专利名称：苯并吡喃酮衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类苯并吡喃酮衍生物。这些化合物可 以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增 生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。
背景技术：
"绝经后综合症"是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素分泌量下降引 起的多种病理情况。虽然这一词用于考虑多种情况，但绝经后综合症的主要效应是长期医学 关注的出发点，即骨质疏松症、高血脂症、雌激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌等。
绝经后综合症相关的主要病理状况是雌激素依赖性乳腺癌和相对发生率稍低的其它器官 的雌激素依赖性癌症，尤其是子宫的雌激素依赖性癌症。虽然这些癌症的发生并不一定局限 于绝经后的妇女，但在老年绝经后妇女群体中要普遍的多。现在，对这些癌症的化学治疗主 要依靠抗雌激素类药物，如Tamoxifen.虽然在治疗这些癌症时，这种选择性雌激素受体调 节剂具有有益的作用，同时在生命受到严重威胁时，雌激素的副作用也是可以忍受的，但它 们并不是理想的药物。例如，由于具有部分雌激素受体激动剂性质，它们对子宫内的某些特 定癌细胞群体可能产生刺激作用，因而在某些病例中它们会起反作用。能更好地治疗这些癌 症的药物应该是选择性好的雌激素受体调节剂化合物，对繁殖组织表现为抗雌激素，没有或 可以忽略不计其雌激素受体激动剂的特性。
骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性 增加，易发生骨折。我国目前患有骨质疏松症的人群约占总人口的7%，其中女性骨质疏松症 患者人数是男性的4倍，绝经后妇女中最为常见。骨质疏松的后果不仅是对个体有害，而且 由于其病程长，以及其后遗症是病人需要长期治疗和护理，因而造成大量的经济损失，尤其 是在年龄更大的病人中更是如此。而且，虽然一般认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年 妇女中有20%至30%的死亡率与髋部骨折有关，这一死亡率中有很大一部分与绝经后骨质疏 松症有关。当今被广泛接受用于绝经后骨质疏松症的治疗方法是雌激素替代疗法，但会产生 一些不必要的副作用。
子宫纤维病变(子宫纤维瘤)是一个古老而至今仍存的临床难题。它有多种名称，包括 子宫纤维瘤，子宫肥大，子宫肌瘤，子宫肌层肥大，子宫纤维病变和纤维子宫瘤。基本说来，子宫纤维病变是一种纤维组织不合适的沉积在子宫壁上的病理情况。这种情况是导致妇女痛 经和不育的原因之一，其产生的确切原因现在还了解很少，但又证据表明这是纤维组织对激 素的一种不合适应答。
治疗子宫纤维病变的最常规的方法是外科手术，既昂贵有时又是并发症如腹部粘连和感染 的原因。在有些病人中，最初的外科手术只能暂时的治疗而纤维又会重新生长。在这些病例 中，进行子宫切除可以有效的终止纤维的生长，但病人也失去了生育能力。这种疾病还可以 通过给予促性腺激素释放激素的拮抗物来治疗，但它们的使用又因能引起骨质疏松而受限， 这样就需要一种治疗子宫纤维病变的新方法。
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物苯并吡喃酮衍生物及其药学上可接受的盐
R'
其中R'表示H、 d G烷基、-C0R6、 -COPh、 -SOR6 、 -C00Ph、 -C0NH^或-C0NRY; R2表示0、 S、 NH或CH2; R3表示P、 N或CH;
R4、 R5各自独立地表示-C0(CH2)2CH3 、 -C0(CH2)3CH3或R6;或当尺3表示N时，R， f及与 其相连的氮原子结合成哌啶、吗啉、吡咯烷、3-甲基吡咯烷、3,3-二甲基吡咯烷、3，4-二甲 基吡咯垸或2-甲基哌啶；R4和R5可以表示相同的基团，也可表示不同的基团。
R6表示d Cs垸基。
R'优选表示H或甲氧基。
R2优选表示0。
R3优选表示N。
当R3表示N时，R4、 R5优选和氮原子相连组成吡咯烷或哌啶基。 R4或R5优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。该组 合物还可以任选地含有雌激素或孕激素。在这里"雌激素" 一词包括具有雌激素活性的甾类化合物，如雌二醇、雌酮、共轭的雌激素、雌马雌激素、乙炔基雌二醇等；而"孕 激素" 一词则包括具有促孕活性的化合物，如孕甾酮、异炔诺酮、乙酸孕甾酮、炔诺酮等。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以 供给药。可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制 剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%至90%重量的活性成分，更常见约15 %至60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001 100mg/kg/天，也可根据疾病 程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。药理试验显示，本发明化合物可用于减轻绝经后综合症的症状，特别是ER-(+)型乳腺癌， 心血管相关的病理状态和骨质疏松。本发明的化合物同样适用于抑制妇女的子宫纤维病变以及人的动脉平滑肌增生，特别是 再狭窄。本发明的通式I化合物可以用下列方法制备VIB4vn本发明的部分化合物的结构如下:<formula>formula see original document page 7</formula>化合物代号VfflaVIIIbIXaKbXaXbXIaXIbXllaXEb Xffla XIIIb XIVa XIVbR1 CH3 HCH3 HCH3 HCH3 HCH3 HHCH3 HR4， R5 CH3 CH3CH2CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3i-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 n-C4H9 (CH2) 4 (CH2)4 (CH2)5 (CH2)5下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果雌激素受体竞争结合抑制实验参考Labrie等人(J Steroid BiochemMol Biol. 2001， 79: 213 225)的方法，略加改动。 1、实验材料人雌激素受体ER a和Er e ，由Sigma公司生产。[2， 4， 6， 7， 16， 17-3H(N)]-雌二醇，由PerkinElmer公司生产。雌激素a受体的小鼠单克隆抗体SRA-1010，由Stressgen Biotechnolog- -ies生产。二抗，山羊抗小鼠，由华美生物生产。 已烯雌酚(Diethylstibestrol)，由Sigma公司生产。1,4-二硫代苏糖醇(l，4-dithiothreito)，进口分装，中国医药集团上海化学试剂公司 提供。Tris-HCl，进口分装，南京创瑞生物技术有限公司提供。 牛血清白蛋白(BSA)，进口分装，南京创瑞生物技术有限公司提供。 乙二胺四乙酸(EDTA)，南京创瑞生物技术公司生产。 叠氮钠(NaN》，南京创瑞生物技术有限公司生产。 2, 5-二苯噁唑(PP0)进口分装，中国医药集团上海化学试剂公司提供。 1,4-双-[5-苯基噁基-2]苯(P0P0P)进口分装，上海伯奥生物科技公司提供。 其它试剂均为国产生化或分析纯化试剂。 2、实验仪器液体闪烁计数器，Beckman公司生产。生化培养箱，Heraeus公司生产。PH计，HANNA 公司生产。一8(TC冰箱，Heraeus生产。KQ-400DB型数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有 限公司生产。各种移液器等。 耗材96孔PVC酶标板，各种塑料、玻璃器皿等。 3、实验方法选择人雌激素受体ERa和ERP，以氚标记雌二醇作为底物，雌二醇、大豆黄素、 雷洛昔芬作为阳性对照，对合成的16个4'-取代的苯并吡喃酮类化合物，即化合物Wa XlVa和VIlIb XIVb进行了雌激素受体竞争结合抑制实验。在合适的反应体系中，将ERa或 ERP加入到96孔板的不同孔中形成两个系列，分别加入[力]-雌二醇(0.5nM)和不同浓度的 待测化合物(10-" 1(T M，每管倍量递增)，室温下孵育2.5h，测定各化合物样品的液闪计 数。另制备非特异性结合样和空白对照样，测得非特异性结合液闪计数和空白对照结合液闪 计数。计算[3H]-雌二醇与ERa或ERe的结合量及结合量与游离量之比，以Scatdmrd法作 图，计算「H]-雌二醇与ERa或ERe结合的解离常数(K。)，以直线回归求竞争结合的IC5。， 并根据公式Ki ， [IC5。] / [li [3H]-雌二醇/TH]-雌二醇Kd]求得待测化合物与ERa或ERP 结合的竞争抑制常数Ki。表l本发明部分化合物的与ERa或ERP结合的竞争抑制结果与Era结合 与Ere结合化合物 _~~~IC5。 (nM) Ki (nM) IC5。 (nM) Ki (nM)17P-雌二醇0. 340. 111.050. 59大豆黄素75. 625.310. 65.9Kb81.327. 211.96. 70Xb41.614.04. 332. 41XIb96. 732. 420. 611. 5Ma86.929. 114. 48. 1XEb68.623. 17. 13.99XIIIb76.225.911. 26.4XIVa45. 715. 33. 602.00XIVb23. 67.92. 261.26IV99.833.617. 810. 1IVb64. 521.69.915. 56通过受体竞争抑制实验，以PH]-i7e-雌二醇为底物，i7e-雌二醇和大豆黄素为阳性对 照，对合成的部分4'-取代的苯并吡喃酮类化合物进行了雌激素受体竞争结合抑制实验，研究结果表明，亲和力与化合物结构密切相关，结构改变使得亲和力发生较大的改变。对于4' -取代的苯并吡喃酮类化合物，当大豆黄素的4'-位引入了连有二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、四氢吡咯基或哌啶基的乙氧基碱性侧链后，得到的化合物ixb、 xb、 xnb、 xnib、XIVb对ERa或ER0仍能保持较好的亲和力其中，Xb、 XHb、 XII工b、 XIY'u对EIU或 ERP的亲和力均超过大豆黄素。XHa、 XIIIa、 XIVa分别是Xnb、 XIIIb、 XlVb在7-位带甲 氧基的衍生物，与ERci或ERP仍有较好的亲和力。其中具有二正丁氨基乙氧基、四氢吡咯 乙氧基和哌啶乙氧基侧链的大豆黄素衍生物XIb、 XIIIb、 XIVb对ERa和ERP的相对亲和 力最高，对ERP的选择性亲和力更好。
具体实施方式
实施例1间甲氧基苯酚(III)的制备将13. 2 g，相当于0. 12 mol的间苯二酚溶于100ml甲苯中，加入0. 5 g四丁基溴化铵、6. 0 ml水与28. 0 ml 5 N NaOH配成的溶液，升温至50 °C，搅拌下滴加13. 3 ml、相当于O. 14 mol的硫酸二甲酯，继续保温反应2h。用醋酸调pH至中性，分出的水相用30 ml甲苯萃取。 合并有机相，经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，蒸除溶剂，得淡黄色液体状的化合物m粗品，直接用于下一步反应。实施例22-羟基-4-甲氧基-4'-羟基脱氧安息香(IV)的制备向上述体系化合物III中加入9.0 g、相当于0.059 mol的对羟基苯乙酸、0. 6 g对甲苯 磺酸和36 ml新蒸的三氟化硼-乙醚溶液，于80 °C反应6 h。冷却后慢慢倾入150 ml饱和 碳酸氢钠溶液中，剧烈搅拌，滤出析出的固体，用无水乙醇重结晶，活性炭脱色，得类白色 粉末7.52 g，收率48. 6%。 m.p. 150-152 。C。实施例37-甲氧基大豆黄素(V)的制备将6. 0 g、相当于0. 023 mol的化合物IV， 8. 0 g、相当于0. 067 mol的N， N-二甲基乙 酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)溶入20 ml DMF中，加热回流反应4 h,冷却后倒入100 ml冰水中， 搅拌，滤出析出的固体，甲醇重结晶得浅黄色粉末5. 11 g，收率82免。m.p. 215-218。C。ESI-MS 范A: 267 [M-Hr。实施例42-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(VllI)的制备将16.1 ml、相当于0.24 tnol的氯乙醇滴入13.4 ml、相当于0.20 mol的二甲基胺中， 滴毕，加热回流4h。冷却，加入40ml 4NNaOH溶液，30 ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯 层，水层用苯洗涤，合并苯层，用无水MgS04干燥，减压蒸去溶剂，得到22ml油状物。将油 状物溶于40 ml四氯化碳中，冰水浴冷却，滴加10 ml 二氯亚砜溶于10 ml四氯化碳的溶液. 滴毕，室温反应4h。减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色针状结晶17.5 g，收率60.8%。 m.p. 199-203 。C。实施例52-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(IX)的制备将16. 1 ml、相当于0. 24 mol的氯乙醇滴入0. 20 mol的二乙基胺中，滴毕，加热回流 4 h。冷却，加入40 ml 4N NaOH溶液，30 ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯洗 涤，合并苯层，用无水MgS04干燥，减压蒸去溶剂，得到油状物。将油状物溶于四氯化碳中， 冰水浴冷却，滴加10 ml 二氯亚砜溶于10 ml四氯化碳的溶液，滴毕，室温反应4 h。减压 浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色针状结晶16. 1 g，收率46. 6%。m. p. 207-2100C。实施例62-二正丙氨基氯乙烷盐酸盐(X)的制备将16. 1 ml、相当于0. 24 mol的氯乙醇滴入0. 20 mol的二正丙基胺中，滴毕，加热回 流4h。冷却，加入40ml 4NNaOH溶液，30 ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯 洗涤，合并苯层，用无水MgS04干燥，减压蒸去溶剂，得到油状物。将油状物溶于四氯化碳中， 冰水浴冷却，滴加10 ml 二氯亚砜溶于10 ml四氯化碳的溶液，滴毕，室温反应4 h。减压 浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色针状结晶，收率47.6%。 m.p. 121-123°C。实施例72-二异丙氨基氯乙垸盐酸盐(XI)的制备将16. 1 ml、相当于0.24 mol的氯乙醇滴入0.20 mol的二异丙基胺中，滴毕，加热回 流4 h。冷却，加入40 ml 4N NaOH溶液，30 ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯 洗涤，合并苯层，用无水MgS04干燥，减压蒸去溶剂，得到油状物。将油状物溶于四氯化碳中， 冰水浴冷却，滴加10 ml 二氯亚砜溶于10 ml四氯化碳的溶液，滴毕，室温反应4 h。减压 浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色针状结晶，收率45. 3%。 m. p. 129-131°C。实施例82-二正丁氨基氯乙垸盐酸盐(xn)的合成将16. 1 ml、相当于0. 24 mol的氯乙醇滴入0. 20 mol的二正丁基胺中，滴毕，加热回 流4h。冷却，加入40ml 4NNaOH溶液，30 ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯 洗涤，合并苯层，用无水MgS04干燥，减压蒸去溶剂，得到油状物。将油状物溶于四氯化碳中， 冰水浴冷却，滴加10 ml 二氯亚砜溶于10 ml四氯化碳的溶液，滴毕，室温反应4 h。减压 浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色针状结晶，收率31.5%。 ra.p. 84-88°C。实施例9N-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐(XIII)的制备将165 ml、相当于170 g或2. 0 mol的四氢吡咯，67 ml、相当于80g或1. 0 mol的2-氯乙醇及200 ml甲苯依次加入反应瓶中，搅拌回流反应3h。反应液冷却至室温，有白色固 体析出，抽滤，固体用20 ml甲苯洗涤，洗涤三次。合并甲苯相，控制内温为75 80 。C， 滴加200 ml二氯亚砜，加毕，回流反应2h。减压浓縮至干，残余物用无水乙醇重结晶，活 性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，千燥，得白色固体105g，收率62.3%。 m.p. 198-203 。C。实施例10N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(XIV)的制备将170 g相当于2. 0 mol的哌啶，67 ml、相当于80g或1. 0 mol的2-氯乙醇及200 ml 甲苯依次加入反应瓶中，搅拌回流反应3 h。反应液冷却至室温，有白色固体析出，抽滤， 固体用20ml甲苯洗涤，洗涤三次。合并甲苯相，控制内温为75 80 °C，滴加200 ml 二氯 亚砜，加毕，回流反应2 h。减压浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，活性炭脱色，趁热 过滤，冷却析晶，干燥，，得白色固体，收率59.2%。 m.p. 229-233 。C。实施例117-0-甲基-4， -0- [(2-二甲氨基)-乙氧基]大豆黄素(VIIIa)的制备将3.45g、相当于O. 013mol的化合物IV溶于150ml丙酮中，加入1.5mlDMF、 5. 5 g无 水碳酸钾、碘化钾少许，搅拌下慢慢滴加3. 50 g、相当于0.019mo1的化合物V1II后，回流12 h，冷却后滤除固体，蒸去溶剂，残留物用氯仿乙醇混合溶剂重结晶得6.03 g白色粉末，收 率79. 3%。 m. p. 123-127 。C。 IR (KBr) u (cm—') 3331， 3034， 1674， 1597， 1179， 1023， 845。 ESI-MS z /z: 340[M+H]+。实施例127-0-甲基-4' -O- [(2-二乙氨基)-乙氧基]大豆黄素(IXa)的制备按照化合物VDIa的合成方法，IXa由化合物IV与化合物IX合成，得类白色粉末，收率 85.8%。m. p. 129-131 0C。IR (KBr) u (cnT1) 2957， 1625， 1440， 1252， 881 ， 833。泔-NMR(CDCl3) S: 1.36 [6H， t， J=6.9Hz， N(CH2CH3)2]， 3.09 [4H， q， J=6.9Hz， N(CH2CH3)2]， 3.31(2H， brs， NCH2)， 3.918(3H， s， OCH3) ， 4. 42(2H， brs， OCH2) ， 6. 86(1H， t， J=2. 1 Hz， 8-H) ， 6. 98(1H， m， 6-H)， 6. 70(2H， m， J=9. OHz， aromatic ortho to 0CH2), 7. 50(2H， d， J=9.0Hz， aromatic metato0CH2)， 7.92(1H， s， 2_H) ， 8. 19(1H， d， J二9. 0 Hz, 5-H) 。 ESI—MS m/z: 368[M+H]+。实施例137-0-甲基-4' -0- [(2-二丙氨基)-乙氧基]大豆黄素(Xa)的制备按与化合物VIDa类似的方法，由化合物IV与化合物X合成，得白色粉末，收率81.8y。。m,p. 58-61 °C。 IR (KBr) u (cuT1) 3413， 2923， 1624， 1438， 1245， 878， 826。 'H-刚R(CDC1》S: 0.89 [6H， t， J=7.5Hz， N(CH2CH2CH3) 2]， 1.47 [4H， m， J=7.5Hz， N(CH2CH2CH3) 2]， 2. 50 [4H， t， J=7.5Hz， N(CH2CH2CH3)2]， 2.881 [2H， t， J=6. 3Hz， NCH2]， 3.87(3H， s， 0CH3), 4. 05(2H， t， J=6.3Hz， 0CH2)， 6. 81(1H， d， J=2. 1 Hz， 8_H) ， 6.95(2H， d， J=8. 7Hz， aromatic ortho to0CH2)， 6. 97(1H， d， 6-H)， 7. 48(2H， d， J=8. 7Hz， aromatic meta to 0CH2) ， 7. 89(1H， s， 2-H)， 8.18(1H， d， J=9. 0 Hz, 5-H) 。 ESI-MS /s/z: 396[M+H] +实施例147-0-甲基-4， -0- [(2-二异丙氨基)-乙氧基]大豆黄素(XIa)的合成按与化合物VBIa类似的方法，由化合物IV与化合物XI合成，得白色粉末，收率89.3免。m.p. 112-114 。C。 IR (KBr) u (cm-1) 3439， 2963， 1625， 1254， 882， 822。 'H-NMR(CDC13) 5 : 1.05 [12H， d， J=6.0Hz， N(CH(CH3)2)2]， 2.84(2H， brs， J=4.0Hz， NCH2) ， 3.06 [2H， brs， J=6. 0 Hz， N(CH(CH3)2)2]， 3.92 [3H， s， OCH3]， 4. 09(2H， t， 0CH2) ， 6.85(1H， d， J=2. 1 Hz， 8-H)， 6. 96(2H， m， J=8. 7Hz， aromatic ortho to 0CH2) ， 6.98(1H， m， 6-H) ， 7. 49(2H， d， J=8. 7 Hz， aromatic meta to 0CH2)， 7. 92(1H， s， 2-H) ， 8. 21 (1H, d， J=9, 0Hz， 5-H) 。 ESI-MS w/z: 396[M+H]+。实施例157-0-甲基-4' -0- [(2-二正丁氨基)-乙氧基]大豆黄素(Xlla)的制备按与化合物Via类似的方法，由化合物IV与Xfl合成，得白色粉末收率59. 5%。m. p. 142-145 。C。 IR (KBr) u (cnf1) 3353， 2937, 1688， 1599， 1168' 1021， 816， 579。 ESI-MS/z//z: 422[M+H] + 。实施例167-0-甲基-4， -0-[(四氢吡咯-1-基)-乙氧基]大豆黄素(XIIIa)的制备按与化合物WIa类似的方法，由化合物IV与化合物XIII合成，得白色粉末，收率76.5%。 m.p. 206-209 °C。 ESI-MS历/z: 366[M+Hr。实施例177-0-甲基-4' -0-[(哌啶-1-基)-乙氧基]大豆黄素(XIVa)的制备按与化合物Ma类似的方法，由化合物IV与化合物XIV合成，得白色粉末即为化合物65， 收率87.3%。 m.p. 119-121。C。 IR (KBr) u (cm—1) 3428， 2933， 1625， 1246， 882， 828。 'H-NMR(CDC13) S : 1.64(2H， brs, 4一piperidyl) ， 1.88(4H， brs， 3， 5-piperidyl) ， 2. 66(4H， brs， 2,6-piperidyl) ， 3.38(2H， t， J=4. 2 Hz， NCH2) ， 3.93(3H， s， 0CH3), 4.57(2H， t， J=4.2 Hz， 0CH2)， 6.87(1H， m， J=2. 4 Hz， 8_H) ， 6.97(2H， m， J=9.0 Hz， aromatic ortho to0CH2)， 7. 000(1H， m， 6-H) ， 7. 51 (2H， d， ，9. OHz， aromatic meta to 0CH2), 7. 93(1H， s， 2-H)， 8. 20(1H， d， J=8. 7 Hz， 5-H)。 ESI-MS ra/z: 380[M+H]+。实施例184， -0- [(2-二甲氨基)-乙氧基]大豆黄素(Vlb)的制备将3.39 g、相当于0.01 mol的化合物Wia溶于50 ml 二氯甲烷中，加入11.7 g、相当于0.08 mol的三氯化铝，4.5 ml、相当于0.51 mol的乙硫醇，室温搅拌3 h，加入50 ml二氯甲烷稀释，用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓縮至干。残余物用乙醇重结晶，得2. 48 g浅黄色固体即化合物54，收率76. 5%。 m. p. 226-228 °C。 IR (KBr) u (cnf1)3431， 2935， 2866， 1698, 1347， 1037， 864， 803， ESI-MS历/z: 327 [M-H]—。实施例194， -0- [(2-二乙氨基)-乙氧基]大豆黄素(Kb)的制备按与化合物VIb类似的合成方法，从化合物IXa得白色粉末即化合物IXb，收率78.8%。 m.p. 228—229 °C。 IR (KBr) u (cm—0 3412， 3246， 2945， 1622， 1259， 878， 834， 822。 'H-腿(CDC1》5 : L25[6H， t， J=6.9Hz， N(CH2CH3)2]， 3. 16[4H， brs， N(CH2CH3)2]， 3. 450(2H， brs， NCH2)， 4.41(2H， brs， 0CH2) ， 6.94(1H， d， J=1.8Hz， 8-H) ， 6, 99(1H， q， 6-H) ， 7.05(2H， d， J二9. 0 Hz， aromatic ortho to 0CH2) ， 7.55(2H， d， J=8. 1 Hz， aromatic meta to 0CH2)， 7.97(1H， d， 5-H)， 8.35(1H， s， J=9.0 Hz， 2-H) 。 ESI-MS历/z: 354[M+H]+。实施例204' -0- [(2-二丙氨基)-乙氧基]大豆黄素(Xb)的制备按与化合物VIb类似的合成方法，从化合物Xa得白色粉末即为化合物Xb，收率86.7%。 m.p. 113-1150C。 IR (KBr) u (cnf1) 3469， 2967， 1731,1664， 1253， 1028， 894。 ESI-MS历/z: 382 [M+H]+。实施例214' -0- [(2-异丙氨基)-乙氧基]大豆黄素(XIb)的制备按与化合物VIb类似的合成方法，从化合物XIa得白色粉末即为化合物XIb。收率88.3%。 m. p. 208-209 0C。 IR (KBr) u (cm—1) 3223， 3066， 2973， 1623， 1241， 884， 830。 'H-NMR(CDC13) 5 : 1.26[12H， brs， N(CH(CH3)2)2]， 3. 54(2H， brs， NCH2) ， 3. 71 [2H， brs， N(CH(CH3)2)2]， 4. 39(2H， s， 0CH2)， 6.92(1H， d， J=2. lHz， 8-H) ， 6. 97(1H， q， 6—H) ， 7. 02(2H， d， J=8. 5Hz， aromatic ortho to 0CH2)， 7. 55(2H, d， J=8. 5 Hz， aromatic meta to 0CH2) ， 7'97(1H， d， 5_H)， 8. 35(1H， s， 2-H)。 ESI-MS 380[M-H]一。实施例224' -0- [(2-正丁氨基)-乙氧基]大豆黄素(XHb)的制备按与化合物WIa类似的合成方法，从化合物XIla得白色粉末即为化合物Xnb。收率69.3%。 m.p. 219-223 0C。IR (KBr) " (cm—1) 3454， 2931， 1761， 1247， 1036， 926。ESI-MS历/z: 412[M+H]+。实施例234' -o-[(四氢吡咯-1-基)-乙氧基]大豆黄素(xnib)的制备按与化合物Vla类似的合成方法，从化合物XIIla得白色粉末即为化合物XIIIb。收率 42.1%。 m.p. 209-214 。C。 IR (KBr) u (cnf1) 3353， 2937， 1599， 1263， 1021， 816。 ESI-MS / /z: 352[酬+。实施例244' -0-[(哌啶-1-基)-乙氧基]大豆黄素(XIVb)的制备按与化合物观a类似的合成方法，从化合物XIVa得浅黄色粉末即为化合物XIVb。收率 87. 7%。m.p. 216—218。C。IR (KBr) u (cm-1) 3437,2931， 1622， 1247， 887， 834。'H_NMR(CDC13) S : 1.38(2H， m， 4-piperidyl) ， 1.50(4H， m， 3, 5-piperidyl) ， 2.43(4H， m， 2, 6-piperidyl)， 3. 66(2H， t， J=6.0 Hz， NCH2) ， 4. 08(2H， t， J=6. 0 Hz， 0CH2) ， 6. 27(1H， d， J=l. 8 Hz， 8-H)， 6. 52(1H， q， 6-H) ， 6. 95(2H， d， J=8. 7 Hz, aromatic or tho to 0CH2) ， 7.46(2H， d， J=8.7 Hz， aromatic meta to 0CH2) ， 7. 68(1H， d， 5-H) ， 8.05(1H， s， 2—H) 。 ESI—MS历/z: 366 [M+H]+。实施例25取实施例24中所得化合物0.5g，淀粉2g，糊精lg混合，用适量30%乙醇作湿润剂,制粒， 压片。
权利要求
1、通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示H、C1～C6烷基、-COR6、-COPh、-SOR6、-COOPh、-CONHR6或-CONR6R6；R2表示O、S、NH或CH2；R3表示P、N或CH；R4、R5各自独立地表示-CO(CH2)2CH3、-CO(CH2)3CH3或R6；或当R3表示N时，R4和R5及与其相连的氮原子结合成哌啶、吗啉、吡咯烷、3-甲基吡咯烷、3，3-二甲基吡咯烷、3，4-二甲基吡咯烷或2-甲基哌啶；R6表示C1～C6烷基。
2、 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R'表示H或甲氧基。
3、 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示0。
4、 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示N。
5、 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、 R5和氮原子相连组成吡咯烷或哌啶 基。
6、 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、 R5各自独立地表示甲基、乙基、正 丙基、异丙基或正丁基。
7、 权利要求1的化合物的制备方法，包括其中R1、 R2、 R3或R4的定义同权利要求1， n=0 3。
8、 一种治疗绝经后综合症的药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9、 权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗绝经后综合症的药物的用 途。
10、 权利要求9的用途，其中绝经后综合症是骨质疏松、子宫肌瘤、雌激素依赖性乳腺癌、 主动脉平滑肌细胞增殖或再狭窄。
全文摘要
本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类苯并吡喃酮衍生物(I)。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。本发明还公开了这些化合物的制备方法。
文档编号A61P15/00GK101239959SQ20081001967
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月11日 优先权日2008年3月11日
发明者玲 何, 华 向, 尤启冬, 廖清江, 维 方, 瑛 高 申请人:中国药科大学