专利名称：：一种降血脂缓释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种治疗高血脂的复方制剂。
背景技术：
：随着社会经济的持续发展、人们生活水平不断提高和饮食水平的不断改善，人们的血脂水平也随之升高。有关血脂的流行病学研究证实，中国高脂血症的发病率保守估计为7%到8%，实际平均发病率可能达到10%以上，全国有超过一亿的人口需要接受调脂治疗。由此可见，我国的高脂血症已经成为最常见的病症之一。目前，用于治疗高脂血症的治疗药物主要有他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等。其中，临床用药最多的要数他汀类药物。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类使LDL-C降低18%55%，HDL-C升高5%15%，TG降低7%30%，当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%40%，他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL-C或TC水平较高，单用1种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂量则副作用显著增加。烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日用量仍较大，可达2g，因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应。长期临床用药发现，单独使用一种降脂药物存在的问题(1)作用局限高脂血症患者单独使用某一种降脂药由于作用机理不同，对血脂的作用局限，很难兼顾各项血脂指标，难以达到较理想的疗效；(2)日用剂量大由于单独使用一种降脂药作用局限，为达到有效的临床有效率，需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量很难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便；(3)不良反应发生率高日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发生率明显提高。因此，为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成，如他汀+烟酸，他汀+贝特等。
发明内容本发明旨在提供一种副作用发生率、降血脂作用优势互补。降低日用药剂量的降血脂药物c缓释片芯制备方法是处方量的辛伐他汀、烟酸和填充剂、缓释剂混合均匀加入粘合剂制粒，40°C-S(TC下干燥，整干颗粒，在颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即得。速释包衣液重量组成为10-20份10-100份0.05-0.3份30-80份3-10份0.001-0.005份辛伐他汀烟酸BHAHPMCPEG-400聚山梨酯80钛白粉拧檬黄60%乙醇适量外层包衣液为胃溶型薄膜包衣预混剂另外，本发明的制备特征是片芯为缓释，外包一层速释层，然后再包一层薄膜衣作为保护层。本发明的有益效果是(1)降血脂作用优势互补辛伐他汀对于降低LDL和总胆固醇具有显著效果，同时可降低TG;烟酸则能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平，因而两者合用可达到优势互补之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。国外联合使用烟酸和辛伐他汀的III期临床研究显示，两药作用相加。治疗一年后，联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。(2)降低日用药剂量由于二者联用作用互补，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大lg/日；用药次数减少为每日l次，方便用药。4(3)降低副作用发生率由于降低了辛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的应用范围不仅限于下列实施例。实施例11、片芯处方辛伐他汀10克烟酸460克HPMC-4M80克8%PVP无水乙醇溶液20克乳糖12克硬脂酸镁0.4克制备工艺过100目筛，HPMC-4M混合均匀，加入8%PVP无水乙醇溶液适量制粒，6(TC干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得，压成1000片。2、内层包衣液处方辛伐他汀10g烟酸40gBHA0.2gHPMC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2mll太白私、8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml_制成3200ml3、外层包衣液处方胃溶型薄膜包衣预混剂适量，使片重增加3%左右。制备方法如上述方法先制备片芯，然后按处方量的内层包衣液进行包衣，再用胃溶型胃溶型薄膜包衣预混剂适量，包衣即得。实施例2片芯处方辛伐他汀10克烟酸460克HPMC-4M128克8%PVP无水乙醇溶液56克乳糖12克5制备工艺同实施例1实施例3片芯处方辛伐他汀10烟酸50HPMC-15M108XPVP95X乙醇溶液2〖乳糖12硬脂酸镁0.制备工艺同实施例1实施例4片芯处方辛伐他汀20烟酸50HPMC-15M118XPVP95X乙醇溶液3:乳糖12硬脂酸镁0.制备工艺同实施例1实施例5片芯处方辛伐他汀20烟酸50乙基纤维素12EC无水乙醇溶液4:乳糖12硬脂酸镁0.实施例6三批放大生产释放度三批放大生产释放度情况<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论该处方工艺重现性好，相同工艺可以制得符合要求的成品。最终确定复方片剂的处方如下1、缓释片芯处方烟酸460g辛伐他汀15gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g_制成2、内层包衣液处方辛伐他汀烟酸BHAHPMC[O川]PEG-400聚山梨酯80钛白粉拧檬黄60%乙醇_制成3200ml3、外层包衣液处方胃溶型薄膜包衣预混剂适量，使片重增加3%左右。1000片5g40g0.86.4g2.4ml3.2ml8g8mg3200ml权利要求一种降血脂缓释制剂，其特征在于，它由缓释片芯、速释包衣层及外包薄膜衣层构成。2.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，单位制剂中，辛伐他汀20mg，烟酸500mg或750mg。3.如权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于，缓释片芯重量组成包括辛伐他汀10-20份烟酸500-1000份缓释剂200-320份粘合剂50-160份填充剂30份润滑剂1份其中缓释剂是指羟丙甲基纤维素(HPMC)系列(K4K100)、乙基纤维素或棕榈酸酯之一或它们的任选两个或两个以上。4.如权利要求3所述的降血脂缓释片芯，其特征在于其粘合剂是指浓度为1%-20%的PVP无水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC乙醇溶液、HPMC水溶液之一。5.如权利要求3所述的缓释片芯，其特征在于其润滑剂是硬脂酸镁。6.如权利要求3所述的缓释片芯，制备方法是处方量的辛伐他汀、烟酸和填充剂、缓释剂混合均匀加入粘合剂制粒，4(TC-S(TC下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即得。7.如权利要求1或2所述的缓释制剂，其速释包衣液重量组成为辛伐他汀10-20份烟酸10-100份BHA0.05-0.3份HPMC30-80份PEG-400适量聚山梨酯80适量钛白粉3-10份拧檬黄0.001-0.005份60%乙醇适量。8.如权利要求1或2所述的缓释制剂，外层包衣液为胃溶型薄膜包衣预混剂。9.如权利要求1或2所述的缓释制剂，制备特征是片芯为缓释，外包一层速释层，然后再包一层薄膜衣作为保护层。全文摘要本发明公开了一种降血脂缓释制剂，活性成分为辛伐他汀及烟酸，制备方法采用缓释片芯，外包速释层，最后包薄膜衣。本发明制剂有效降低日用药剂量和副作用发生率，达到降血脂作用优势互补的目的。文档编号A61K9/30GK101766592SQ200810240879公开日2010年7月7日申请日期2008年12月26日优先权日2008年12月26日发明者王翰斌申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司