专利名称：：一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地说，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的应用。
背景技术：
：根据WH0(世界卫生组织)预测男性不育症、癌症、心血管疾病将成为危害人类的三大类疾病。因此，对男性不育症的治疗日益受到人们的重视。有资料表明，不育夫妇占已婚育龄夫妇的10%15%，其中由男方原因引起不育者约占50%。由男方原因所致的不育，称之为男性不育。《临床男科学》(胡礼泉、郭应禄.湖北科学技术出版社.1996,8:05)上将男性不育分类为①精子生成和成熟的障碍所致精液质量低下(精子计数、活率、活力、形态等异常)；②精子输出通道的梗阻；③精子不能正常排入女性生殖道内；附属性腺的异常。精液异常不育症是男性不育症的常见原因，据研究，造成精液异常的原因有生殖道感染、环境因素、内分泌功能紊乱等，这些因素损伤已发育成熟的精子、阻碍了精子的发生，使精子数量减少、精液密度降低等，采用相应的治疗方法，如抗感染、改善微循环、抗氧化剂的运用等，效果不一定满意。男性因精液异常引起不育占不育因素的20.5%，而死精子症占精液异常中的14.42%(马存亮.清热利湿汤治疗湿热蕴结型死精子症.中医药学刊，2005，23(8):1514-1515)。精子从睾丸曲精管产生时，不具有运动能力，运行经过附睾后，精子才逐步获得运动能力，并贮存与附睾尾部而处于静止的状态，只有到了射精时，在与副性腺分泌物充分混合后，才得到充分的运动。运动的精子才能与卵子结合而怀孕。一个良好的环境是精子存活的必备条件，以下因素是造成精子死亡的病因(l)精液中某些精子存活必需的营养物质缺乏引起死亡，即"饥饿性死亡"。(2)生殖道感染时，细菌、炎性细胞的吞噬引起死亡。(3)精4液酸碱度改变(特别是pH6.5以下者)造成大量死亡。(4)供氧不足，精子因缺氧中毒死亡。(5)精浆中缺锌，引起死亡。(6)精浆中缺维生素C，引起死亡。(7)某些原因引起的中毒，造成死亡。(8)禁欲过久导致精子在附睾中死亡。(9)某些药物使用过久，导致精子死亡。以上因素导致附睾病理损害时可出现氧自由基大量产生，造成精子严重损害和死亡；而死亡精子的解体及释放的酶系，又可影响存活的精子，造成恶性循环。中医学虽然无明确的死精子症理论，但多见与先、后天多因素致肾气虚损，精失所养，精子稀少，死精增多的古籍记载。而中医药在治疗男性不育症方面取得了一定的成果。本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利申请的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提供了一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的新应用。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的应用，优选地所述男性不育症是指由精液异常引起的男性不育症，更优选地为死精子症。本发明所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香l-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣l-3冰片l-7酸枣仁(炒)3-10;优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成或:人参6檀香2人参10檀香2水蛭10全蝎7水蛭8全蝎9土鳖虫7土鳖虫7蝉蜕7乳香(制)2蜈蚣l冰片5赤芍5降香2酸枣仁(炒)5;乳香(制)2赤芍5降香2蜈蚣1冰片5酸麥仁(炒)5;人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5;更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100陶的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊或滴丸剂。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二垸基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000,PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60°C)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，制粒，即得。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、制乳香卜5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香卜5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片卜7份、炒酸枣仁3-IO份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOOMm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发7油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-IO份、乳香(制)l-5份、赤芍3-9份、降香卜5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片卜7份、炒酸枣仁3-IO份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO陶；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。本发明药物的用量，折算成原料药的重量计，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次l.11-2.22克，每日服用三次。本发明中所述的死精子症是指精子死亡率大于40%的症状。本发明中药组合物主要由人参、水蛭、土鳖虫等中药组成，活血通络，改善生精之微环境。诸药合用，精生络通，肾精充盛，故精子活跃，则诸证自解，降低精子的死亡率，从而达到有效治疗男性不育症的目的。为阐明本发明中药组合物治疗男性不育症的活性，用按实施例l方法所制得的药物(以下称本发明药物)进行了下列实验。1、资料与方法1.1一般资料32例均来自河北医科大学附属以岭医院门诊。患者因婚后2年以上不育，男科检査未发现明显病理体征(先天性睾丸发育不良和精索静脉曲张等)，DNA荧光染色精子动(静)态图像分析系统死精子〉40%以上作为观察对象。年龄22-37岁，平均29.5岁，DNA荧光染色精液分析精子密度20X107ml以下13例，(21-40)X107ml7例，(41-60)X107ml15例，61X107ml1.2方法患者口服本发明药物每次3粒，每日2次，早晚餐后2h服用。3个月为1个疗程。治疗前及治疗后3个月检査精液常规，取精前均禁欲3-5天，手淫取精，精液置37'C恒温箱直至液化，采用DNA荧光染色精子动(静)态图像分析系统(北京航天瑞祺科技发展有限公司研制)进行精液参数分析。疗程结束复査精液常规。中断治疗半月以上，不列为观察病例，治疗期间不禁欲，经l个疗程后统计疗效。1.3疗效评定显效治疗后精液分析显示密度〉20X107ml，活力a级〉25。/。，或(a+b)级〉50%，死精子〈20%;有效治疗后精液分析显示活力较前有改善但仍不正常；无效治疗前后精液分析无改善。总有效率包括显效和有效者，分别计算显效率和总有效率。1.4统计学方法采用SPSSll.O统计软件，计量资料以x士s表示，用药前后比较采用自身对照配对t检验，P〈0.05为差异有统计学意义。2、结果32例患者1例因工作调动、1例因附睾炎复发而终止治疗，5例失访，最终完成3个月治疗者25例。结果显效6例，有效19例，无效7例，总有效率达78.1%。部分患者服药后自觉体力明显增强，精力较以前良好，睾丸及阴囊不适有明显好转。l例在服药第l周出现过性轻度腹泻，但无需停药。余未见明显的不良反应。其中，除精子密度治疗前后差异无显著性外(P〉0.05)，治疗后a级精子(P<0.05)、a+b级精子、e级精子等主要精液参数指标，均有显著改善(P均〈0.01)。见表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与治疗前比较，*卞〈0.013.结论通过以上临床试验可以证明，本发明中药组合物补肾生津、活血通络，改善生精之微环境，有效提高精子活力，降低精子死亡率，对于治疗男性不育症具有显著的疗效。图1为治疗前DNA荧光染色精子的动(静)态图像分析图，图中为治疗前精子运动轨迹图。图2为治疗后DNA荧光染色精子的动(静)态图像分析图，图中为治疗后精子运动轨迹图。具体实施方式实施例l:胶囊剂的制备a)原料药配方为人参39.6g水蛭72.6g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎19.8g蝉蜕46.2g蜈松6.6g冰片33g酸麥仁(炒)33g;b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40Wn;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；C)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.9L1(6(TC)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为0.91.1(6(TC)的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。实施例2:片剂的制备a)原料药配方为人参66g水蛭52.8g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎59.4g蝉蜕46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸枣仁(炒)33gb)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90Hm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；。提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度在60。C测定为1.01.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为1.01.1(6(TC)的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。实施例3:丸剂的制备a)原料药配方为人参39.6g水蛭66g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎46.2g蝉蜕46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸枣仁(炒)33gb)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和千燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓縮成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.91.0(60。C)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为1.01.1(6(TC)的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。权利要求1.一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸枣仁(炒)3-10。2.如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。3.如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成-人参10水蛭8土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎9蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。4.如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100Mm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；C由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。6.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。7.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于所述男性不育症是指由精液异常引起的男性不育症。8.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述男性不育症是指由精液异常引起的男性不育症。9.如权利要求7所述的应用，其特征在于:所述由精液异常引起的男性不育症为死精子症。10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述由精液异常引起的男性不育症为死精子症。全文摘要本发明公开了一种中药组合物在制备治疗男性不育症药物中的应用。该中药组合物通过活血通络，改善生精之微环境，从而达到有效治疗男性不育症的目的。文档编号A61K36/725GK101590122SQ200810055150公开日2009年12月2日申请日期2008年5月27日优先权日2008年5月27日发明者安军永,李向军,超王,郑立发申请人:河北以岭医药研究院有限公司