但不限于降低平均收缩 压、增加HDL胆固醇、改善LDL/HDL比和减少甘油三酸酯。
还认为与一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物联合对 患有胃肠炎性障碍(炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱发的肠炎、口 腔黏膜炎和断肠综合征)的患者给予化合物I,在至少30天的最小治 疗后，将改善胃肠道的黏膜衬的健康。胃肠道黏膜衬的健康的改善可 以通过，但不限于肠表面积的增加、发炎减少和/或养分吸收增加来证 实。
在一种变化方案中，将化合物I给予患有2型糖尿病的患者。接
受化合物I的患者也可以具有胰岛分泌胰岛素的机能障碍，而不是在 外周胰島素敏感性组织/器官中产生了胰岛素抵抗的患者。
有利地的是，以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化 合物I也可用于治疗前驱糖尿病患者。认为在前驱糖尿病患者中给予 化合物I在该患者中起延緩发生II型糖尿病的作用。血糖的持续增加
使胰岛功能脱敏并损害胰島素分泌。通过提高P细胞内的环AMP水 平和钙动力学，细胞激活修复受损细胞成分的基因，从而较不易损于 葡萄糖毒性。
预期以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I具 有一系列的需要的体内生物效应。例如，当与安慰剂对照相比时，以 本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I降低了患者的 血糖水平。该餐后血糖水平的降低有助于糖尿病患者维持更低的葡萄 糖水平。
还预期以本文说明的剂量水平每天一次或每周一次给予化合物I 具有增加患者的胰島素水平或胰岛素敏感性的效果。胰岛素促进葡萄 糖进入肌肉、脂肪组织和几个其它组织。细胞能够摄取葡萄糖的机制 是通过刺激胰岛素受体的易化扩散。C-肽和胰岛素是通过胰岛素原(胰 岛素的无活性前体)活化和分裂生成的蛋白质链。C-肽和胰岛素产生于 并贮存在胰腺的P细胞中。当胰島素被释放入血流时，也释放出等量
的c-肽。这使得c-肽可用作胰岛素产生的标记。预期根据本发明给 予化合物I将增加患者的c-肽水平。
还预期在用化合物I延长治疗后，与安慰剂对照相比时，以本文 说明的剂量水平每天一次给予化合物I将具有降低患者的血红蛋白
Alc水平大于0.5。/o的效果。另外,还预期在用化合物I延长治疗后， 与安慰剂对照相比时，以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I 将具有降低患者的血红蛋白Alc水平大于0.2%的效果。已知在红细 胞生命周期内Hb-Alc值与血液中的葡萄糖浓度成正比。因此，Hb-Alc 指示了在此之前最后90天，倾向于最近30天期间患者的血糖水平。 因此，所观察到的患者血红蛋白Alc水平的降低证实了患者血糖水平
的持续下降，这是以本文说明的剂量水平每天一次给予化合物I的结 果。
3.包含化合物I的联合疗法
本发明也涉及联合一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血 糖素化合物应用化合物I。该其它抗糖尿病化合物的例子包括，但不 限于胰岛素信号传导途径调节剂，如蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑 制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖 产生调节异常的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1 ，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖 素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢 酶激酶(PDHK)抑制剂；胰乌素敏感性增强剂(胰岛素增敏剂)；胰乌素 分泌促进剂(胰岛素促泌素)；a-葡萄糖苷酶抑制剂；胃排空抑制剂； 葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP 调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰 岛素；以及a;r肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与该至少一种其它抗糖 尿病化合物作为单个剂量同时、作为单独的剂量同时、或按顺序(即， 在给予一种药之前或之后，给予另一种药)给药。
可以与化合物I联用的PTP酶抑制剂的例子包括，但不限于在美 国专利号6,057,316， 6，001，867和PCT公开号WO 99/58518， WO 99/58522， WO 99/46268， WO 99/46267， WO 99/46244， WO 99/46237， WO 99/46236和WO 99/15529中乂^开的那些。
可以与化合物I联用的GFAT抑制剂的例子包括，但不限于在 Mol. Cell. Endocrinol. 1997， 135(1)， 67-77中7>开的那些。
可以与化合物I联用的G6P酶抑制剂的例子包括，但不限于在 PCT乂^开号WO 00/14090， WO 99/40062和WO 98/40385，欧洲专利
发明者P·科文顿, R·J·克里斯托弗 申请人:武田药品工业株式会社