专利名称：一种雷诺嗪口服缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物技术发明领域，涉及含有雷诺嗪的缓释制剂及其制备方法。 技术背景
心绞痛是冠心病的常见症状，又是发现冠心病的重要信号。目前国内临床 上常用于治疗抗心绞痛的药物如心得安、硝苯吡啶、消心痛等，均对患者有不 同程度的依赖性、并发症或导致原发性紊乱。理想的抗心绞痛药物应既可降低 心肌代谢需氧量，又能增加冠脉血流量，对有症状和无症状心肌缺血都有效， 且患者易于接受，允许患者维持一定的体力活动，并且可与其他药物合并使用， 不应引起耐受性，不引起体位性低血压，对左心室功能和心脏传导系统无副作 用，最好能有有益的代谢作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心绞痛药物的 设计正向这个方向努力。而雷诺嗪正是这一新型抗心绞痛药物的代表药。
雷诺嗪由美国CVTherapeutics公司开发研制，属部分脂肪酸氧化酶抑制剂， 是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药，临床上主要用于治疗包括心律不齐、变 异性和运动性诱发的心绞痛，以及心肌梗死所致的心血管疾病。雷诺嗪作用机 制是通过酶调节作用降低心脏需氧量，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌 缺血的症状。此外，雷诺嗪还可通过调节机体的代谢，在减少游离脂肪酸氧化 作用的同时加强葡萄糖氧化作用，从而增加心脏氧利用率。雷诺嗪与其他治疗 药物的不同之处在于，它在发挥抗心绞痛作用的同时并不影响心率或血压。雷 诺嗪可做为辅助治疗药物而与其他推荐的抗心绞痛药物联合应用，有助于疾病 的控制和达到全部治疗目标。
因其溶解度随体液pH的增加而降低，同时该品血浆半衰期较短，由此导致 治疗过程需要频繁给药，患者用药顺应性差。为此，对该品进行缓释制剂研究， 最典型的制剂为缓释片，并对雷诺嗪缓释片处方设计并进行优化和工艺研究。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种雷诺嗪口服缓释制剂，用于治疗慢性稳定型 心绞痛；本发明的另一目的是提供该药物缓释制剂制备方法。 本发明目的是通过如下技术方案来实现的
本发明提供了一种雷诺嗪口服缓释制剂，包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填 充剂、粘合剂及润滑剂，其特征在于雷诺嗪在缓释制剂中的重量为35%-85%。根 据本发明的目的，我们在研究雷诺嗪缓释片的制备方法时，根据大量的试验优 选出处方组成，我们将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素作为本发 明缓释制剂的缓释骨架材料，并且优选出其重量比为2: 1-1.5;将微晶纤维素 作为添充剂，聚乙烯毗咯烷酮K29/30乙醇溶液作为粘合剂，选硬脂酸镁作为润 滑剂。
我们采用正交设计筛选出最佳制备工艺条件。根据羟丙基甲基纤维素邻苯
二甲酸酯(hpmcp)、甲基纤维素(mo和微晶纤维素(raioi)用量及缓释片的硬度
为因素进行试验，确定出最佳制备工艺务件，并对优化的试验结果进行验证， 同时考察其体外释放效果。最佳工艺条件HPMCP、 MC、 PH101用量分别为150、 75、 30mg，压片硬度10kg;所制备的雷诺嗪缓释片在2、 6、 12h的体外累积释放率分 别为(29. 33±1. 05)%、 (59. 93±1. 53)%、 (95. 60±1. 31)%。
本发明所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释制剂为骨架性缓 释片，并且片芯外有欧巴代(Opadry II)防潮膜；该缓释片每单片含有以下重量 的缓释材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯100mg-200mg、甲基纤维素 40mg-100mg及微晶纤维素10mg-50rag组成。
根据实验我们优先选取缓释材料的用量，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 150mg、甲基纤维素75mg及微晶纤维素30mg组成。本发明所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于可以是缓释片、缓释丸、 缓释胶囊剂等药学上可以接受的剂型。
本发明另外一个目的是提供一种雷诺嗪口服缓释制剂的制备方法，其特征 在于制备方法如下
将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶
纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，加适量聚乙烯吡咯烷酮K29 / 30乙醇 溶液制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合 均匀，压片，包衣，即得。
下述实验例用于进一步说明本发明-
565例患者随机接受本品初始剂量(500mg—日2次)或安慰剂服用l周，随后6 周服用本品1000mg—日2次或安慰剂。与此同时均服用氨氯地平10mg—日4次， 450/^患者还接受长效硝酸酯类药物。心绞痛发作时按需舌下给予硝酸酯类药物。 结果显示，本品组较安慰剂组心绞痛发生率显著降低(P二0.028)，硝酸甘油服用 次数也显著减低*=0.014)。
试验例2、
慢性心绞痛患者175例(其中29人具有心衰病史)分别给予一周安慰剂、雷诺 嗪500mg、 1000mg和1500mg。在4个治疗周期的每个周期末，对患者进行运动耐 量测试，结果发现所有患者症状显著改善，且呈剂量依赖性，其中伴有心衰的 29例患者改善最为明显。具体实施方法
下面通过具体实施例进一步说明本发明的技术方案
实施例h
雷诺嗪 200g 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 150g
甲基纤维素 100g
微晶纤维素 50g
聚乙烯吡咯烷酮K29/30 20g
硬脂酸镁 15g
制成 IOOO片 制备方法
将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶 纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮K29加适量无水乙 醇制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均 匀，压片，包衣，即得。
适应症治疗慢性稳定型心绞痛。
用法用量每次2-4片，每日2-3次。
缓释片实施例2:
雷诺嗪 300g
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 150g
甲基纤维素 75g
微晶纤维素 30g聚乙烯吡咯烷酮K29/30 20g
硬脂酸镁 10g 制成 IOOO片 制备方法
将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素75mg及 微晶纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，将聚乙烯吡咯垸酮K29加适量无 水乙醇制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混 合均匀，压片，包衣，即得
适应症治疗慢性稳定型心绞痛。
用法用量每次2-3片，每日2-3次。
缓释片实施例3:
雷诺嗪 350g 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 75g
甲基纤维素 40g
微晶纤维素 20g
聚乙烯吡咯烷酮K29/30 10g 硬脂酸镁 5g 制备方法
将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶 纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮K29加适量无水乙 醇制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均 匀，压片，包衣，即得适应症治疗慢性稳定型心绞痛。 用法用量每次2-4片，每日2-3次。
缓释片实施例4:
雷诺嗪 500g
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 50g
甲基纤维素 20g
聚乙烯吡咯垸酮K29/30 10g
硬脂酸镁 5g
制成 IOOO片 制备方法
将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶 纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮K29加适量无水乙 醇制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均 匀，压片，包衣，即得。
适应症治疗慢性稳定型心绞痛。
用法用量每次2-3片，每日l-2次。
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权利要求
1.一种雷诺嗪口服缓释制剂，包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂及润滑剂，其特征在于雷诺嗪在缓释制剂中的重量为35％-85％。
2. 如权利要求1所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释制剂为骨架 性缓释片，并且片芯外有欧巴代(Opadry II)防潮膜。
3. 如权利要求1或2所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释制剂的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素组成，其重量 比为2: 1-1.5;填充剂为微晶纤维素，粘合剂为聚乙烯毗咯垸酮K29/30乙醇溶液，润滑剂为硬脂酸镁。
4. 如权利要求2或3所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释片每单 片含有以下重量的缓释材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50mg-150mg、 甲基纤维素20mg-100mg及微晶纤维素5mg-15mg组成。
5. 如权利要求4所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释片每单片含 有以下重量的缓释材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯100mg、甲基纤维 素75mg及微晶纤维素10mg组成。
6. 如权利要求1所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于可以是缓释片、缓 释丸、缓释胶囊剂等药学上可以接受的剂型。
7. —种雷诺嗪口服缓释制剂的制备方法，其特征在于制备方法如下将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，加适量聚乙烯吡咯垸酮K29/ 30乙醇溶液制软材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂 酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得。
全文摘要
本发明提供了一种雷诺嗪口服缓释制剂，包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂及润滑剂，其特征在于雷诺嗪在缓释制剂中的重量为35％-85％。根据大量的试验优选出处方组成，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素作为本发明缓释制剂的缓释骨架材料，并且优选出其重量比为2∶1-1.5；将微晶纤维素作为添充剂，聚乙烯毗咯烷酮K29/30乙醇溶液作为粘合剂，选硬脂酸镁作为润滑剂。
文档编号A61K9/00GK101637442SQ20081013532
公开日2010年2月3日 申请日期2008年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者朱成功 申请人:辅仁药业集团有限公司