专利名称：一种具有血管扩张作用和β的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的奈必洛尔或其盐的药物组合物。
背景技术：
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，又称高血压病，占总高血压患者的95％以上，患者除了可引发高血压本身有关的症状以外，长期高血压还可称为多种心血管疾病的重要危险因素，并影响重要脏器的功能，最终可导致这些器官的功能衰竭。50年代以来我国进行的三次普查结果显示，高血压患病率1959年为5.11％，1979年为7.73％，1991年为11.88％，呈明显上升趋势，推算我国现有高血压患者约一亿人。血压持久升高会导致心、脑、肾、血管等靶器官损害。近年来，抗高血压药物发展迅速，根据不同患者的特点可单用或联合应用各类降压药。目前常用降压药物可归纳为六大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α受体阻滞剂及血管紧张素II受体阻滞剂。
奈必洛尔是一种新型、强效、选择性的第三代受体阻滞剂，化学结构式 中文化学名(±)-[R*[S*[S*(S*)]]]-α，α′-[亚氨基二(亚甲基)]-双-[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]；研究表明奈必洛尔或其药用盐可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应。比目前已知的选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特异性更强。其对β1受体阻滞剂作用强度为β2受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍。因此，具有更高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素能α1和α2受体结合。奈必洛尔或其药用盐为消旋体，其主要作用来自右旋体，其他作用则依赖于左旋体和右旋体的共同存在。其还具有如下特点(1)对心功能和血流动力学的影响奈必洛尔或其药用盐无明显负性肌力作用，相反，它对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。应用奈必洛尔或其药用盐后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管锲嵌压无明显变化。(2)对运动耐量的影响许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔或其药用盐对运动耐量影响较小。奈必洛尔或其药用盐和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔或其药用盐增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用。(3)扩血管作用奈必洛尔或其药用盐具有额外的扩血管作用，这是其区别于其他β受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来发挥其扩血管作用。奈必洛尔或其药用盐无肾上腺素能α受体阻滞作用，当使用α受体激动剂苯福林后，它仍有扩血管作用。(4)对代谢影响奈必洛尔或其药用盐对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖无明显影响，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A1和B明显变化。奈必洛尔或其药用盐对肾脏血流动力学无明显影响。由于奈必洛尔或其药用盐具有心脏保护和血管扩张的优点，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹之一”。
口服制剂需在服用后在一定的时间内在患者血液中达到一定的浓度，也就是制剂要具有一定的生物利用度，而影响药物制剂的生物利用度一个重要因素是有效成分的溶出度；《中华人民共和国药典》(2005年版)规定制剂中有效成分在45分钟的溶出度要达到70％以上；奈必洛尔或其药用盐在水、甲醇等溶剂中溶解度很低，几乎不溶，这就造成了该有效成分制备口服药物制剂的溶出度非常差，无法达到药典标准，这大大阻碍了该有效成份成为可上市药物；中国专利CN1112921C“含微粉化奈必洛尔的组合物”公开了奈必洛尔或其药用盐制备成口服制剂的可能性，将奈必洛尔或其药用盐通过特殊粉碎机械将其微粉化，再与一定量的润湿剂组合，而达到符合溶出度要求，这种方法在虽然可行，但需要通过特殊粉碎机械或筛网将有效成分进行微粉化，这种粉碎机械或筛网非常昂贵，造成了产品的附加值特别高，对治疗高血压这种慢性病的长期用药的药物，会给患者带来巨大的经济负担；并且该方法通过微粉化，将有效成分粉碎到粒径不大于20μm，甚至要小到8μm，这么小的颗粒会在生产中因为很小的震动产生大量的尘埃，而这需要对操作人员的具有苛刻的要求，并且对GMP车间也需要特殊的要求。
发明内容
基于上述原因，我们的科研人员通过一定的实验研究，发现将奈必洛尔或其药用盐通过普通振动筛(或手动筛)达到一定的粒径，同时与一定量的增溶剂(润湿剂)组合，即一定粒径与一定量的增溶剂形成药物组合，就可以达到溶出度符合中国药典要求，在生产过程中不需要加入特殊的设备(比如球磨粉碎机或特殊的筛网)，直接通过普通振动筛或手动筛将有效成分奈必洛尔或其药用盐进行筛碎，达到一定的粒径38μm-125μm固体形式，与一定量的增溶剂组合增溶剂与活性成分奈必洛尔或其药用盐的重量比为0.3-0.5，加入药用辅料制备成口服固体制剂，在45分钟时检测溶出度达到80％以上。
本申请通过以下技术方案实现的。
具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，包括活性成分奈必洛尔或其药用盐和药用辅料，活性成分奈必洛尔或其药用盐是38μm-125μm固体形式，增溶剂与活性成分重量比为0.30-0.50；具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中奈必洛尔或其药用盐是70μm-80μm固体形式，增溶剂与活性成分的重量比为0.422。
具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中增溶剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯65和聚山梨酯85中的一种；还可以应用丙二醇。
具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中药物组合物是单位剂量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂；其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇。
具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中单位剂量为1mg-50mg；优选单位剂量为5mg；临床应用中小于1mg没有药效，大于50mg会产生一定的毒副反应；具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂的组成为奈必洛尔或其药用盐2.0％-2.5％、羟丙甲纤维素2.0％、乳糖60.8％、淀粉20.0％、聚山梨酯80 0.6％-1.25％、微晶纤维素7.0％、交联羧甲基纤维素钠6.0％、二氧化硅0.3％、硬脂酸镁0.5％、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液。
具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中制剂在45分钟溶出度大于等于80％且小于100％；本申请奈必洛尔药用盐为奈必洛尔具有碱性，可通过用适宜酸处理转化成其可药用酸加成盐的形成，适宜的酸如无机酸，如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)和硫酸、硝酸、磷酸；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等；本申请中优选的酸加成盐是盐酸加成盐。
本申请奈必洛尔或其药用盐由北京福瑞康正医药技术研究所合成实验室提供，纯度达到99％以上；本申请提供了一种生产成本很低的奈必洛尔或其药用盐药物组合物；本申请还提供了一种工业化上更简单可行的奈必洛尔或其药用盐的制剂制备方法。
一.溶出度检测方法1.实验方法取本申请制剂，照溶出度测定法(中国药典2005版二部XC第二法)，以900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为样品溶液，量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸奈必洛尔对照品适量，精密称定，加甲醇20ml，置100ml量瓶中，超声5分钟使盐酸奈必洛尔溶解，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算溶出量。
2.高效液相检测分析方法色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.0g与庚烷磺酸钠2.0g，加水1000ml使溶解)-甲醇-乙腈(35∶60∶5)，用磷酸调pH值至3.0；流速为每分钟1.0ml。检测波长为210nm。理论板数按奈必洛尔计不低于2000；奈必洛尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
对照品溶液的配制 取本品对照品适量，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声5分钟使盐酸奈必洛尔溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的配制 取溶出样品溶液，过滤，即得。
测定法取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计，即得。
二.药物组合物验证实验1.预实验实验方案方案1奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目85目)，得到180μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案2奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目100目)，得到140μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案3奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目120目)，得到125μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；实验方法按照上述实验方案，按照药剂学常规要求加入药用辅料，制备成口服制剂，按照本申请溶出度检测方法，测定45分钟溶出度，实验结果见表1
表1不同方案溶出度
注将上述增溶剂的量继续加大1倍、2倍，方案1、方案2的溶出度略有增加，但依然在70％以下，方案3溶出度略有增加。
实验小结从上述预实验表明，当奈必洛尔或其药用盐大于125μm时，是无法得到合格的溶出度。
2.粒径大小验证实验方案1奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目120目)，得到125μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案2奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目170目)，得到90μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案3奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到75μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案4奈必洛尔或其药用盐，振动过筛(筛目240目)，得到63μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案5奈必洛尔或其药用盐，振动过筛(筛目270目)，得到53μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案6奈必洛尔或其药用盐，振动过筛(筛目400目)，得到38μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；方案7奈必洛尔或其药用盐，振动过筛(筛目425目)，得到32μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为1)；
注小于32μm的固体形式，用过筛的方法得到率低，损失原料比较多，不适合再工业化生产中使用。
实验方法按照上述实验方案，按照药剂学常规要求加入药用辅料，制备成口服制剂，按照本申请溶出度检测方法，测定45分钟溶出度，实验结果见表2表2不同方案的溶出度
实验小结通过上述实验表明，当奈必洛尔或其药用盐粒径在38μm-125μm固体形式，制备的制剂的溶出度可以达到80％以上，当粒径小于38μm时，溶出度又不符合药典标准了。
3.增溶剂重量验证实验方案1奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.9)；方案2奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.7)；方案4奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.6)；方案5奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.5)；
方案6奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.4)；方案7奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.3)；方案8奈必洛尔或其药用盐，手动过筛(筛目200目)，得到70μm-80μm固体形式，加入增溶剂(加入量与有效成分重量比为0.2)；实验方法按照上述实验方案，按照药剂学常规要求加入药用辅料，制备成口服制剂，按照本申请溶出度检测方法，测定45分钟溶出度，实验结果见表表3不同方案的溶出度
注将上述有效成分的固体形式换成不同粒径，其结果雷同。
实验小结从上述实验表明，当增溶剂与有效成分的重量比大于0.5，对溶出度的影响不是很大，而当重量比小于0.5时，溶出度开始下降，当重量比小于0.3时，溶出度不符合药典标准，因此，从经济角度和符合标准量方面考虑，我们确定增溶剂与奈必洛尔或其药用盐的重量比在0.3-0.5之间；特别指出，我们在实验中意外的发现当奈必洛尔或其药用盐是70μm-80μm固体形式，增溶剂与活性成分的重量比为0.422时，45分钟溶出度为98.4％。
实验结论通过上述实验表明，要得到符合药典标准的溶出度甚至更高，奈必洛尔或其药用盐是38μm-125μm固体形式，增溶剂与活性成分重量比为0.30-0.50；其中优选奈必洛尔或其药用盐是70μm-80μm固体形式，增溶剂与活性成分的重量比为0.422。
三.药理实验1.原发性高血压药理实验实验方法10周龄雄性大鼠，分为实验对照组、模型组、奈必洛尔组、奈必洛尔盐酸盐组，奈必洛尔组、奈必洛尔盐酸盐灌胃给药，给药量为0.05mg/kg，饲养16周后观察鼠尾收缩压，有创心功能，左心室心肌肥厚指数，血浆内皮素-1，肌浆网Ca2+-ATP酶活性。
实验结果奈必洛尔制剂组、奈必洛尔盐酸盐制剂组较模型组血压低17.11mmHg；左室等容舒张期室内压下降的时间常数显著降低，分别为1.02±0.04ms、1.04±0.02ms及2.38±0.59ms(P＜0.05)；LVMI有明显下降，分别为2.98±0.20mg/g、2.94±0.17mg/g及3.31±0.23mg/g(P＜0.05)；ET-1有明显降低，分别为131.94±26.84pg/mL、128.77±27.12pg/mL及196.96±38.87pg/mL(P＜0.001)，SERCA活性稍有升高。
实验结论本申请奈必洛尔制剂、奈必洛尔盐酸盐制剂治疗对延缓高血压大鼠的上升产生一定影响，有助于改善高血压大鼠左心室舒张功能，有助于抑制高血压大鼠左室肥厚。
2.扩张血管作用实验方法以离体大鼠胸主动脉环为标本，用去氧肾上腺素(PE)制作离体血管收缩模型的量-效曲线，观察不同浓度的本申请奈必洛尔制剂对PE所致胸主动脉环收缩反应的影响。试验结果表明，奈必洛尔呈浓度依赖性舒张0.8μmol·L-1 PE预收缩的大鼠主动脉环。与模型对照组比较，浓度为0.01～0.16mg/ml奈必洛尔显著性舒张大鼠胸主动脉环(P＜0.001)，EC50为0.03mg/ml。
表4对PE预收缩血管环的舒张作用(
与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013.β1受体阻滞作用(1)奈必洛尔制剂或奈必洛尔盐酸盐制剂对α受体的作用家兔随机分组去甲肾上腺素+酚妥拉明组(对照组)、去甲肾上腺素+奈必洛尔组(实验组)。制备离体主动脉条，克氏液20mL中平衡2h后，进入BIA20+生物机能实验系统，选择“通道3”中的“张力”选项，双击进入记录状态。描记一段正常的血管张力曲线。对照组先加入0.001％去甲肾上腺素溶液0.2ml，待效应明显后加入0.001％酚妥拉明溶液0.4ml，观察曲线变化。实验组先加入去甲肾上腺素0.2ml，效应明显后加0.4％奈必洛尔溶液0.2ml。实验结果见表5表5对α受体的作用
实验结论通过上述实验表明，奈必洛尔或其药用盐对α受体作用较弱。
(2)奈必洛尔制剂或奈必洛尔盐酸盐制剂对β1受体的作用蟾蜍随机分组，分别进行实验。制备离体蛙心标本，将蛙心固定在铁支架上，并与张力换能器连接。开机进入BIA20系统，选择“循环系统”中“蛙心灌流”，进入记录状态，描记一段正常心搏曲线。
任氏液中加入0.001％异丙肾上腺素溶液0.1ml，待作用明显后，再加入0.1％盐酸普奈洛尔溶液0.1ml，效应明显后，吸出灌流液，用新鲜任氏液换洗数次，至心肌收缩曲线恢复正常。任氏液中加入异丙肾上腺素0.1ml，作用明显后加入奈必洛尔0.2ml。实验结果见表6表6对β1受体作用
实验结论通过上述实验表明奈必洛尔及其药用盐对β1受体具有阻滞作用。
四.制备实施例实施例1奈必洛尔或其药用盐1克，过120目手动筛，粒径为125μm，增溶剂0.5克，按照药剂学常规要求加入药用辅料制备成片剂2000片、胶囊剂2000粒、颗粒剂1000袋、微丸剂10000粒、软胶囊剂1000粒或滴丸剂10000粒中的一种；增溶剂为聚山梨酯20；45分钟溶出度82.3％；其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇；上述药用辅料用量按照药剂学常规要求重量加入。
单位服用剂量1mg。
实施例2奈必洛尔或其药用盐10克，过120目手动筛，粒径为125μm，增溶剂3.0克，按照药剂学常规要求加入药用辅料制备成片剂2000片、胶囊剂2000粒、颗粒剂1000袋、微丸剂10000粒、软胶囊剂1000粒或滴丸剂10000粒中的一种；增溶剂为聚山梨酯60；45分钟溶出度80.1％其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇；上述药用辅料用量按照药剂学常规要求重量加入。
单位服用剂量50mg；实施例3奈必洛尔或其药用盐5克，过200目手动筛，粒径为70μm-80μm，增溶剂2.11克，按照药剂学常规要求加入药用辅料制备成片剂2000片、胶囊剂2000粒、颗粒剂1000袋、微丸剂10000粒、软胶囊剂1000粒或滴丸剂10000粒中的一种；增溶剂为聚山梨酯80；45分钟溶出度97.1％其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇；上述药用辅料用量按照药剂学常规要求重量加入。
单位服用剂量5mg；实施例4奈必洛尔或其药用盐20克，过270目电动筛，粒径为53μm，增溶剂7.0克，按照药剂学常规要求加入药用辅料制备成片剂2000片、胶囊剂2000粒、颗粒剂1000袋、微丸剂10000粒、软胶囊剂1000粒或滴丸剂10000粒中的一种；增溶剂为聚山梨酯85。45分钟溶出度87.2％；其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊粉糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇；上述药用辅料用量按照药剂学常规要求重量加入。
单位服用剂量20mg。
实施例5奈必洛尔或其药用盐40克，过400目电动筛，粒径为38μm，增溶剂12.0克，按照药剂学常规要求加入药用辅料制备成片剂2000片、胶囊剂2000粒、颗粒剂1000袋、微丸剂10000粒、软胶囊剂1000粒或滴丸剂10000粒中的一种；增溶剂为丙二醇。45分钟溶出度80.7％；其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂药用辅料的填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种；其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种；其中软胶囊剂药用辅料为聚乙二醇或植物油；滴丸剂的药用辅料为聚乙二醇；上述药用辅料用量按照药剂学常规要求重量加入。
单位剂量40mg。
实施例6奈必洛尔或其药用盐过200目筛，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羟丙甲纤维素5.0克、乳糖152.0克、淀粉50克、聚山梨酯40 1.5克、微晶纤维素17.5克、交联羧甲基纤维素钠15克、二氧化硅0.75克、硬脂酸镁1.25克、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，按照药剂学常规要求制备成片剂1000片、颗粒剂1000袋或胶囊剂1000粒。45分钟溶出度溶出度91.3％。
单位剂量5mg。
实施例7奈必洛尔或其药用盐过200目筛，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羟丙甲纤维素4.0克、乳乳糖152.0克、淀粉40克、聚山梨酯65 2.0克、微晶纤维素14.0克、交联羧甲基纤维素钠12克、二氧化硅0.60克、硬脂酸镁1.00克、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，按照药剂学常规要求制备成片剂1000片、颗粒剂1000袋或胶囊剂1000粒。45分钟溶出度溶出度91.3％。
单位剂量5mg。
实施例8奈必洛尔或其药用盐过200目筛，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羟丙甲纤维素5.5克、乳糖153.6克、淀粉45.5克、丙二醇2.3克、微晶纤维素15.9克、交联羧甲基纤维素钠13.7克、二氧化硅0.68克、硬脂酸镁1.14克、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，按照药剂学常规要求制备成片剂1000片、颗粒剂1000袋或胶囊剂1000粒。45分钟溶出度溶出度82.3％。
单位剂量5mg。
实施例9奈必洛尔或其药用盐过200目筛，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羟丙甲纤维素5.0克、乳糖152.0克、淀粉50克、聚山梨酯80 2.5克、微晶纤维素17.5克、交联羧甲基纤维素钠15克、二氧化硅0.75克、硬脂酸镁1.25克、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，按照药剂学常规要求制备成片剂1000片、颗粒剂1000袋或胶囊剂1000粒。45分钟溶出度溶出度98.0％。
单位剂量5mg。
注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
权利要求
1.一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，包括活性成分奈必洛尔或其药用盐和药用辅料，其特征在于活性成分奈必洛尔或其药用盐是38μm-125μm固体形式，增溶剂与活性成分重量比为0.30-0.50。
2.根据权利要求1所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中奈必洛尔或其药用盐是70μm-80μm固体形式，增溶剂与活性成分的重量比为0.422。
3.根据权利要求1或2所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中增溶剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯65和聚山梨酯85中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中药物组合物是单位剂量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂。
5.根据权利要求4所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中单位剂量为1mg-50mg。
6.根据权利要求4所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中单位剂量为5mg。
7.根据权利要求4所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂的组成为奈必洛尔或其药用盐2.0％-2.5％、羟丙甲纤维素2.0％、乳糖60.8％、淀粉20.0％、聚山梨酯80 0.6％-1.25％、微晶纤维素7.0％、交联羧甲基纤维素钠6.0％、二氧化硅0.3％、硬脂酸镁0.5％、2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液。
8.根据权利要求4所述的一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物，其中制剂在45分钟溶出度大于等于80％且小于100％。
全文摘要
本发明公开了一种具有血管扩张作用和β
文档编号A61K47/38GK101019858SQ20071008668
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月30日 优先权日2007年3月30日
发明者顾群, 金治刚, 张士花, 米长江, 栗艳彬, 鄯慧珍, 姜敏 申请人:北京福瑞康正医药技术研究所