当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方法

专利名称：：当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方法当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方法发明领域本发明涉及乳清酸盐衍生物药物，并且特别是将抗癌药物转化为乳清酸盐衍生物，以降低在对药物毒性敏感的非癌组织中的药物组织水平。1.
背景技术：
：本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物已知具有引起非癌组织毒性或不良药物反应的副作用。更具体的，本发明涉及用作抗癌药物的蒽环类(anthracyclines)、多柔比星和柔红霉素的衍生物。抗生素多柔比星(DOX)和其衍生物，以及其它的阳离子蒽环类现在在癌症(包括白血病和实体瘤)治疗中引起人们极大的临床兴趣。对脂质体作为生物活性药物的运输系统的用途集中了极大的希望。已经建立脂质体用于抗肺瘤给药的用途，在很多情况下改善了传统给药方法。Gabizon等人，CancerRes.(1982)，42;4234—4739和VanHossel等人，CancerRes(1984)44;3698-3705。不同的专利描述了抗自由基药物的包涵体进入脂质体改善了作为脂质过氧化作用抑制剂的活性。美国专利5,605,703,公开曰期1997年2月25日。脂质体胶嚢化可显著影响相对于未胶嚢化药物的药物的功能性质。此外，不同脂质体药物产物可在化学組合物和脂质体物理形式中彼此不同。这些不同可显著影响脂质体药物产物的功能特性。盐酸多柔比星确定的名称未(85,105)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a-L-来苏-己吡喃基)氧-8-羟乙酰基-7,8,9，10-四氲-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘二酮盐酸盐。药物的分子式是C27H29NOHCL;分子量579.99。DOXIL⑧(盐酸多柔比星注射物)是包入STEALTH⑧脂质体的盐酸多柔比星(HCL),用于静脉给药。DOXIL⑧的STEALTH⑧脂质体使用表面结合的曱氧基聚乙二醇配制，此方法通常称聚乙二醇化，以保护脂质体不被单核吞噬细胞系统吞噬，并增加血液循环的时间。STEALTH⑧脂质体在人中半衰期约55小时。它们在血液中是稳定的，并且对脂质体多柔比星的直接测定表明至少90%的药物在循环期间保持脂质体包嚢。以高累积剂量使用DOXIL⑧的经验是有限的，并且因此假设DOXIL具有与常规盐酸多柔比星剂型相似的心肌毒性。在盐酸多柔比星总剂量接近550mg/m2时可能产生不可逆的心肌毒性，导致通常对强心剂治疗无反应的充血性心力衰竭。肿胀、头痛、寒冷、背痛、胸或咽喉发紧，和/或低血压在使用DOXIL⑧治疗的患者中占10%。在大多数患者中，当灌输结束后，这些反应历经几小时至一天消退。在一些患者中，缓慢的灌输速率过程中反应消退。重度和常有生命威胁或致死的过敏反应未见报道。多柔比星已经成功通过宽范围的时间给药，并且多柔比星的抗肿瘤活性与浓度x时间曲线下面积(AUC),而不是药物峰浓度成正比。浓缩的盐酸多柔比星的AUC是9.9mg/ml-h。DOXIL⑧的AUC(mg/ml-h)是590。心脏毒性-多柔比星和其它蒽环类表现出的心脏毒性在其病理学和机制方面是唯一的。在成人中，在蒽环类的临床用途中主要的限制是骨髓抑制、粘膜炎、和就肿瘤而言的药物抵抗。然而，在个别患者中，大多数通常伴随使用多柔比星治疗乳腺癌时，当患者的肿瘤仍对药物有反应时，心脏毒性发展。此问题不仅对于单独使用蒽环类或与其它化疗药物组合使用，而且对于使用单克隆抗体曲妥珠单抗和指向的HER2/非癌蛋白的抗体，所述非癌蛋白在晚期乳腺癌的治疗中是有活性的。通过曲妥珠单抗观察到的蒽环类诱导的心脏损伤的可能性降低了其和多柔比星在表现出高水平HER2/新表达的患者人群中的使用。儿童似乎对此药物的心脏毒性更敏感，并且这已经成为在儿科肺瘤学中多柔比星用途中的重要问题。ManagementofDrugToxity,31-42章，在TheChemotherapySourceBook,第三版，MichaelC.Perry,LippincottWilliams&Wilkins,2001中。因此，非常需要提供更好反应率、更广反应谱，和/或降低心脏毒性的类似物。已生产机理上与多柔比星和柔红霉素不同的卣代蒽环类。特别的，有连接到糖部分的氟基团的衍生物具有强的杀死肿瘤细胞的能力。多柔比星的历史和现有技术描述于公开的专利和发表的文献中。美国专利5,304,687,1994年4月19日公开；5,605,703，1997年2月25日公开；6,210930，2001年4月3日公开；6,284,737,2001年9月4日公开；和6,653,455，2003年11月25日公开。然而，本发明与现有技术是可不同的，因为现有技术没有通过降低毒性和药物副反应的策略，解决预防和/或降低非癌组织中药物水平的问题。广泛寻找更有效的并且毒性更小的药物，并且这种药物是本发明的基本目标。上述参考文献的相关主题在此明确引入作为参考。3.发明概述本发明通过提供药物的乳清酸盐衍生物的组合物，寻找克服现有技术中药物的固有缺点，所述药物与非衍生形式的药物相比表现出在非癌组织中药物清除率增加，所述非癌组织是药物毒性的靶点。本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物已知具有引起组织毒性的副作用。更具体的，本发明涉及用作抗癌药物的蒽环类、多柔比星和柔红霉素的乳清酸盐衍生物。根据上述本领域现状，发明者设计了蒽环类的乳清酸盐衍生物，例如多柔比星乳清酸盐和柔红霉素乳清酸盐，所述衍生物包含降低通式A的蒽环类的心脏组织水平的化学有机部分。图1。本发明的主要目的是获得多柔比星或柔红霉素的组合物，它们的乳清酸盐衍生物和类似化合物，以降低药物毒性，该毒性与在心脏中累积的药物组织水平相关。本发明还特别提供了从盐酸多柔比星、乳清酸和氩氧化钾开始制备多柔比星乳清酸盐和相关衍生物的方法。此方法包括a)使氢氧化钾与乳清酸反应，提取乳清酸钾，并且使提取的乳清酸钾与盐酸多柔比星反应，以形成多柔比星乳清酸盐。本发明的另一个目的是提供使用多柔比星乳清酸盐用于治疗人肿瘤，并且特别是原发或转移瘤、增生性造血功能障碍和白血病，并且通过降低在对药物毒性敏感的非癌组织中药物的浓度(与给予盐酸多柔比星相比降低10%至100%),从而降低毒性副作用。本发明提供了降低药物在非癌组织中浓度的方法，所述方法包括下述步骤a)将所述药物转化为乳清酸衍生组合物，向所需受试者给药乳清酸盐衍生物，并测定在非癌组织中所述药物的浓度，其中所述药物选自乙酰苯胺、放线菌素D、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂革、二苯曱基化合物、苯并二氮杂萆、笨并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺铂、秋水仙碱、环肽、环磷酰胺、柔红霉素、二笨并氮杂革、洋地黄糖苷、二氢吡咬、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊达比星、异环磷酰胺、咪唑、白介素-2、干扰素a异喹啉、大环内酯、美法仑、曱氨蝶呤、丝裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片样物质、喁溱、^恶唑、紫杉醇、吩噻"秦、苯基烷胺、苯基哌啶、哌。秦、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、会唑啉、奮啉、查宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯(stilbene)、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝(taxotere)、THP-阿霉素、曲妥珠单抗(trastuzumab)、三唑、莨菪烷、长春碱、长春新碱或长春花生物石咸。在本发明的一些实施方案中，蒽环类乳清酸盐衍生物通用式为其中R'是氢(-H)基团、羟基(—OH)、甲氧基(—OCH3)、具有6-M个碳原子的芳香基团、具有通式结构为--0--(:0(012)11(^3的脂肪酰基，其中n二l至约20的整数、或具有通式结构为—0—C0(CH2)i(CH=CH)m(CH2)。CH3的脂肪酰基,其中1是1至3的整数，m是l至约6的整数，并且n是l至约9的整数；每个W和R彼此独立地是氬(-H)基团、羟基(--OH)、曱氧基(-OCH3)或双4建氧基团；R4是氢(—H)基团、羟基(--OH)、曱氧基(--OCH3),或卤素(halide);并且每个Yi和Y"彼此独立地是氢(-H)基；羟基(--OH);曱氧基(-OCH3);或双4建氧、石克或氮基团。4.附图简述图l表明柔红霉素和多柔比星及它们的乳清酸盐衍生物的结构。图2表明多柔比星乳清酸盐的合成。图3质谱表明多柔比星乳清酸盐。图4NMR表明多柔比星乳清酸盐。图5表明SCCAKI-1肾肺瘤对用盐酸多柔比星治疗的反应。图6表明SCCAKI-1肾胂瘤对用多柔比星乳清酸盐治疗的反应。图7表明SCCAKI-1肾肿瘤对用盐酸多柔比星或多柔比星乳清酸盐治疗5.发明详述用于治疗患有癌症的患者的药物治疗可损伤大量器官和器官系统。最常损伤的组织是具有快速细胞更新的组织，例如造血系统、胃肠道和泌尿生殖道。心脏由无快速更新细胞的组织构成，并因此不能快速恢复，有时受到化学疗法的影响。因为这种治疗的心脏作用可致残或者威胁生命，因此需要较大改变治疗以预防心脏毒性。在一些实例中，化学治疗药物对心脏的作用是自身限制的，并且撤药很容易逆转。然而，在其它实例中，损伤可能是破坏性的、进行性的、不可逆的并且最终致死的。心脏毒性的一些形式是不可预料的，并且可能没有预告地影响患者，有时在首次暴露于药物期间发生。在其它环境下，毒性是明确的并且容易预料的。然而在达到相似的组织损伤水平所需的暴露中存在大量的变化。一些药物自身有毒性，但是当它们与其它药物組合使用时，它们的毒性可能加强，组合可能比单个成分的毒性总和的毒性更大。由于需要达到药物的最大抗肺瘤能力，同时保持终末器官毒性在可接受的水平，对于使用毒性药物治疗的患者的评价必须个体化。大多数心脏毒性药物可根据它们的心脏作用分类；例如1)心月几抑制相关药物(例如，蒽环类-多柔比星、THP-阿霉素、伊达比星、表柔比星、柔红霉素—；其它蒽醌类-米托蒽醌、毒性免疫增强剂例如环磷酰胺、丝裂霉素-C、依托泊普、美法仑、长春新碱或博来霉素，和其它药物-干扰素a和曲妥珠单抗)；2)缺血相关抗癌药例如5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、顺铂或白介素)；3)低血压相关抗癌药(例如，白介素_2);和4)伴随心脏毒性的其它药的反应。物(例如，紫杉醇、放线菌素D、丝裂霉素C或异环磷酰胺)。多柔比星，是在蒽环类中使用最广泛的药物，已被广泛研究，为心脏毒性和心肌病相关药物的模型。它的有效性一部分受累积剂量相关的心脏毒性限制，通常发生在治疗期间晚期或在治疗完成后数月或数年出现。这明确表明在治疗完成后可能有药物残留在组织中。因此，急切需要降低和/或预防在非癌或非疾病组织中治疗终止后立即产生的药物累积和随后的短期和长期的累积。特别的，毒性的出现是緩慢进行性的，潜在不可逆的并且是威胁生命的。多柔比星相关心肌病的发病机制尚未完全阐明，并且使用多柔比星和相关药物治疗的患者中心脏毒性的确切机理和导致心功能障碍的后续事件仍在研究中。然而，毫无疑问的是多柔比星和相关药物在心脏组织中的累积导致进行性的心功能障碍和损伤，因此本发明的目的是降低和/或预防药物和其代谢物在乾器官，例如心脏中的累积。似乎多柔比星引起膜脂质的直接损伤，以及通过氧自由基影响钙转运并最终抑制心功能的间接损伤。因此，降低或完全预防多柔比星在心脏组织中的累积以降^^药物潜在的短期和长期副作用是极其重要的。最大或接近最大耐受剂量的化学疗法疗程成功完成后的数月，甚至数年可能出现多柔比星心肌病。由于大量使用多柔比星治疗的患者被治愈，并且因此在化疗后长期存活，一些具有显著的亚临床心脏损伤的患者可能经历其它的应激(所述应激耐受性差)，并在心脏疾病发作后数月或数年导致有症状的心功能障碍。本发明的目的是当给予化学疗法时，通过降低药物在心脏中的浓度，通过预防累积和/或确保药物从心脏组织更快清除，降低药物引起的最初心脏疾病发作的强度和发生。在动物模型中，已观察到多柔比星在脂质体中的胶嚢化显著降低慢性和急性毒性的副作用。Rahman等人，CancerRes(1980)40;1532-1537，Gabizon等人，J.NattCancerInst(1986)77;459—467。通过给予在脂质体中的多柔比星可显著降低毒性的其它指征，例如脱发、体重丧失、恶心、呕吐和由外渗物产生的表皮坏死。Forssen等人，CancerTreatRep(198"67;481-484。重要的，已经在多种肿瘤模型中确定这种显著的毒性降低不以抗肿瘤有效性的降低作为代价。在使用多柔比星治疗中观察到的心肌病，与在a-生育酚缺乏的情况下实验动物中的心肌损伤相似。这些结果表明药物产生的损伤是由自由基反应的增加引起的，其中膜脂质参与自由基反应。因此，多柔比星(下文称DOX)进入脂质体的脂质双层，可促进自由基类型反应的解除。因此，通过生物化学方法测定暴露于非癌组织的DOX中的自由基水平，以证明DOX乳清酸盐衍生物降低自由基水平。本发明的目的是当给予化学疗法时，通过降低药物在心脏中的浓度，通过预防累积和/或确保药物从心脏组织更快清除降低自由基释放，从而降低药物引起的最初心脏疾病发作的强度和发生。.用为乳清酸盐衍生物的药物的特性本文使用的词语"药物"定义为用于疾病的治疗或预防的化合物。药物包括合成的和天然产生的生物作用物质和已认知的药物制剂，例如在"ThePhysiciandeskReference,"第56版,第101-133页(或更新版本)中所列出的药物。这些参考文献在此引用作为参考。术语"药物，，也包括具有表明的性质的化合物，所述性质未被发现或可用。本发明可使用包括带电荷的、不带电荷的、亲水性的、两性离子的或疏水性物质以及这些物理性质组合的药物。疏水性药物定义为在其非电离形式与在水中相比更易溶于脂质或脂肪的药物。优选的一类疏水性药物为辛醇中的溶解度比在水中大的药物。许多类型的化合物或药物可转化为乳清酸盐衍生物，并作为乳清酸盐衍生物口服给药。化合物或药物例如，但不限制于下列类型乙酰苯胺、放线菌素D阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂萆、二苯甲基化合物、苯并二氮杂革、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺钼、秋水仙碱、环肽、环磷酰胺、柔红霉素、二苯并氮杂萆、洋地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊达比星、异环磷酰胺、咪唑、白介素-2、干扰素a异喹啉、大环内酯、美法仑、曱氨蝶呤、丝裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片样物质、^恶嗪、^恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基旅咬、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、会唑啉、喹啉、套宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠单抗、三唑、莨菪烷、长春碱、长春新碱或长春花生物石威。化学治疗药物的"副作用，，或"毒性"或"不良药物反应"在给予化学疗法的急性期和在治愈癌症伴随亚临床组织损伤的患者中观察到。可能相当严重、致残和不可逆转的药物相关组织副作用是更高被认识的。临床医生必须知道化学治疗药物的潜在组织/器官并发症，并且知道在开始治疗之前进行合适的基线组织;险查。通过向提取的(extraction)器官灌注血液进行药物的"清除，，。"提取(extraction)"指从器官中不可逆的去除存在的药物(排泄)或改变成为不同的化学形式(代谢)的比例。因此清除(CL)计算为通过器官的血流和器官提取的药物的比例的乘积(product)。药物的清除正常地从肝脏和肾开始，并且认为只有自由和非蛋白结合的药物可清除。对于肝清除，通过正弦载波系统增加亲脂类药物通过肝细胞膜的脂核心的被动扩散，特别是分子量超过400的电离的分子(阴离子和阳离子)。同样，在小管表面的其它转运体转运药物或其它代谢物进入胆汁。此系统有两个分离的过程，肝摄取和胆汁排泄。使用容易通过膜的小粒径的亲脂性药物，肝摄取不是主要的因素，但是使用较大分子量的化合物(大于500)和那些包含大量H-键的药物，肝摄取可成为主要的清除过程，即使其后发生代谢。本发明提供了增加药物的乳清酸盐衍生物从非癌组织中清除的方法，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加25%。本发明还提供了增加药物的乳清酸盐衍生物从非癌组织中清除的方法，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加50%。本发明还提供了增加药物的乳清酸盐衍生物从非癌组织中清除的方法，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加100%。本发明提供了增加药物的乳清酸盐衍生物从非癌组织中清除的组合物，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加50%。本发明也提供了增加药物的乳清酸盐从非癌组织中清除的组合物，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加100%。本发明还提供了增加药物的乳清酸盐衍生物从非癌组织中清除的组合物，经药理学研究测定，相对于药物的给药剂量，该清除至少增加100%。吸收和流出通过^^动扩散的、主动运输或辅助运输三种方法之一进行。被动扩散是经过粘膜屏障的分子的简单通过，直至膜两边的分子浓度达到渗透平衡。在主动运输中，分子主动泵过粘膜层。在辅助运输中，需要载体(通常为蛋白质)通过膜吸收以传递分子。通过转化为乳清酸盐衍生物而降低药物不良反应的方法在2005年2月22日提交的共悬未决(co-pending)的申请，序列号11/063,943中，发明者描述了通过将药物转化成乳清酸盐增加药物的口服生物利用度的方法，所述药物通过胃肠道吸收较差。在本发明中，发明者描述了与药物的形式相比，作为乳清酸盐衍生物给予的药物在器官中的水平降低，因此降低在给药时和原发癌或疾病治愈后长时期内的潜在毒性。因此，通过使用较低剂量的药物乳清酸盐衍生物的特别有用的制剂可提供快速开始和持续作用，并降低药物相互作用和副反应。所有引用的参考文献完整引入作为参考。乳清酸，游离的嗜啶在脲香酸(UPP)(主要的嗜啶核酸)的合成中是重要的。嘧啶在细胞调节和代谢中发挥重要作用。它们是DNA/RNA生物合成的底物，是一些氨基酸生物合成的调节剂，并且是磷脂、糖脂、糖和多糖的生物合成的辅助因子。经典的嘧啶从头生物合成的通路以UMP的合成结束。Biochemistry,LubertStryer编，W.H.Freeman&CoNY,第4版，739-762(1995)。也有报道称5-氟尿嘧啶对肝脏是有毒性的，通过在大鼠正常肝脏组织中加入酸可溶部分、RNA和DNA测定。给予乳清酸降低进入肝脏和小肠RNA，因此表明给予乳清酸降低5-FU诱导的肝毒性。ElHagIA等人，Invivo1:309-312(1987)。本发明提供了经历溶解以释放作为带电荷分子和游离乳清酸的药物的乳清酸盐衍生物药物，其降低药物诱导的肝脏、心脏或其它组织毒性。本发明提供了通过将所述药物转化为乳清酸盐衍生物组合物增加药物有效性的方法和组合物，并向所需受试者给药所述乳清酸盐衍生物，所述药物选自乙酰苯胺、放线菌素D阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂萆、二笨曱基化合物、苯并二氮杂萆、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺柏、秋水仙碱、环肽、环磷酰胺、柔红霉素、二笨并氮杂革、洋地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、依托泊苷、5-氟尿嘧咬、伊达比星、异环磷酰胺、咪唑、白介素-2、干扰素a异喹啉、大环内酯、美法仑、曱氨蝶呤、丝裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片样物质、嗜嗪、嚅唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌。秦、哌啶、多环芳烃、吡梵、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、查宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠单抗、三唑、茛菪烷、长春碱、长春新碱或长春花生物石成。本发明提供了增加药物的乳清酸盐衍生物的有效性的方法和组合物，以药物在器官/组织中水平的降低衡量，在所述器官/组织中已知药物引起毒性或由于药物的组织累积具有诱导长期毒性的潜能。6.实施例实施例l多柔比星乳清酸盐的化学合成图2说明多柔比星乳清酸盐的合成。于65。C将乳清酸(1.0g)溶于200mL水中。向乳清酸中加入氢氧化钾(K0H)(1当量)，并在85。C搅拌混合物直至出现澄清溶液。冷却溶液，通过过滤收集沉淀，得到无色固体(0.95g),真空干燥固体24小时。质镨表明该结构是乳清酸钾。于65'C将上述步骤中合成的乳清酸钾(0.4g)溶解在150mL水中。溶液在真空脱气并使用氩气保护。加入盐酸多柔比星(l.Og,l当量)，并且将获得的红色溶液在相同的温度使用过量的amberliteIR120H树脂处理2小时。过滤后将该溶液用干冰冷冻，并冻干得到1.35g多柔比星乳清酸盐(J-1220-13-II)红色固体。质谱(图3)和核磁共振(图4)表明该结构是多柔比星乳清酸盐。实施例2SCCAKI-1肾肿瘤对使用盐酸多柔比星和多柔比星乳清酸盐治疗的反產本实验的目的是评价盐酸多柔比星(DOX)和其乳清酸盐衍生物(DOX乳清酸盐(DOXorotate))对在雄性无胸腺NCr-"M/mH、鼠中皮下(SC)植入的CAKI-1人肾肿瘤异种移植物的抗肿瘤有效性。对用等剂量的DOX和DOX乳清酸盐治疗的动物的心脏进行分析，并且测定在这些动物心脏中DOX的浓度。药物制剂-0.8mg/mL的DOX溶液(盐酸多柔比星USP28，Yick-VicChemical&Pharmaceuticals(HK)Ltd,九龙，香港，批号M050705),在治疗的每曰用生理盐水新鲜配制。将0.8mg/mL溶液用生理盐水稀释至0.53和0.35mg/mL。DOX乳清酸盐(货号J1220-13-II)从USP28合成，批号M050705，如实施例1中所述。将0.975mg/mL的DOX乳清酸盐溶液在治疗的每日用生理盐水新鲜配制。将所述0.975mg/mL溶液用生理盐水进一步稀释至0.65和0.43mg/mL。按动物体重向小鼠给药化合物和溶:樣，在治疗的每日，注射体积为O.lmL/10g体重。7组小鼠，每组10只，静脉注射，每4天一次，总共注射4次(q4dx4，第13、17、21和25天)如下组l-生理盐水，组2、3和4分别注射8.0、5.3和3.5mg/kg/剂量的DOX。组5、6和7分別使用9.75、6.5和4.3mg/kg/剂量的DOX乳清酸盐治疗(基于DOX分子量=580，且DOX乳清酸分子量=708)。使用式LxW2/2=mm3测定肺瘤并确定肿瘤体积；假设1mm3=1mg计算重量。在肿瘤移植后95天终止研究。在第26天(最后一次注射后一天)麻醉来自1、2和5组的每组5只动物并收集心脏测定多柔比星水平。结果肿瘤重量-以8.0、5.3和3.5mg/kg/剂量给药D0X(图5)和以等同剂量的9.75、6.5和4.3mg/kg/的剂量给药DOX乳清酸盐(图6)(静脉注射)对于抑制在雄性NCr-冊/md、鼠中移植的CAKI-l人肾肺瘤异种移植物的生长是非常有效的。DOX乳清酸盐给药与DOX相比对于胂瘤生长没有显著差异，说明静脉注射给药DOX乳清酸盐和DOX盐酸盐具有相当的抗肺瘤作用(图7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例3测定小鼠心脏中的多柔比星通过HPLC质谱/质谱测定多柔比星浓度。对于静脉注射DOX剂量为8.0mg/kg/剂量的动物平均为7，398ng/g心脏组织(组2)，对于静脉注射DOX乳清酸盐剂量为9.75mg/kg/剂量的动物平均为5,264ng/g心脏组织(组5)。换言之，与DOX治疗的动物的心脏组织相比，在使用DOX乳清酸盐治疗的动物的心脏组织中多柔比星的水平降低28%。重要的是，在最后一次静脉注射后一天得到心脏组织样本，因此说明即使在静脉给药两种不同形式的DOX后一天，与盐酸DOX相比，使用DOX乳清酸盐的DOX水平显著下降。本领域技术人员预期在两组之间的心脏中DOX水平的差异在长时期内甚至会更大。这是因为盐酸DOX的有效性部分地受到累积剂量相关的心脏毒性的限制，这通常在疗程晚期，或在治疗完成后出现数月或数年发生。这有力地说明在治疗完成后在组织中可能有药物残留。因此，急切需要降低和/或预防在治疗终止时立即和随后短期和长期的在非癌、正常或非疾病组织中的药物累积。本发明提供了方法和DOX乳清酸盐衍生物作为多柔比星组合物解决此问题，所述方法和组合物降低DOX的心脏水平，从而在短期和/或长期中保护心脏免受多柔比星的毒性作用。本发明不限制于实施例中公开的实施方案的范围，所述实施例用于说明本发明的某一方面，并且任何功能相当的方法也在本发明范围内的。实际上，除已出现和本文描述的修改外，多种本发明的修改对于阅读上述说明书后的本领域技术人员是显而易见的。这些修改在所附的权利要求书的范围内。不使用超过常规的实验方法，本领域技术人员将认识或确定本发明描述的特定实施方案的任何等同物。权利要求书中包括这些等同物。权利要求1.降低药物在非癌组织中水平的方法，所述方法包括下列步骤a)将所述药物转化为乳清酸盐衍生物组合物，和b)向所需受试者给药所述乳清酸盐衍生物，并测定非癌组织中所述药物的水平，其中所述药物选自乙酰苯胺、放线菌素D、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂id="icf0001"file="A2007800366390002C1.tif"wi="6"he="4"top="63"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>二苯甲基化合物、苯并二氮杂id="icf0002"file="A2007800366390002C2.tif"wi="5"he="4"top="63"left="164"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、顺铂、秋水仙碱、环肽、环磷酰胺、柔红霉素、二苯并氮杂id="icf0003"file="A2007800366390002C3.tif"wi="6"he="5"top="80"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>洋地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊达比星、异环磷酰胺、咪唑、白介素-2、干扰素α、异喹啉、大环内酯、美法仑、甲氨蝶呤、丝裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片样物质、噁嗪、噁唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、THP-阿霉素、曲妥珠单抗、三唑、莨菪烷、长春碱、长春新碱或长春花生物碱。2.如权利要求l的方法，其中，相对于给药的药物剂量，所述乳清酸盐衍生物的组合物使药物水平降低25%。3.如权利要求l的方法，其中，相对于给药的药物剂量，所述乳清酸盐衍生物的组合物使药物水平降低50%。4.如权利要求l的方法，其中，相对于给药的药物剂量，所述乳清酸盐衍生物的组合物使药物水平降低100%。5.制备药物的乳清酸盐衍生物的方法，其包括a)使碱性溶剂与乳清酸混合，所述碱性溶剂选自氢氧化钾、氢氧化钠和氬氧化铝，b)过滤和干燥获得的碱性乳清酸盐沉淀，c)使反应b)中形成的碱性乳清酸盐与药物反应，以获得药物的乳清酸盐书亍生物。6.如权利要求5的方法，其中c)中使用的药物选自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂萆、二苯曱基化合物、苯并二氮杂箪、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙;威、环肽、环磷酰胺、二苯并氮杂萆、洋地黄糖普、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、曱氨蝶呤、萘、氮芥、阿片样物质、嚅。秦、^恶唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、笨基哌啶、哌。秦、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、P查啉、奎宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三哇、莨菪烷、长春》威或长春花生物碱。7.降低非癌组织中药物水平的方法，所述方法通过使用药物的乳清酸盐衍生物以降低非癌组织的药物水平，经药理学研究测定，相对于药物给药剂量，该非癌组织的药物水平降低至少25%。8.根据权利要求7的方法，其中所述组合物增加了药物从非癌组织的清除，经药理学研究测定，相对于药物给药剂量，该清除增加了至少50%。9.根据权利要求7的方法，其中所述组合物增加了药物从非癌组织的清除，经药理学研究测定，相对于药物给药剂量，该清除增加了至少100%。10.降低药物不良反应的方法，所述方法通过将所述药物转化为乳清酸盐衍生物组合物，并向所需受试者给药所述的乳清酸盐衍生物，所述药物选自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂萆、二苯甲基化合物、苯并二氮杂萆、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙碱、环肽、环磷酰胺、二苯并氮杂萆、洋地黄糖苷、二氬吡咬、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、甲氨蝶呤、萘、氮芥、阿片样物质、喝嗪、嚅唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三唑、莨菪烷、长春碱或长春花生物碱。11.如权利要求10的方法，其中，所述组合物降低药物的药物不良反应，通过测定自由基的产生测定，相对于乳清酸盐衍生物的给药剂量，该自由基产生降低至少25%。12.如权利要求10的方法，其中，所述组合物降低药物的药物不良反应，通过测定自由基的产生测定所迷组合物降低药物的药物不良反应，相对乳清酸盐衍生物的给药剂量，该自由基产生降低至少50%。13.如权利要求10的方法，其中，所述组合物降低药物的药物不良反应，通过测定自由基的产生测定所述組合物降低药物的药物不良反应，相对乳清酸盐衍生物的给药剂量，该自由基产生降低至少100。/。。14.组合物，其包括药物的乳清酸盐衍生物，所述乳清酸盐衍生物的药物选自乙酰苯胺、阿霉素、氨基吖啶、氨基咪唑、氨基喹啉、酰基笨胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂革、二苯曱基化合物、苯并二氮杂萆、苯并呋喃、大麻素、头孢菌素、秋水仙44、环肽、环磷酰胺、二笨并氮杂萆、洋地黄糖苷、二氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、氟尿嘧啶、咪唑、异喹啉、大环内酯、曱氨蝶呤、萘、氮芥、阿片样物质、嗜嗪、哺唑、紫杉醇、吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、他咬、魂咬、嘧咬、晚咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物石威、类视黄醇、水杨酸、甾族化合物、均二苯乙烯、砜、磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝、三唑、莨菪烷、长春碱或长春花生物碱.15.如权利要求14的组合物，其还包括药学可接受载体、稀释剂或赋形剂。16.化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R'是氢(--H)基团、羟基(--OH)、曱氧基(--OCH3)、具有6-20个碳原子的芳香基、具有通式结构为-0-CO(CH2)。CH3的脂肪酰基，其中n-l至约20的整数、或具有通式结构为—0—CO(CH2:h(CH=CH)m(CH2)nCH3的脂肪酰基,其中1是1至3的整数，m是l至约6的整数，并且n是l至约9的整数；112和113彼此独立地是氢(—H)基团、羟基(-OH)、曱氧基(-0CH3)或双键氣基团；114是氢(—H)基团、羟基(--OH)、曱氧基(—OCH3)或卤素；并且每个Y'和Y^皮此独立地是氢(—H)基；羟基(—OH);曱氧基(—OCH3);或双4建氧、辟u或氮基团。17.化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18.化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物已知具有引起组织毒性的副作用。更具体的，本发明涉及蒽环类、多柔比星和柔红霉素的乳清酸盐衍生物，发现所述衍生物降低药物在非癌组织中的水平。这些乳清酸盐衍生物同样有效抑制动物中SCCAKI-1肾肿瘤，并且与盐酸多柔比星相比，在心脏组织中多柔比星的降低表明蒽环类自由基的产生所诱导的毒性降低。文档编号A61K31/167GK101553218SQ200780036639公开日2009年10月7日申请日期2007年8月6日优先权日2006年7月31日发明者拉希达·A·卡马利申请人:萨维法姆公司