专利名称：含有奥美拉唑的口服固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有奥美拉唑的口服固体制剂，是由奥美拉唑、抗酸剂碳酸氢钠和药用辅料 组成的胃溶型速释制剂。
背景技术：
奥美拉唑(omeprazole)为苯并咪唑类质子泵抑制剂，可抑制胃壁细胞膜内质子泵(H+, K一-ATP酶系)，使细胞壁内的H+不能转运到胃液中去，从而发挥抑制胃液分泌的作用。它已 被广泛用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、胃泌素瘤等。
奥美拉唑呈弱碱性(Pka=4)， 口服后在小肠内被吸收。奥美拉唑在中性和偏碱性条件下 极稳定，半衰期达17小时；在酸性环境下易降解，当pH接近胃液酸度(pH=l)时则非常 不稳定、半衰期约为2分钟。
为了保持奥美拉唑服用后的药理活性，目前国内上市的奥美拉唑大多是肠溶制剂， 一般 是将奥美拉唑制成微丸再进行肠溶包衣，或将奥美拉唑装入肠溶空心胶囊中，保护奥美拉唑 免遭胃酸破坏。
奥美拉唑肠溶制剂延缓了奥美拉唑对胃酸的初始抑制作用， 一般在口服后2 4小时血 药浓度才达到吸收峰，服药后平均起效时间为2..5 8小时。
董恒进测定了三种肠溶胶囊的起效时间(《三种奥美拉唑胶囊健康人的生物利用度及其对 胃内24小时pH值的影响》，《中华内科杂志》1999年8月第38巻第8期533 536页)， 用药前3组受试者24小时平均pH值为2.26;服药后平均起效时间从快到慢的顺序依次是 洛赛克胶囊(2.5±0.5)小时、奥克胶囊(6.1±2.8)小时与奥美拉唑胶囊(8.1±0.1)小时， 统计检验表明各组之间差异有高度显著性；口服40mg洛赛克胶囊后胃内pH值上升速度快， 升至pH值4以上平均需要2.5小时。
发明内容
本发明旨在以碳酸氢钠作为抑酸剂，提高奥美拉唑溶出时胃内pH值，制备一种奥美拉 唑的胃溶型速释制剂。
在本发明所述的奧美拉唑胃溶型速释制剂中，碳酸氢钠的用量及其与奥美拉唑的比例是 本发明的技术关键。合理的碳酸氢钠服用量可保持胃内适当的pH值，并减少碳酸氢钠导致的 不良反应。国内未见对于奥美拉唑/碳酸氢钠胃溶型速释制剂中碳酸氢钠用量的研究。专利公开号 CN101120930A发明所述的奥美拉唑/碳酸氢钠制剂仍为肠溶型制剂，不能解决奥美拉唑起效 缓慢的问题。在专利公开号CN101002769A发明所述的奥美拉唑速释制剂中，未明确碳酸氢 钠的用量范围、碳酸氢钠与奥美拉唑比例的范围及其最佳值。
碳酸氢钠是弱碱性药物，其口服制剂目前在临床上主要用于胃酸过多症，中和过剩的胃 酸。碳酸氢钠易溶于水，中和胃酸作用快，可减轻胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀，缓解胃酸过 多所致的幽门痉挛性疼痛，对高酸溃疡有暂时止痛作用，在溃疡病发作初期应用有较快的对 症治疗效能；其口服制剂在急性胃炎、慢性胃炎急性发作起痛时或痛前服下。
但碳酸氢钠同时也能刺激幽门分泌胃泌素，长期应用可引起继发性胃酸分泌过多，用量 大能间接降低胃蛋白酶活性甚至完全失活；且碳酸氢钠能增加胃内压力，引起腹胀、暧气、 胃部不适等症状，且由于胃扩张刺激溃疡面，对严重溃疡有诱发穿孔的危险。因此，碳酸氢 钠的服用量应有一定的限制。我国批准上市的碳酸氢钠片，其口服剂量是每次0.3 1克，每 日3次，连续使用不得超过7天。
在本发明中，单位制剂所含奥美拉唑的剂量为5 40mg，含碳酸氢钠的剂量为550 1680mg，奥美拉唑/碳酸氢钠最优比例的是20mg/1100mg 20mg/1680mg禾0 40mg/1100mg 40mg/1680mg。在服用本发明的制剂时不能仅按单位制剂所含奥美拉唑的量折算服用量(即 不能用2个含奥美拉唑20mg的制剂取代1个含奥美拉唑40mg的制剂)，且应按照每次服用 碳酸氢钠量不高于1680mg的原则折算奥美拉唑的服用量。
本发明可制成以下胃溶型剂型硬胶囊剂、片剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、口含 片、泡腾片、颗粒剂、干混悬剂、散剂，所用的辅料包括糊精、羟丙甲纤维素、PVP、淀粉、 羧甲基纤维素钠、乳糖、木糖醇、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、黄原胶、硬 脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、香精、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙等。
本发明在饭前1小时口服后，奥美拉唑的达峰时间约为30min，在30min之内胃内pH值 上升，起效时间远高于奥美拉唑肠溶制剂。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步说明，但不应将此 理解为本发明上述主题范围近限于以下实施例。凡属于本发明上述内容所实现的技术均属于
本发明的范围。实施例一
规格(1):奥美拉唑10g,碳酸氢钠550g，微晶纤维素34g，硬脂酸镁6g; 规格(2):奥美拉唑20g，碳酸氢钠550g，微晶纤维素24g，硬脂酸镁6g;
制备方法分别按照制剂(1)和(2)的处方量，将奥美拉唑、碳酸氢钠、微晶纤维素
和硬脂酸镁过100目筛，混合均匀，进行胶囊灌装，制成1000粒硬胶囊。
服用方法治疗十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃食管反流病、糜烂性食管炎，每日服 用一次规格(1)胶囊，每次2粒；治疗胃溃疡，每日服用一次规格(2)胶囊，每次2粒。
实施例二
规格(1):奥美拉唑20g，碳酸氢钠1680g，羧甲基纤维素钠600g，羟丙甲纤维素700g， 香精8g，糖精钠8g，硬脂酸镁8g;
规格(2):奥美拉唑40g，碳酸氢钠1680g,羧甲基纤维素钠600g，羟丙甲纤维素700g， 香精8g，糖精钠8g，硬脂酸镁8g。
制备方法分别按照制剂(1)和(2)的处方量，将奥美拉唑、碳酸氢钠、微晶纤维素 和硬脂酸镁过100目筛，混合均匀，制成1000袋干混悬剂。
服用方法治疗十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃食管反流病、糜烂性食管炎，每日服 用一次规格(1)干混悬剂，每次l袋；治疗胃溃疡和预防危重患者胃出血，每日服用一次规 格(2)干混悬剂，每次1袋。
实施例三
规格(1):奥美拉唑20g，碳酸氢钠1680g，糊精600g，香精8g,糖精钠8g，硬脂酸镁
8g;
规格(2):奥美拉唑40g，碳酸氢钠1680g，糊精600g，香精8g，糖精钠8g，硬脂酸镁8g。
制备方法分别按照制剂U)和(2)的处方量，将奥美拉唑、碳酸氢钠、微晶纤维素
和硬脂酸镁过100目筛，混合均匀，以乙醇溶液为黏合剂制粒，7(TC烘干，整粒，制成IOOO
袋颗粒剂。
服用方法治疗十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃食管反流病、糜烂性食管炎，每日服 用一次规格(l)颗粒剂，每次l袋；治疗胃溃疡和预防危重患者胃出血，每日服用一次规格 (2)颗粒剂，每次1袋。
权利要求
1、一种含有奥美拉唑的口服固体制剂，由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成。其特征在于单位制剂所含奥美拉唑的剂量为5～40mg，含碳酸氢钠的剂量为550～1680mg。
2、 依照权利要求l所述的口服固体制剂，奥美拉唑/碳酸氢钠最优比例的是 20mg/1100mg 20mg/1680mg和40mg/1100mg 40mg/1680mg 。
3、 依照权利要求l所述的口服固体制剂，其特征在于可制成以下胃溶型速释剂型硬胶 囊剂、片剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、口含片、泡腾片、颗粒剂、干混悬剂、散剂。
4、 依照权利要求l所述的口服固体制剂，其特征在于所用的辅料包括糊精、羟丙甲纤 维素、PVP、淀粉、羧甲基纤维素钠、乳糖、木糖醇、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、羧甲基 淀粉钠、黄原胶、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、香精、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙等。
5、 依照权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于在服用时不能仅按单位制剂所含奥美拉唑的量折算服用量(即不能用2个含奥美拉唑20mg的制剂取代1个含奥美拉唑40mg 的制剂)，且应按照每次服用碳酸氢钠量不高于1680mg的原则折算奥美拉唑的服用量。
全文摘要
本发明是一种含奥美拉唑的口服固体制剂，是由奥美拉唑、抗酸剂碳酸氢钠和药用辅料组成的胃溶型速释制剂。碳酸氢钠能提高胃内pH值，使对酸极不稳定的奥美拉唑不会被酸降解，因此本发明所述的制剂不需要制成肠溶制剂，能加快奥美拉唑的起效时间。本发明中奥美拉唑与碳酸氢钠的剂量比例可保持碳酸氢钠合理的服用剂量，从而保持胃内适当的pH值，并减少碳酸氢钠导致的不良反应。
文档编号A61K9/00GK101455629SQ20081016034
公开日2009年6月17日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者晶 马 申请人:晶 马