Crth2拮抗剂的制作方法

专利名称：：Crth2拮抗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的化合物可制备成可通过符合其药物代谢动力学性能的任意途径给药的形式。口服组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液剂或凝胶制剂的形式，例如口服、外用或无菌注射的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量包装形式，并可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯-吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂(tablettinglubricant)，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。所述片剂可根据普通医药实践中公知的方法进行包衣。口服液制剂可为例如水性或油性的悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可作为一种干药品而存在，该干药品在使用前需用水或其它合适的赋形剂复原。所述液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、经明胶氢化的食用脂；乳化剂，如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性赋形剂(可包括食用油)，如杏仁油、经分馏的椰子油、油性的酯类例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；并且如果需要，还包括常规的调味剂或着色剂。对于外用于皮肤的情况，可将所述药物制成乳膏、洗剂或软膏。可用于药物的乳膏或软膏制剂为本领域公知的常规制剂，例如药品标准教科书如英国药典(BritishPharmacopoeia)中所记载的制剂。所述药物还可配制为通过吸入使用，例如配制为鼻腔喷雾剂，或者干粉剂或气溶胶吸入剂。对于吸入送递，所述活性化合物优选为微粒形式。它们可通过多种技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化法。气溶胶的制备可使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声波雾化器进行，优选使用推进剂驱动的计量气溶胶或无推进剂地给药来自例如吸入胶囊或其他“干粉”送递系统的微粉化活性化合物。所述活性成分还可在无菌介质中进行肠胃外给药。根据所使用的赋形剂和浓度，药物可悬浮或溶解于赋形剂中。有利地，辅剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶解于赋形剂中。其它化合物可与本发明的化合物结合使用以预防和治疗前列腺素介导的疾病。因此，本发明还涉及预防和治疗PGD2-介导的疾病的药用组合物，所述药用组合物包括治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适合与本发明化合物进行联合治疗的治疗剂包括，但不限于(1)皮质醇，例如氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)或环索奈德(ciclesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formeterol)或茚达特罗(indacaterol)；(3)白细胞三烯调节剂，例如，白细胞三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)或普仑司特(pranlukast)，或者白细胞三烯生物合成抑制剂如齐留通(Zileuton)或BAY-x1005；(4)抗胆碱剂，例如，毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如噻托溴铵(tiotropiumbromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗组胺剂，例如，选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，如氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)镇咳剂，例如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(9)COX-2抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；(10)VLA-4拮抗剂，例如描述于WO97/03094和WO97/02289中的那些；(11)TNF-α抑制剂，例如，抗-TNF单克隆抗体，如瑞米凯德(Remicade)和CDP-870，以及TNF受体免疫球蛋白分子，如Enbrel；(12)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如MMP8、9和12；(13)人体嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂，例如描述于WO2005/026124和WO2003/053930中的那些；(14)阿糖腺苷A2a激动剂，例如描述于EP1052264和EP1241176中的那些；(15)阿糖腺苷A2b拮抗剂，例如描述于WO2002/42298中的那些；(16)具有趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调节其它前列腺素受体活性的化合物，例如PGD2(DP)受体拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；以及(18)调节Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂。本发明化合物与第二活性成分的重量比可发生变化，并取决于各成分的有效剂量。通常，将使用各成分的有效剂量。生物学方法本发明的化合物可使用以下生学试验方法测试，以确定其从CRTH2受体中置换PGD2的能力，及其在整个细胞体系中拮抗CRTH2受体上PGD2的功能作用的能力。放射性配体结合测定受体结合测定在最终体积为200μL的结合缓冲液[10mMBES(pH7.4)、1mMEDTA、10mM二氯化锰、0.01％BSA)]和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)中进行。将配体加入含有恒量DMSO(1体积％)的测定缓冲液中。总结合量使用1体积％DMSO的测定缓冲液进行确定，且非特异性结合量使用10μM未标记的PGD2(Sigma)确定。表达CRTH2受体的人胚胎肾(HEK)细胞膜(3.5μg)用1.5mg麦胚凝集素SPA微珠和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)培养，并且将混合物在室温培养3小时。结合的[3H]-PGD2使用MicrobetaTRILUX液体闪烁计数器(PerkinElmer)测定。化合物IC50值用重复试验两次而获得的具有半对数化合物稀释系列的6点剂量响应曲线确定。IC50使用Excel和XLfit(Microsoft)进行计算，并且使用该值根据Cheng-Prusoff公式测定待测化合物的Ki值。功能性测定钙动员(流量)试验在测定前24小时将共表达CRTH2受体和G-蛋白Gα-16的稳定CHO-K1细胞接种于(添加有1％胎牛血清的F-12Ham中，孔体积75μL，每孔40,000个细胞)胶原涂布的96孔板中。然后用含有5mM终浓度丙磺舒(probenecid)的微孔板荧光成像读板仪(fluorescence-imagingplatereader)(FLIPR)钙试剂盒染料(Calcium3试剂盒，MolecularDevicesLtd)负载细胞，并在5％CO2气氛中、在37℃培养1小时。通过CRTH2受体上的由PGD2引发的细胞内钙动员作用而引起的荧光发射用FLEXstation台式扫描以及移液集成工作站(benchtopscanningandintegratedfluidtransferworkstation)(MolecularDevicesLtd)进行确定。为了检测拮抗剂并测定化合物的IC50，在添加EC80值的激动剂前将不同浓度的化合物与负载细胞一起在37℃、5％CO2气氛下预培养15分钟。化合物和激动剂以含有20mMHEPES和0.1％BSA的Hanks平衡盐溶液加入。通过从峰值响应中减去基响应计算每个孔的部分响应值。用Excel和XLfit(Microsoft)计算三个重复试验孔的平均值作为结果。以下实施例描述本发明化合物的制备实施例室温下用具有三重共振5mm探针光谱仪的VarianUnityInova(400MHz)光谱仪记录1HNMR谱。用ppm表示相对于四甲基硅烷的化学位移。使用了以下缩写brs＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双重双峰，t＝三峰，q＝四重峰，m＝多重峰。质谱(LCMS)实验采用以下方法进行，以测定保留时间和相关质量离子方法A在具有正离子电喷雾和单波长UV254nm检测的MicromassPlatformLCT分光仪上采用HigginsClipeusC185μm100×3.0mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。第一分钟的初始溶剂体系为95％的含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后的14分钟内梯度变化至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终溶剂体系再保持2分钟恒定。方法B在具有正负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的MicromassPlatformLC分光仪上采用PhenomenexLunaC18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。最初0.50分钟的溶剂体系为95％的溶剂A和5％的溶剂B，随后的4分钟内梯度变化至5％的溶剂A和95％的溶剂B。最终溶剂体系再保持0.50分钟恒定。微波实验使用PersonalChemistrySmithSynthesizerTM进行，其采用单模式谐振器和动态场调谐技术，二者均使之具有重现性和可控性。温度可达40-250℃，且压力最高可达20bar。为0.5-2.0mL和2.0-5.0mL的两种类型的小瓶可供该处理器使用。反相制备型HPLC纯化使用于长为10cm、内径为2cm的柱中的Genesis7微米C-18键合二氧化硅固定相进行。所用流动相为乙腈和水的混合物(均用0.1％v/v三氟乙酸缓冲)，流速为10mL每分钟，并且常规梯度为在30至40分钟内由40％有机改性剂持续升至90％有机改性剂。收集含有所需产物(通过LC-MS分析鉴定)的级分，通过蒸发除去有机级分，并将残留的含水级分冷冻干燥，得到最终产物。实施例1[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备1a3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯在室温下将3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，630mL)逐滴加入2-溴-5-氟吡啶(50g)、四(三苯基膦)钯(0)(5.5g)和甲苯(350mL)的混合物中。将所得混合物于室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土(hyflo)过滤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱用戊烷和乙酸乙酯(体积比9∶1)的混合物洗脱纯化，得到35g为黄色油状物的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，7.20(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.30(dt，J＝3.0，8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.6Hz，1H)。制备1b(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯将3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(12g)和乙腈(90mL)的混合物在室温下用1-溴丙-2-酮(16g)的乙腈(30mL)溶液处理，并将所得混合物加热回流24小时，然后室温放置60小时。将该混合物用吡啶(35mL)处理，并将所得混合物加热回流4小时，冷却至室温，然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐酸钠(sodiumhydrogenchloride)水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并使残留物通过硅胶柱色谱用戊烷和乙酸乙酯(体积比19∶1)的混合物洗脱纯化，得到3.7g为黄色油状物的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，6.55(m，1H)，7.10(brs，1H)，7.25(m，1H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)。制备1c[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.10g)和甲苯(20mL)的混合物用2，4-二氯苯磺酰氯(0.16g)和氯化铝(0.010g)处理，并将所得混合物加热回流24小时。将该混合物冷却至室温，减压浓缩，并将残留物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。所得混合物通过硅藻土过滤，有机滤液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱用戊烷和乙酸乙酯的混合物(体积比19∶1)洗脱纯化，得到0.052g为浅棕色油状物的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.75(s，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)6.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1，5.2Hz，1H)。制备1d[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸将[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.052g)和甲醇(2.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液处理，并将所得化合物在室温搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，用水稀释，并加入1.0M盐酸水溶液酸化。将该混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物通过制备型反相HPLC用水中的乙腈梯度(有机改性剂从70％至95％)洗脱30分钟纯化，得到0.032g为白色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.80(s，2H)，6.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.90(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40(m，1H)，8.00(dd，J＝1.9，5.0Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)384(M+H)+，保留时间14.0min。实施例2[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备2a1，2-二氟-4-甲磺酰苯将3-氯过氧苯甲酸(19g)于室温下分批加入1，2-二氟-4-甲基硫烷基苯(5.4g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并将所得混合物室温搅拌过夜。将该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到5.5g为白色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.05(s，3H)，7.40(m，1H)，7.75-7.85(m，2H)。制备2b双(2-氟-4-甲磺酰苯)二硫化物将1，2-二氟-4-甲磺酰苯(2.8g)、硫氢化钠(11g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(30mL)的混合物于80℃搅拌90分钟，然后在室温搅拌过夜。将该混合物用水(40mL)稀释，并通过加入浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物用甲苯结晶，得到1.4g为米色晶体(creamcrystal)的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)411(M+H)+，保留时间3.1min。制备2c[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将硫酰氯(0.066mL)加入0℃的双(2-氟-4-甲磺酰苯)二硫化物(0.39g)和二氯乙烷(5.0mL)的混合物中，并将所得混合物于室温搅拌30分钟。加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.15g)的二氯乙烷(5.0mL)溶液，并将所得混合物室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比1∶4∶0至0∶1∶0再至0∶9∶1)洗脱纯化，得到0.25g为黄色固体的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)440(M+H)+，保留时间4.1min。制备2d[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.25g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(3.0mL)的混合物室温搅拌3小时。减压除去四氢呋喃，并通过加入磷酸二氢钠将残余物的pH调至4。通过过滤收集所得沉淀，得到0.22g题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)2.25(s，3H)，3.20(s，3H)，3.70(s，2H)，6.40(dd，J＝7.5，8.1Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.55(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.5，9.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，8.35(dd，J＝2.1，5.5Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)412(M+H)+，保留时间10.2min。实施例3[6-氟-3-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备3a1-氟-4-甲基硫烷基-2-三氟甲基苯将处于室温的二甲基二硫醚(2.0mL)、4-氟-3-三氟甲基苯胺(2.0g)和乙腈(50mL)的混合物用亚硝酸异戊酯(2.0mL)逐滴处理，并将所得混合物于60℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到0.67g题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，7.15(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)。制备3b1-氟-4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯将3-氯过氧苯甲酸(2.4g)于室温下分批加入1-氟-4-甲基硫烷基-2-三氟甲基苯(1.3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并将所得混合物室温搅拌3小时。将该混合物过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁过滤。减压除去溶剂，得到1.5g题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.1(s，3H)，7.45(t，J＝9.3Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.25(m，1H)。制备3c双(2-三氟甲基-4-甲磺酰苯)二硫化物将1-氟-4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯(1.4g)、硫氢化钠(4.6g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(6.0mL)的混合物于80℃搅拌2小时，然后于室温搅拌过夜。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，并通过加入浓盐酸酸化水相。将该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯研制，得到0.94g题述化合物。制备3d[6-氟-3-(2-三氟甲基-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将硫酰氯(0.060mL)加入0℃的双(2-三氟甲基-4-甲磺酰苯)二硫化物(0.45g)和二氯乙烷(10mL)的混合物中，并将所得混合物室温搅拌30分钟，然后再于60℃搅拌4小时。加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.15g)的二氯乙烷(5.0mL)溶液，并将所得混合物于60℃搅拌过夜。减压浓缩混合物，残留物通过硅胶柱色谱用环己烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比1∶4∶0至0∶19∶1)的混合物洗脱纯化。再通过制备型反相HPLC用水中的乙腈(有机改性剂从50％至98％)梯度洗脱20分钟进一步纯化，得到0.030g为黄色固体的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)490(M+H)+，保留时间4.3min。制备3e[6-氟-3-(4-甲磺酰-2-三氟甲基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物使用[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备2d的方法制备。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.25(s，3H)，3.80(s，2H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.70(dd，J＝5.5，9.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(m，1H)，12.20(brs，1H)。MSESI(+ve)(方法A)462(M+H)+，保留时间11.1min。实施例4(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸制备4a(R)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯将(S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，20mL)于室温下逐滴加入2-溴-5-氟吡啶(1.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.14g)和甲苯(20mL)的混合物中。将所得混合物于室温搅拌6小时，然后室温放置过夜。减压浓缩混合物，残留物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将该混合物通过硅藻土过滤，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱用戊烷和乙酸乙酯(体积比9∶1)的混合物洗脱纯化，得到0.87g题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，2.85(dd，J＝6.6，13.7Hz，1H)，3.00(m，1H)，3.20(dd，J＝7.6，13.7Hz，1H)，3.65(s，3H)，7.15(dd，J＝4.4，8.5Hz，1H)，7.30(dt，J＝2.9，8.5Hz，1H)，8.40(d，J＝2.9Hz，1H)。制备4b(R)-2-(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)丙酸甲酯题述化合物用(R)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯通过制备1b的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)236(M+H)+，保留时间3.7min。制备4c双[4-(甲磺酰基)苯基]二硫化物将1-氟-4-甲磺酰苯(32g)、硫氢化钠(64g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(100mL)的混合物于80℃搅拌60分钟，然后于室温搅拌60分钟。将该混合物用水稀释，过滤，且滤液通过加入浓盐酸酸化。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到15g为白色固体的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)375(M+H)+，保留时间3.3min。制备4d(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸甲酯题述化合物用(R)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯和双[4-(甲磺酰基)苯基]二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)422(M+H)+，保留时间4.0min。制备4e(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸题述化合物用(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸甲酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ1.60(d，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，4.10(q，J＝7.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(dd，J＝5.3，9.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(m，1H)。MSESI(+ve)(方法A)408(M+H)+，保留时间10.4min。实施例5[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备5a1-乙基硫烷基-4-氟苯将二乙基二硫醚(11mL)、4-氟苯胺(5.0g)和二氯甲烷(50mL)的混合物于室温下用亚硝酸叔丁酯(7.7mL)逐滴处理，并将所得混合物于50℃搅拌5分钟，然后再于室温下搅拌3小时。将该混合物用水和1.0M盐酸水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱用环己烷洗脱纯化，得到3.5g题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，7.00(m，2H)，7.35(m，2H)。制备5b1-乙磺酰基-4-氟苯将1-乙基硫烷基-4-氟苯(3.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液于室温下用3-氯过氧苯甲酸(6.0g)处理，并将所得混合物室温搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到4.3g题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，3.30(q，J＝7.3Hz，2H)，7.50(m，2H)，8.00(m，2H)。制备5c双(4-乙磺酰基苯)二硫化物将1-乙磺酰基-4-氟苯(1.0g)、硫氢化钠(4.4g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(4.0mL)的混合物于80℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，并通过加入1.0M盐酸水溶液酸化水相。将该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到0.80g题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.10(t，J＝7.4Hz，6H)，3.30(q，J＝7.4Hz，4H)，7.80-7.90(m，8H)。制备5d[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和双(4-乙磺酰基苯)二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)436(M+H)+，保留时间4.1min。制备5e[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸将[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.14g)的四氢呋喃(6.0mL)溶液用氢氧化锂(0.040g)的水(6.0mL)溶液处理，并将所得混合物在室温搅拌1小时。将该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液减压浓缩。残留物通过制备型反相HPLC用水中的乙腈梯度洗脱纯化，得到0.020g为绿色固体的题述化合物。1HNMR(CD3OD)δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.10(q，J＝7.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，6.85(m，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，8.10(dd，J＝2.1，5.4Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)435(M+H)+，保留时间10.2min。实施例6(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸制备6a(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯题述化合物用(R)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基溴化锌和2-溴-5-氟吡啶通过制备4a的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)198(M+H)+，保留时间2.6min。制品6b(S)-2-(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)丙酸甲酯题述化合物用(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯通过制备1b的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)236(M+H)+，保留时间3.7min。制备6c(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸甲酯题述化合物用(S)-2-(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)丙酸甲酯和双[4-(甲磺酰基)苯基]二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)422(M+H)+，保留时间4.0min。制备6d(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸甲酯将(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸甲酯(0.25g)、甲醇(10mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(3.0mL)的混合物于65℃搅拌8小时。将该混合物减压浓缩，用水稀释，并用二氯甲烷洗涤。水相通过加入冰醋酸酸化，用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型反相HPLC使用水中的乙腈(有机改性剂从50％至98％)梯度洗脱30分钟进行纯化，得到0.17g为浅绿色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.60(d，J＝7.4Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.00(s，3H)，4.05(q，J＝7.4Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(dd，J＝5.3，9.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，8.80(dd，J＝2.0，4.5Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)408(M+H)+，保留时间10.6min。实施例7[(乙磺酰基氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备7a乙磺酰[4-(4-乙磺酰基氨基苯基二硫烷基)苯基]胺将乙磺酰氯(1.9mL)的二氯甲烷(5.0mL)溶液逐滴加入处于-40℃的4-氨基苯基二硫化物(2.0g)和三乙胺(4.5mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并使所得混合物经过4小时升温至室温。将该混合物用1.0M氢氧化钠水溶液洗涤，水相通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到2.0g为白色固体的题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.4Hz，6H)，3.10(q，J＝7.4Hz，4H)，7.20(m，4H)，7.45(m，4H)，9.85(brs，2H)。制备7b[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和乙磺酰[4-(4-乙磺酰基氨基苯基二硫烷基)苯基]胺通过制备2c的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，6.25(s，1H)，6.75(m，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝5.1，9.8Hz，1H)，8.1(dd，J＝2.1，5.1Hz，1H)。制备7c[3-(4-乙磺酰氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸甲酯将[3-(4-乙磺酰基氨基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.030g)、3-氯过氧苯甲酸(0.090g)、碳酸钾(0.092g)和甲醇的混合物室温搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，以得到题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)469(M+H)+，保留时间3.3min。制备7d[(乙磺酰氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[3-(4-乙磺酰氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。MSESI(+ve)(方法A)455(M+H)+，保留时间9.1min。MSESI(+ve)(方法B)455(M+H)+，保留时间3.1min。实施例8[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备8a[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将硫酰氯(0.40mL)加入处于0℃的双[4-(甲磺酰基)苯基]二硫化物(1.6g)和二氯甲烷(40mL)的混合物中，并将所得混合物于0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌90分钟。加入(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(1.0g)的二氯乙烷(5.0mL)溶液，并将所得混合物于室温搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱用环己烷和乙酸乙酯(体积比9∶1至85∶15)的混合物洗脱纯化，以得到题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)456(M+H)+，保留时间4.3min。制备8b[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.00(s，3H)，3.75(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，8.05(d，J＝4.8Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)428(M+H)+，保留时间11.8min。MSESI(+ve)(方法B)428(M+H)+，保留时间3.6min。实施例9[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备9a2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯将亚硝酸钠(5.7g)的水(15mL)溶液在15分钟内逐滴加入处于0-10℃的2-氟-5-甲磺酰基苯基胺(15g)、浓盐酸(30mL)和水(90mL)的混合物中。将所得溶液加入0℃的氯化亚铜(I)(11.8g)和浓盐酸(30mL)的混合物中，并将所得混合物于40℃加热10分钟。将该混合物冷却至室温，过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比2∶1∶0至0∶1∶0至0∶50∶1)的混合物洗脱纯化，得到3.7g为白色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.05(s，3H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.05(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H)。制备9b双(2-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物将2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯(1.0g)、硫氢化钠(3.6g)和1-甲基吡咯烷-2-酮(5.0mL)的混合物于80℃搅拌90分钟，然后室温搅拌4小时。将该混合物用水(40mL)稀释，并通过加入浓盐酸酸化。所得沉淀物通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，然后用甲苯结晶，得到0.61g为白色固体的题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ3.30(s，6H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，8.10(brs，2H)。MSESI(+ve)(方法B)443(M+H)+，保留时间3.8min。制备9c[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和双(2-氯-4-甲磺酰基苯)二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)463(M+H)+，保留时间3.7min。制备9d[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸将[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.027g)、5.0M氢氧化锂水溶液(0.25mL)、水(0.5mL)和乙醇(5.0mL)的混合物于室温搅拌1小时。将该混合物通过加入冰醋酸酸化，减压浓缩，并且将残留物在水(5.0mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物通过制备型反相HPLC用水中的乙腈(有机改性剂从45％至95％)梯度洗脱30分钟进行纯化，得到0.019g题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，3.15(s，3H)，3.80(s，2H)，6.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.6，7.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(dd，J＝0.9，7.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝0.9，1.6Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)435(M+H)+，保留时间10.7min。实施例10[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备10a3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯将3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，60mL)于室温下在45分钟内逐滴加入6-溴烟腈(5.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.69g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中，并将所得混合物于室温搅拌6小时。将该混合物用水(150mL)稀释、通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用甲基叔丁醚萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比2∶1∶0、0∶1∶0和0∶5∶1)洗脱纯化，得到4.1g为浅黄色油状物的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(m，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.2(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.80(s，1H)。MSESI(+ve)(方法B)205(M+H)+，保留时间2.7min。制备10b(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯将3-(5-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(3.2g)、1-溴丙-2-酮(5.3gmL)、碳酸氢钠(3.9g)和乙腈(40mL)的混合物加热回流41小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱用二氯甲烷和戊烷(体积比1∶4至1∶1)的混合物洗脱纯化，得到0.51g为黄色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.65(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，6.65(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.35(dd，J＝0.9，9.3Hz，1H)，8.20(m，1H)。MSESI(+ve)(方法B)443(M+H)+，保留时间3.5min。制备10c[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯将(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯(0.50g)、4-甲磺酰基苯甲醛(0.38g)和1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物于0℃下先用三乙基硅烷(1.6mL)随后用三氟乙酸(0.46mL)逐滴处理，并将所得混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌过夜。将该混合物用1，2-二氯乙烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱用环己烷和乙酸乙酯(体积比1∶0至0∶1)的混合物洗脱纯化，得到0.43g为米黄色固体的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)411(M+H)+，保留时间3.3min。制备10d[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.00(s，3H)，3.75(s，2H)，4.30(s，2H)，6.70(dd，J＝1.0，9.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝1.0，9.3Hz，1H)，7.85(m，3H)。MSESI(+ve)(方法A)383(M+H)+，保留时间8.8min。实施例11[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备11a3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯将3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.5M，8.0mL)于室温下逐滴加入2-氯异烟腈(0.50g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.21g)和甲苯(8.0mL)的混合物中，并将所得混合物于100℃搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱用环己烷和乙酸乙酯(体积比9∶1)的混合物洗脱纯化，得到0.44g题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)205(M+H)+，保留时间2.8min。制备14b(7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯将3-(4-氰基吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.78g)、1-溴丙-2-酮(1.3g)、碳酸氢钠(0.96g)和乙腈(6.0mL)的混合物密封于烧瓶中，并于110℃加热18小时。将该混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱用环己烷和乙酸乙酯(体积比19∶1)的混合物洗脱纯化，得到0.29g题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)243(M+H)+，保留时间3.6min。制备11c[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和4-氯苯甲醛通过制备10c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)367(M+H)+，保留时间4.3min。制备11d[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物使用[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.00(s，3H)，3.75(s，2H)，4.30(s，2H)，6.70(dd，J＝1.3，9.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝0.8，9.3Hz，1H)，7.80(m，3H)。MSESI(+ve)(方法A)339(M+H)+，保留时间11.2min。实施例12[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备12a[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氰基-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和6-氟喹啉-2-甲醛通过制备10c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)402(M+H)+，保留时间4.0min。制备12b[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.80(s，2H)，4.65(s，2H)，6.80(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.0，9.3Hz，1H)，7.65(dt，J＝3.1，8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，9.05(t，J＝1.0Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)374(M+H)+，保留时间10.0min。实施例13和14[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1基]乙酸制备13a和14a[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和双(4-甲氧基苯基)二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)保留时间4.5min。制备13b和14b[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸将[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯和[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯(0.35g)和甲醇(8.0mL)的混合物用1.0M氢氧化钠水溶液(2.5mL)处理，并将所得混合物于室温搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，用水稀释，并通过加入冰醋酸酸化。将该混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型反相HPLC用水中的乙腈(有机改性剂从55％至80％)梯度洗脱纯化，得到0.20g为浅绿色固体的[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和0.006g为浅黄色固体的[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸。[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，3.75(s，2H)，6.70-6.75(m，3H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(dd，J＝5.2，9.7Hz，1H)，8.10(m，1H)。MSESI(+ve)(方法A)346(M+H)+，保留时间11.7min。[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸1HNMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，3.75(s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)380(M+H)+，保留时间12.5min。实施例15[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备15a[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和4-溴苯硫酚通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)保留时间4.9min。制备15b[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备13b和14b的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.75(s，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(m，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝5.3，9.7Hz，1H)，8.00(m，1H)。MSESI(+ve)(方法A)395(M+H)+，保留时间12.9min。实施例16[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸制备16a4，4’-二硫代二苯磺酸，二钠盐通过Smith等人(J.Org.Chem.，1964，29，1484-1488)的方法制备。制备16b4，4’-二硫代二苯磺酰氯将4，4’-二硫代二苯磺酸，二钠盐(6.2g)、磷酰氯(6.2mL)和五氯化磷(3.1g)的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并倒入冰中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。残留物用环己烷研制，得到3.5g为浅棕色固体的题述化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.70(m，4H)，8.00(m，4H)。制备16c双[(环丙基-4-磺酰基)苯]二硫化物将4，4’-二硫代二苯磺酰氯(1.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入处于0℃的环丙胺(0.4mL)、三乙胺(1.6mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中，并将所得混合物于室温搅拌2天。将该混合物减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱用二氯甲烷和甲醇(体积比1∶0至99∶1)的混合物洗脱纯化，得到1.1g为浅黄色固体的题述化合物。MSESI(+ve)(方法B)457(M+H)+，保留时间3.7min。制备16d[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯题述化合物用(6-氟-2-甲基中氮茚-1-基)乙酸乙酯和双[(环丙基-4-磺酰基)苯]二硫化物通过制备2c的方法制备。MSESI(+ve)(方法B)463(M+H)+，保留时间4.1min。制备16e[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸题述化合物用[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸乙酯通过制备1d的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ0.55(m，4H)，2.15(m，1H)，2.30(s，3H)，3.75(s，2H)，4.95(brs，1H)，6.80(m，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝5.1，9.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(dd，J＝1.9，5.1Hz，1H)。MSESI(+ve)(方法A)435(M+H)+，保留时间10.8min。生物学结果对上述实施例的化合物进行了上述的CRTH2放射性配体结合测定测试；在结合测定中，所述化合物的Ki值小于100nM。例如，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和16的化合物的Ki值分别为27、0.2、0.9、29、0.8、57、47、0.4、2.9、1.7、26、7.2、44、23和0.6nM。在钙流量功能性测定中，所述化合物的IC50值通常也小于100nM。例如，实施例2、3、5和16的化合物的IC50值分别为6.6、11、8.9和22nM。权利要求1.一种选自以下物质的化合物[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1基]乙酸、[6-氟-3-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸、(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸、[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[(乙磺酰基氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂化物。2.治疗用的权利要求1的化合物。3.一种药用组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。4.权利要求1的化合物用于制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、变应性气道综合征或变应性鼻支气管炎的组合物的用途。5.权利要求1的化合物用于制备治疗特应性或非特应性皮炎、克隆(氏)病、溃疡性结肠炎或过敏性肠疾病的组合物的用途。6.一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、变应性气道综合征或变应性鼻支气管炎的方法，包括对患所述疾病的患者给予有效量的权利要求1的化合物。7.一种治疗特应性或非特应性皮炎、克隆(氏)病、溃疡性结肠炎或过敏性肠疾病的方法，包括对患所述疾病的患者给予有效量的权利要求1的化合物。8.权利要求4至7中任一项的用途或方法，其中所述病症选自银屑病、特应性和非特应性皮炎、克隆(氏)病、溃疡性结肠炎和过敏性肠疾病。全文摘要以下化合物为CRTH2拮抗剂，可用于治疗呼吸系统疾病[3-(2，4-二氯苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氟-3-(2-氟-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1基]乙酸、[6-氟-3-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、(R)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸、[3-(4-乙磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、(S)-2-[6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]丙酸、[(乙磺酰基氨基苯磺酰基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[7-氯-6-氟-3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯基硫烷基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氰基-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(4-氯苄基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氰基-3-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸、[3-(4-溴苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸和[3-(4-环丙基氨磺酰基苯基硫烷基)-6-氟-2-甲基中氮茚-1-基]乙酸。文档编号A61P37/08GK101605544SQ200680056911公开日2009年12月16日申请日期2006年12月21日优先权日2006年12月21日发明者G·海因德,N·C·雷,H·芬奇,D·米德尔米斯,M·C·克兰普,P·M·布兰尼,K·威廉姆斯,Y·格里芬,T·K·哈里森,P·克莱克特申请人:阿根塔发明有限公司