专利名称：：一种氨溴索衍生物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，以其及在祛痰药物中的应用。
背景技术：
：氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US3536713上发表，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration51Suppl.l,37(1987)上发表。目前盐酸盐氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸道系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用。临床试验证明该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表明活性物质的合成，加强纤毛摆动，使咳痰变得容易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。盐酸氨溴索可提高肺部功能指标，预防呼吸道感染。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难，以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2-3小时，其制剂主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。本发明通过研究发现，将氨溴索中的羟基通过共价键与氨基酸中的羧基成酯，所得到的衍生物及其盐具有非常好的水溶性，并且在人体内可迅速转化为氨溴索，生物利用度较盐酸氨溴索高，为氨溴索理想的前药。
发明内容本发明的目的在于提供氨溴索的衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下式I结构其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯，所述氨基酸优选为L-丙氨酸和L-缬氨酸。所述的盐为各种有机酸或者无机酸与结构I所示化合物的氨基形成的一分子或者两分子或者三分子盐，优选的为2分子盐。所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石酸，优选的为甲磺酸，所述的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等。药物的水溶性对其口服生物利用度影响很大，盐酸氨溴索水溶性不理想，而上述结构的化合物具有很好的水溶性。试验表明上述化合物的口服生物利用度和血药峰浓度较盐酸氨溴索高。一方面，本发明的另一目的在于提供一种制备本发明式I化合物的方法，具体而言，本发明提供一种制备本发明式I化合物的方法，其中以式II化合物为起始物，与氨基被保护的氨基酸在縮合剂以及催化剂存在下縮合，经还原剂还原所得的縮合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式II化合物在缩合剂以及催化剂存在下縮合，经还原剂还原所得的縮合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。具体实施路线如下6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>此处的保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl);更佳的为DCC;所用的催化剂为4-DMAP;所用的还原剂为KBH4或NaBH4，优选的为KBH4;脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。另一方面，本发明的再一目的在于提供一种制备式I化合物的方法，其中，以式m化合物为起始物，在缩合剂和催化剂存在下，与氨基被保护的氨基酸縮合，所得的缩合物脱去保护基。氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式III化合物在縮合剂以及催化剂存在下縮合，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。具体实施路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄基，其中保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的縮合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)，优选的为DCC;所用的催化剂为4-DMAP;脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。具体实施例方式下例实施例将更加详细地说明本发明，但不能理解为对本发明的限制。实施例一L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐具体实施方式如下第一步反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇氢氧化钠0.16g(4mmo1)溶于10ml水中，力QTHF10ml，加氮溴索U34g(3mmol)，冷却至0-5°C，滴加二碳酸二叔丁酯0.87g(4mmol)，滴毕保温搅拌6小时，反应液加乙酸乙酯30ml搅拌，分出有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物1.3g，ESI-MS(m/z):501.01([M+Na])。第二步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇]酯反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇3.0g(6.28mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.4g(7.5mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冷却至0-5°C，加入N，N-二环己基碳酰亚胺1.55g(7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶0.3g(2.5mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，得无色油状物4.0g，ESI-MS(m/z):672.10([M+Na])。第三步L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐上述油状物溶于30ml二氯甲垸中，20-25。C下滴加10ml三氟醋酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH-8，分出有机层，水层用30ml二氯甲垸提取一次，合并有机层，水洗，盐水水，硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，残余物油状物加异丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至pH二3，析出固体，搅拌l小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.2g，卿:24(TC(分解)，ESI-MS(m/z):450.03([M+H])'H醒R(DMSO-d6，400M)S:1.40(d，3H)，1.52(m,4H),2.06(dd,4H),2.33(s,3H)，2.51(s，3H)，4.07(m,lH)，4.15(s，2H),4.74(m,lH),7.46(d，lH)，7.66(d,lH),8.27(brs，2H)实施例二具体实施方式如下第一步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇頂旨反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.89g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲垸中，冷却至0-5t:，加入N,N-二环己基碳酰亚胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，得无色油状物，加甲醇40ml，0-5°C搅拌，析出固体，过滤得白色固体3.5g，mp:116-118。C。第二步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[p-氨基-3，5-二溴苯甲萄氨基]环己醇]酯上述产物4g溶于甲醇20ml和四氢呋喃10ml的混合液中，5-10。C下分三批加入硼氢化钾0.8g，加毕搅拌1小时，反应液于3(TC减压蒸去甲醇，残余物加乙酸乙酯30ml和水30ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯20ml提取，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物3.6g。第三步1^-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐上述油状物溶于20ml二氯甲烷中，20-25。C下滴加7ml三氟醋酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH-8，分出有机层，水层用20ml二氯甲垸提取一次，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，残余物加异丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至PH=3，析出固体，搅拌l小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.5g，熔点及光谱数据同方法一。实施例三L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐具体实施方式如下第一步N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇]酉旨反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸2.17g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，冷却至冷却至0-5。C，加入N,N-二环己基碳酰亚胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmo1)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得无色油状物4,0g。第二步N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酉旨上述油状物溶于甲醇20ml和四氢呋喃10ml的混合液中，5-10°C下分三批加入硼氢化钾0.8g，加毕搅拌1小时，反应液于3(TC减压蒸去甲醇，残余物加乙酸乙酯30inl和水30ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯20ml提取，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓縮去溶剂，得油状物3.8g。第三步L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐上述油状物溶于20ml二氯甲垸中，20-25。C下滴加7ml三氟醋酸，10滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH二8，分出有机层，水层用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，残余物加异丙醇20ml溶解，滴加甲垸磺酸至pH二3，析出固体，搅拌l小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.3g，mp:248-250。C(分解)，ESI-MS(m/z):478.03([M+H])1HNMR(DMSO-d6，400M)S:0.96-1.05(m,7H),1.53(m,4H),2.15(dd,4H),2.34(s,3H),2.49(s，3H)，3.88(s，lH),4.15(s，2H),4.78(m,2H),7.46(d,lH)，7.65(d，lH),8.27(brs，2H)实施例四L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇頂旨二甲磺酸盐粉针剂的制备具体实施方式如下原料L-丙氨酸[反式-4-环己醇]酯二甲磺酸盐50g甘露醇80gL-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐50g加适量注射用水溶解，甘露醇80g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，过滤，装于玻璃瓶中，送入冻干箱中，冷冻干燥。实验例五L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐水针的制备原料L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐50g氯化钠18g注射用水2000ml称取氯化钠，加入总体积量约85%的注射用水，搅拌溶解，加入L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐，搅拌使之溶解，加注射用水至总量，搅匀后，过滤，充氮气，灌封，IO(TC流通蒸汽灭菌。实验例六L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己酌酯二甲磺酸盐片剂的制备原料L-缬氨酸[反式-4-环己醇]酯二甲磺酸盐30g淀粉60g微晶纤维素20g磷酸氢钙20g8%聚乙烯吡咯烷酮适量硬脂酸镁0.9g将L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀，加8%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用20目尼龙筛制粒，55-6(TC千燥，加硬脂酸镁，经20目筛网整粒，混匀，用压片机压片。实验例七L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇頂旨二甲磺酸盐口服液的制备原料L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺12酸盐30g丙二醇4g甘油2g海藻酸钠2g蔗糖10g苯甲酸钠0.1柠檬酸1.5g香精适量纯水100g将氨溴索乙酰半胱氨酸盐及辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装，即得。实施例八溶解度实验准确称量L-丙氨酸[反式斗环己斷酯二甲磺酸盐丄-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨萄环己醇]酯二甲磺酸盐以及盐酸氨溴索，于25-3(TC下，分批加入pH习的定量蒸馏水中直至固体全部溶解并得到澄清溶液，测得溶解度数据见下表:化合物溶解度(mg/ml)L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐〉500L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐>500盐酸氨溴索13实施例九生物利用度试验10个健康志愿者分别口服相当于氨溴索60mg的L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐和盐酸氨溴索，测定血液中氨溴索的浓度，结果见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1、一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为L-丙氨酸或L-缬氨酸。3.—种制备权利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于以式II化合物为起始物，II与氨基被保护的氨基酸在縮合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的縮合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中，氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基节基。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的氨基酸的氮基保护基为叔丁氧羰基。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的縮合剂为N,N-二环己基碳酰亚胺或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:所述的还原剂为KBH4或NaBH4。8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的脱保护剂为三氟醋酸。9.一种制备权利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于以式m化合物为起始物，在縮合剂和催化剂存在下，与氨基被保护的氨基酸缩合，所得的縮合物脱去保护基，其中，PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基，氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述的式III化合物的保护基为叔丁氧羰基。11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的氨基保护基为叔丁氧羰基。12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述的缩合剂为N,N-二环己基碳酰亚胺或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐。13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的脱保护剂为三氟醋酸。15.—种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的，作为活性成分的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。16.如权利要求1所述的化合物在制备祛痰药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，即式(I)的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐、其药物组合物和其在医疗中的用途；式(I)中，R如说明书所定义。文档编号A61K31/137GK101544572SQ20081008414公开日2009年9月30日申请日期2008年3月26日优先权日2008年3月26日发明者吕爱锋,岑均达,钟慧娟申请人:连云港恒邦医药科技有限公司