专利名称：：取代的四氢异喹啉衍生物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及磺酰胺取代的四氢异喹啉衍生物，其用于制备药品的用途，具体地说是制备抗糖尿病药物的用途。
背景技术：
：糖尿病尤其是2型糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前，全球约有2亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至3亿。2007年，中国有4000万糖尿病患者，仅次于有4090万糖尿病人的印度居全球第二位，预计到2025年，我国糖尿病患者人数将突破6000万，其中2型糖尿病约占糖尿病患者总人数的90%以上。糖尿病是胰岛素绝对或相对缺乏，并引起糖代谢紊乱、继发脂肪、蛋白质、水、盐等代谢障碍及多种急、慢性并发症的一种常见的代谢性疾病。糖尿病病因很复杂，常伴有血小板聚集性增加、动脉血脂异常、心肌梗塞、脑血管障碍等血管并发症。糖尿病作为直接死因在患者中仅有1_4%，绝大多数死于慢性并发症。糖尿病治疗药物近年来已取得较大的发展，如高效的磺酰脲类降糖药、过氧化酶增殖体激活受体激动剂、胰岛素分泌促进剂等新药相继上市，使糖尿病疾病的治疗有更多的选择。现有的降糖药虽能促进胰岛素分泌，降低血糖，但是大多存在致低血糖副作用、对胰岛素增敏作用不强、对心血管并发症治疗作用较差等缺点，因此开发高效理想的降糖药具有重要意义。
发明内容本发明的目的在于提供一类新的磺酰胺取代的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是抗糖尿病的用途。详细
发明内容如下本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐0(I)其中S02朋IM立置是四氢异喹啉母环上的5位，6位，7位，8位；其中R代表垸基，取代垸基，芳基，芳烷基，取代芳基，取代芳垸基，杂环，取代杂环；优选的化合物为(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉(I》；(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(12);(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-{N-[4-(1，l-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉(13);(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基F7-(N-苄基氨基磺酰基)-1,2,3，4-四氢异喹啉(1》;(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(15);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基卩比咯垸基]羰基}-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1，2，3,4-四氢异喹啉(16);(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(l-甲基乙基)氨基磺酰基]-l,2,3,4-四氢异喹啉(17);(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基卜7-(N-甲基氨基磺酰基)-l，2，3，4-四氢异喹啉(18);(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I》；(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉仏。)。其对应的结构式O(CH3)2CHCH3.lgCH3OCH2CH2hoHOCH2CH2根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸。通式Iw。化合物制备方法如下用3-(s)-羧基-l，2,3，4-四氢异喹啉与氯乙酰氯反应，生成中间体ox)，再与甲醇酯化，得到中间体(vDi)，再与氯磺酸反应得到(vn)，然后与相应的胺反应，得到中间体(VI),再在氢氧化钠水溶液中水解，得到中间体(V)，再与叔丁氧酸酐反应，得到(IV)，然后与2-(s)-甲酰胺基-2，3，4,5-四氢吡咯缩合，得到中间体(m)，再与三氟醋酐反应，得到中间体(II)，最后与三氟醋酸反应生成目的化合物(IH。)。路线如下OCF3C02H以下是本发明部分化合物的药理学试验数据(一)化合物体内降糖活性试验取10周龄昆明小鼠，体重1822g，雌雄各半，按体重随机分为三组空白对照组、阳性对照组和受试药物组，每组10只。饮水正常，禁食过夜。断尾取血，测定血糖值(记为-0.5h)。然后三组小鼠分别灌胃给予O.5%CMC-Na(10umol/Kg)、Saxagliptin(10umol/Kg)和受试化合物(10ixmol/Kg)，30min后腹腔注射18mmol/Kg的葡萄糖溶液，并于0，0.25，0.5，1，2h用血糖仪测定血糖值。如表1所示，L、I5、16、17、18和L。均有不同程度的降血糖活性，其中L和"的降血糖活性好于阳性对照药Saxagliptin。表l.正常小鼠体内降血糖活性试验结果(『10,mean士SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*代0.05,**代0.01,<0.001vssaline〔二)活性化合物体内的多次降糖活性试验取10周齡昆明小鼠，体重1822g，雌雄各半，按体重随机分为三组空白对照组、阳性对照组和受试药物组，每组10只。饮水正常，禁食过夜。分别灌胃给予0.5%CMC-Na(20umol/Kg)、Saxagliptin(20ymol/Kg)和受试化合物(20ymol/Kg)，30min后腹腔注射18mmol/Kg的葡萄糖溶液，并于0，0.25，0.5，1，2h断尾取血，用血糖仪监测血糖。于4h测定完各组血糖后，随即腹腔注射18咖ol/Kg的葡萄糖溶液，并于此后的0，0.25，0.5,1，2h监测血糖。本试验通过多次高糖剌激，观察了试验(一)中有降糖活性的六个化合物在小鼠体内代谢6h的降糖作用，如表2所示，6h内六个化合物均有不同程度的降糖作用，结果见表2。表2.正常-鼠多次降糖活性试验结果。(n=10,mean士SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>加热回流反应3小时，蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，分别以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，干燥，得浅黄色固体，粗品重5.04g(94.11)0。实施例3(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1，2，3,4-四氢异喹啉(Vn)的制备在-5'C下，将(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.Og(O.021mol)分批加至15ml氯磺酸中，加料完毕后，室温搅拌过夜。将反应液倾入大量碎冰中，搅拌，过滤，得白色固体12g(湿重)，直接用于下步反应。实施例4(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-l，2，3，4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1,2，3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入对氟苯胺3.98ml(0.042mo1)，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，冷却后，以2mol/L氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取2次，所得水层以浓盐酸酸化，过滤，干燥，得米黄色固体粗品2.32g(27.2%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1,2，3，4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-l，2,3,4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入2，6-二甲基苯胺5.18ml(0.042mo1)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品2.75g(3L5%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7—N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3,4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1，2,3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入4-(1,1-二甲基乙基)苯胺6.68ml(0.042mo1)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品2.02g(21.7%〉。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-苄基氨基磺酰基)-l，2，3,4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1,2，3,4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入苄胺4.57ml(0.042mol)，按VI,的制备方法，得米黄色固体粗品2.70g(32.0%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉(VU的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-l，2，3,4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ral饱和碳酸氢钠中，加入苯乙胺5.27ml(0.042mol)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品2.69g(30.8%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-l,2,3，4-四氢异喹啉0/16)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ral饱和碳酸氢钠中，加入正丁胺4.18ml(0.042mo1)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品1.72g(22.2%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(l-甲基乙基)氨基磺酰基]-l,2,3，4-四氢异喹啉(Vl7)的8制备-将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1,2，3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入2-甲基乙胺3.60ml(0.042ni01),按V1,的制备方法，得米黄色固体粗品1.90g(25.6%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-甲基氨基磺酰基)-l，2,3，4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1,2,3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ral饱和碳酸氢钠中，加入40%甲胺水溶液5.40ml(0.063mol)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品0.92g(13.4%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-l,2,3,4-四氢异喹啉(VL)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-1，2,3,4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入2-甲氧基乙胺5.40ml(0.042mo1)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品0.92g(13.4%)。(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-l，2，3，4-四氢异喹啉(VL。)的制备将12g湿重(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-氯磺酰基-l,2,3，4-四氢异喹啉溶解于50ml丙酮和30ml饱和碳酸氢钠中，加入2-羟基乙胺5.40ml(0.042mo1)，按VL的制备方法，得米黄色固体粗品O.92g(13.4%)。实施例5(s)-3-羧基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-l，2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V,)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1，2,3,4-四氢异喹啉(VI》1.2g(0.003mol)，与6mol/L的浓盐酸lOml混合，加热回流过夜，蒸干得固体0.98g(93.3%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-[N-(2，6-二甲苯基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉盐酸盐(V2)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1,2，3，4-四氢异喹啉(VL)1.25g(0.003mo1)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体0.97g(89.8%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-{N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基卜1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V3,的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-{N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3,4-四氢异喹啉(VL)1.33g(0.003mol)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体1.13g(97.1%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1,2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(V,)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-节基氨基磺酰基)-l，2,3,4-四氢异喹啉(VU1.20g(0.003mol)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体0..97g(93.4%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Vs)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉(VI9J1.2—5g(0.—003mol)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按Vt的制备方法，得固体1.02g(97.1%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V6)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-l,2,3，4-四氢异喹啉(VL)1.11g(0.003mo1)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体0.91g(96.6%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-[N-(1-甲基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V7)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-甲基乙基)氨基磺酰基]-1，2,3，4-四氢异喹啉(VI7)1.06g(0.003加1)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体0.85g(95.2%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-(N-甲基氨基磺酰基)-l,2，3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V8)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-(N-甲基氨基磺酰基)-l，2，3,4-四氢异喹啉(VL)0.98g(0.003mo1)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V!的制备方法，得固体0.79g(96.8%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉盐酸盐(V9)的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉1.11g(0.003mo1)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V,的制备方法，得固体0.93g(97.9%)。直接用于下步反应。(s)-3-羧基-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(VJ的制备(s)-2-乙酰基-3-甲酸甲酯基-7-[N-(2-经基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(VI10)1.07g(0.003mol)，与6mol/L的浓盐酸10ml混合，按V！的制备方法，得固体0.87g(95.8%)。直接用于下步反应。实施例6(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1,2，3，4-四氢异喹啉(RA)的制备(s)-3-羧基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(VJ1.05g(0.003mol)，室温下溶解于5ml浓度为10%得氢氧化钠水溶液，加入二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mo1),室温搅拌过夜，以乙酸乙酯萃取2次，水层以lmol/L的稀盐酸酸化，过滤，干燥，得土黄色固体l.17g(86.5%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(IV2)的制备(s)_3-羧基-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-l，2，3,4-四氢异喹啉(V2)1.08g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0f)42mo1)，按IV的制备方法，得土黄色固体1.16g(83.9%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-{N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2,3，4-四氢异喹啉(IV3)的制备(s)-3-羧基-7-{N-[4-(1,l-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1,2，3，4-四氢异喹啉(V3)1.16g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mo1)，按IV,的制备方法，得土黄色固体1.18g(80.3%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1,2，3,4-四氢异喹啉(IV4)的制备(s)-3-羧基-7-(N-苄基氨基磺酰基)-l,2,3,4-四氢异喹啉(V4)1.04g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mo1)，按IVi的制备方法，得土黄色固体1.07g(79.8%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l,2，3,4-四氢异喹啉(IV5)的制备(s)-3-羧基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基2,3,4-四氢异喹啉(Vs)1.08g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mol)，按R^的制备方法，得土黄色固体1.17g(84.5%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1,2，3，4-四氢异喹啉(IV6)的制备(s)-3-羧基_7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1，2,3,4-四氢异喹啉(Ve)0.94g(0.003raol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mo1)，按W,的制备方法，得土黄色固体0.97g(78.3%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(l-甲基乙基)氨基磺酰基]-l,2，3，4-四氢异喹啉(IV7)的制备(s)-3-羧基-7-[N-(2-甲基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(V7)0.90g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mol),按IV,的制备方法，得土黄色固体0.90g(75.3%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基_7-(N-甲基氨基磺酰基)-1,2，3，4-四氢异喹啉(IV8)的制备(s)-3-羧基-7-(N-甲基氨基磺酰基)-l，2,3,4-四氢异喹啉(Vs)O.81g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mo1)，按IVi的制备方法，得土黄色固体0.82g(73.8%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV9)的制备(s)-3-羧基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基2,3,4-四氢异喹啉(V9)0.95g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mol)，按R^的制备方法，得土黄色固体0.98g(78.8%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉(IVJ的制备i(s)-3-羧基-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基2,3,4-四氢异喹啉(VJ0.90g(0.003mol)和二碳酸二叔丁酯0.91g(0.0042mol)，按IV,的制备方法，得土黄色固体0.87g(72.6%)。实施例7(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1,2，3,4四氢异喹啉(I仏)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(IVJ0.9g(0.002mo1)，与15ml干燥的二氯甲烷混合，在冰浴条件下，依次加入2-[1-(1H)-苯并三唑基]-1,1,3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)0.76g(0.002mol)、(s)-2-甲酰氨基吡咯垸0.28g(0.0025mol)和二异丙基乙基胺0.99ml(0.006mol)，反应2小时后，将反应液分别以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、lmol/L的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干溶剂，得浅黄色固体，柱层析分离(氯仿甲醇=20:1)，得白色固体1.02g(93.(W)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-l，2,3,4-四氢异喹啉(1112)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3_羧基-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1，2,3，4-四氢异喹啉(IV2)0.92(0.002inol),按I仏的制备方法，得白色固体1.0g(90.3%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-{N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基卜1，2，3，4-四氢异喹啉(IIL)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-{N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3,4-四氢异喹啉OV3)0.98(0.002mo1)，按IIL的制备方法，得白色固体1.04g(89.3%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯垸基]羰基卜7-(N-苄基氨基磺酰基)-l，2,3，4-四氢异喹啉(I仏)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-(N-节基氨基磺酰基)-l,2，3,4-四氢异喹啉(IV4)0.89(0.002mol),按IIL的制备方法，得白色固体0.97g(89.7%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l,2，3,4-四氢异喹啉(IlU的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l，2，3，4-四氢异喹啉(IVs)0.92(0.002m。1)，按IIL的制备方法，得白色固体1.03g(92.2%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(3)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1，2,3,4-四氢异喹啉(1116)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-l,2，3，4-四氢异喹啉(IVe)0.83(0.002mol),按III,的制备方法，得白色固体0.90g(88.7%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基卜7-[N-(l-甲基乙基)氨基磺酰基]-l，2，3,4-四氢异喹啉(1117)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-甲基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉(IV7)0.80(0.002mol)，按III,的制备方法，得白色固体0.90g(90.6%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基卜7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氣异喹啉(IIL)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(W8)0.74(0.002mol)，按IIL的制备方法，得白色固体0.81g(86.8%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉〈IIW的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3，4-四氢异喹啉(IV9)0.83(0.002mol)，按I仏的制备方法，得白色固体0.92g(89.6%)。(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(IIL。)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-羧基-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(IV10)Q.80(0.002mo1)，按I仏的制备方法，得白色固体0.85g(85.4%)。实施例8(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-l,2，3,4-四氢异喹啉(II0的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯垸基]羰基)-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-l,2，3,4-四氢异喹啉(m,)1.10g(0.002mol)溶解于10ml干燥的四氢呋喃中，加入三氟醋酐0.56ml(0.004mol)，室温下搅拌2小时，蒸干溶剂，加入20ral二氯甲烷，分别以饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干溶剂，得米黄色固体，柱层析分离(氯仿甲醇二30:1)，得白色固体O.98g(93.0%)。MS(ESI，m/z):529(M+1，基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基l-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-l,2，3，4-四氢异喹啉(112)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基卜7-[N-(2，6-二甲苯基)氨基磺酰基]-l，2，3,4-四氢异喹啉(IIl2)l.llg(0.002mo1)，按IL的制备方法，得白色固体1.00g(92.8°/。)。MS(ESI'm/z):539(M+1，基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-{N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1,2，3,4-四氢异喹啉(113)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯垸基]羰基}-7-{N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基卜l,2,3，4-四氢异喹啉(1仏)1.12g(0.002mol)，按IL的制备方法，得白色固体1.02g(90.3%)。MS(ESI，m/z):567(M+1,基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s〉_2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1，2，3,4-四氢异喹啉(114)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{l-[(S)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1,2，3,4-四氢异喹啉(1114)1.10g(0.002mo1)，按IL的制备方法，得白色固体1.00g(94,5%)。MS(ES工，m/z):525(M+1，基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基)-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉(115)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-l,2,3,4-四氢异喹啉(m5)l.11g(0.002mo1)，按IL的制备方法，得白色固体(D.96g(89.1%)。MS(ESI，m/z):539(M+1,基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1，2,3,4-四氢异喹啉(116)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基)-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(m6)1.02g(0.002mol)，按IL的制备方法，得白色固体0.91g(92.3%)。MS(ESI，m/z):491(M+1,基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(l-甲基乙基)氨基磺酰基]-l，2，3,4-四氢异喹啉(117)的制备:(s)_2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲基乙基)氨基磺酰基]-l,2,3,4-四氢异喹啉(m7)0.99g(0.002mol)，按IL的制备方法，得白色固体0.86g(90.1%)。MS(ESI，m/z):477(M+1,基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(118)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基)-7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(m8)0.93g(0.002mol)，按IL的制备方法，得白色固体0.85g(94.5%)。MS(ESI，m/z):449(M+1,基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基卜7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-l,2，3，4-四氢异喹啉(II》的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基)-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IIl9)1.02g(0.002mo1)，按IL的制备方法，得白色固体0.87g(88.3%)。MS(ESI，m/z):493(M+1，基峰)(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基卜7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-l，2,3，4-四氢异喹啉(II10)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[")-2-甲酰氨基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉(HI!。)1.00g(0.002mo1)，按II,的制备方法，得白色固体0.89g(92.7%)。MS(ESI,m/z):479(M+1,基峰)实施例9(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(I,)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基)-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-l，2，3,4-四氢异喹啉(II)1.05g(0.002mol)溶解于5ml二氯甲烷，加入5ml三氟醋酸，室温搅拌l小时，蒸干溶剂，加入5ml乙酸乙酯，冷却，过滤，得白色固体0.82g(95.6义)，mp202204.5°C。IR(cm—、KBr):3333，2162，1625,1344，1312,1160，1091'H丽R(DMS0-de):1.95-2.35(m，4H,CH2CH2)，2.80-3.30(m，2H,CH2)，3.65-3.60(m,2H,CH2)，4.3(s,2H,CH2),4.55(m,1H，CH),4.85(m，1H，CH),6.95-7.50(m，7H，aromaticH)MS(ESI，m/z):429(M+1'基峰)实施例10(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1,2,3,4_四氢异喹啉CQ的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基卜7-[N-(2,6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(II2)1.08g(0.002mo1)，按I!的制备方法，得白色固体0.82g(93.5%)，即215.6218.0。C。IR(cm—'，KBr):3342，2170,1615,1311'1290，1156,1087'HNMR(DMS0-cO:1.90-2.00(m,2H，CH2),2.12(s,6H'2CH3),2.25-2.45(m，2H,CH2),2.80-3.30(m,2H,CH2)，3.65—3.60(m,2H，CH》，4.33(s,2H,CH2),4,55(m,1H'CH),4.85(ra,1H，CH)，6.90—7.65(m,6H,aromaticH)MS(ESI,m/z):439(M+1，基峰)实施例11(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-{N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉(13)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-{N-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2，3,4-四氢异喹啉(113)1.13g(0.002mol)，按I,的制备方法，得白色固体0.86g(92.1%)，mpl85.4187.3°C。IR(cm—'，KBr):3338，2158,1646,1358，1326，1168,1104'HNMR(DMSO-cU:1.35(s，9H,C(CH3)3)，1.90_2.35(m,4H,CH2CH2),2.75-3.35(m，2H，CH2),3.60-3.65(m'2H,CH2),4.38(s,2H，CH2)，4.60(m,1H，CH),4.85(m，1H，CH)，7.10—7.75(m，7H，aromaticH)MS(ESI，m/z):467(M+1,基峰)实施例12(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(I4)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基)-7-(N-苄基氨基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(II4)1.05g(0.002,1)，按I,的制备方法，得白色固体0.77g(90.3%)，即226.3229,1°C。IR(cnf1，KBr):3327,2180，1634,1363，1325,1147,1064'HNMR(DMS0-d6):1.95-2.35(m,4H,CH2CH2)，2.80-3.30(m，2H,CH2),3.65_3.60(m,2H,CH2),4.3(s,2H'CH2)，4.55(m,1H，CH)'4.65(s,2H,CH2)，4.85(m,1H，CH),6.95—7.50(m,8H,aromaticH)MS(ESI，m/z):425(M+1,基峰)实施例13(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-1，2,3，4-四氢异喹啉(Is)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3，4-四氢异喹啉(II5)1.10g(0.002mol)，按L的制备方法，得白色固体0.83g(94.8%)，mp232.0234.(TC。IR(cnf1,KBr):3330,2155,1645，1358'1324，1174,1116力丽R(DMS0-4):1.90-2.35(m，4H,CH2CH2)，2.76-3.33(m，6H,CH2,CH2CH2),3.60-3.65(m，2H,CH2),4.30(s,2H,CH2),4.55(ra，1H，CH)，4.65(s，2H,CH2)，4.85(m，1H'CH),6.95—7,50(m，8H,aromaticH)MS(ESI，m/z):439(M+1,基峰)实施例14(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(L)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(II6)0.98g(0.002mo1)，按I,的制备方法，得白色固体0.74g(94.3%)，mpl64.5166.2°C。IR(cnf'，KBr):3354,2146，1643，1336'1295,1184,1105力NMR(DMS0-d6):1.05-1.50(m，7H,CH3CH2CH2),1.90-2.35(m,4H'CH2CH2)，2.75-3.35(m,4H，CH2,CH2),3.60-3.65(m,2H，CH2)，4.38(s,2H,CH2),4.60(m,1H，CH)，4.85(m,1H,CH)，7.10-7.30(m'3H,aromaticH)MS(ESI，m/z):391(M+1，基峰)'实施例15(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7_[N-(1-甲基乙基)氨基磺酰基]-1，2,3,4-四氢异喹啉(17)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)_2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(1-甲基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(II7)0.95g(0.002mo1)，按I,的制备方法，得白色固体0.68g(90.6%)，mpl58.2160.0°C。IR(cm—'，KBr):3317，2146，1674，1316，1287，1146，1086'HNMR(DMSO-ds):1.05-1.10(m,6H，(CH3)2),1.90-2.35(m,4H,CH2CH2)，2.75-3.35(m，3H，CH2,CH)，3.60-3.65(m，2H,CH2)，4.38(s，2H,CH2)，4.60(m，1H,CH),4.85(m,1H，CH),7.10-7.30(m,3H,aromaticH)MS(ESI，m/z):377(M+1，基峰)实施例16(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基)-7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2,3,4-四氢异喹啉(18)的制备.(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基K7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(II8)0.90g(0.002mo1)，按I,的制备方法，得白色固体0.64g(92.5%)，卿176.5~178.6°C。IR(cnT1，KBr):3356,2162，1646,1355,1332，1148,1054力NMR(DMS0-d6):1.95-2.35(m'4H,CH2CH2)，2.50(s，3H，CH3),2.80-3.30(m'2H，CH2),3.60-3.65(m，2H,CH2)，4.3(s,2H，CH2),4.55(m,1H,CH),4.65(s,2H,CH2)，4.85(ra，1H'CH),6.95-7.30(m，3H，axomaticH)MS(ESI，m/z):349(M+1，基峰)实施例17(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1,2,3，4-四氢异喹啉(LO的制备(s)-2_(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(119)0.99g(0.002mo1)，按I,的制备方法，得白色固体0.70g(89.6%)，mpl96.0197.8°C。IR(cm—1，KBr):3387,3325,2096,1648，1354,1308，1186,1112'H刚R(DMS0-de):1.95-2.35(m，4H'CH2CH2)，2.80-3.30(m，2H，CH2)，3.47(s,3H,CH3)，3.60-3.90(m,6H，CH2，CH2CH2),4.33(s,2H，CH2)，4.60(m,1H'CH),4.85(m，1H，CH),7.10—7.30(m,3H'aromaticH)MS(ESI，m/z):393(M+1，基峰)实施例18(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-l,2，3,4-四氢异喹啉(L。)的制备(s)-2-(叔丁氧羰基)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉(II,。)0.96g(0.002mo1),按L的制备方法，得白色固体0.71g(93.2%)，mp214.0216.2°C。IR(cm—1，KBr):3378,3330'2156，1630，1355,1318，1176,1124'HNMR(DMS0-de):1.95-2.35(m，4H,CH2CH2),2.80-3.30(m，2H，CH2),3.60-3.90(m,6H'CH2，CH2CH2),4.33(s，2H,CH2),4.60(m,1H，CH),4.85(m，1H，CH),7.10—7.30(m,3H,aromaticH)MS(ESI'm/z):379(M+1，基峰)实施例19含活性剂15的片剂每片含(mg)I550mg乳糖lOOmg玉米淀粉40mg硬脂酸镁1.5mg乙醇适量按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。权利要求1、通式(I)的化合物及其可药用盐在制备抗糖尿病药品中的用途其中SO2NHR1位置是四氢异喹啉母环上的5位，6位，7位，8位；其中R1代表烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，取代芳基，取代芳烷基，杂环，取代杂环。2、权利要求l的用途，其中S02NHR,位置是四氢异喹啉母环上的7位，其中Ri是烷基，取代烷基，芳基，芳垸基，取代芳基，取代芳烷基，杂环，取代杂环；优选地，可以是下列任一化合物及其可药用盐(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(4-氟苯基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(s)-3-{1-[(s)_2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2，6-二甲苯基)氨基磺酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉(12);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯垸基]羰基}-7-{N_[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]氨基磺酰基}-1，2,3,4-四氢异喹啉(13);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-节基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(14);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-苯基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉CQ;(s)-3-U-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基)-7-(N-正丁基氨基磺酰基)-1,2，3，4-四氢异喹啉(。;(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(1-甲基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉OQ;(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-(N-甲基氨基磺酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(18);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-1，2,3,4-四氢异喹啉(19);(s)-3-{1-[(s)-2-氰基吡咯烷基]羰基}-7-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IJ。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物及其盐在用于制备药品中的用途，具体地说是用于制备抗糖尿病药品的用途。药理学试验显示，具有优良的抗糖尿病作用。文档编号A61P3/10GK101429191SQ20081015507公开日2009年5月13日申请日期2008年11月3日优先权日2008年11月3日发明者周映红,周金培,张亚安,张惠斌,沙向阳,海钱,黄文龙申请人:中国药科大学