专利名称：：同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方抗癌药物缓释注射剂，属于药物
技术领域：
。具体而言，本发明提供一种含血管抑制剂和/或其增效剂的复方抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。(二)
背景技术：
：目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等"瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)。化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等"瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔庆忠等"瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申请号001111264、001111272)及美国发明专利(专利号6，376，525B1;5，651，986;5，626，862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等"细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响"《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长"，参见梁等"抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变"《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种复方血管抑制剂缓释剂。具体而言，本发明提供一种含血管抑制剂和/或其增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。血管抑制剂作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗卵巢癌、肺癌等实体肿瘤。然而在应用过程中仍表现出明显的全身毒性，因而极大地限制了该类药物的应用。本发明发现，有的抗癌药物与血管抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使血管抑制剂抗癌作用相互增加的药物称之为血管抑制剂增效剂，主要为细胞毒药物；除此之外，将血管抑制剂或血管抑制剂增效剂制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。血管抑制剂可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。以上意外发现构成本发明的主要内容。本发明血管抑制剂缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60%缓释辅料40-99%助悬剂0.0-30%以上为重量百分比禾口(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为血管抑制剂和/或其增效剂，血管抑制剂增效剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.10.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。血管抑制剂主要选自血管抑制剂以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-l-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[l-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-S-甲氧-l，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3&吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-l-亚甲基)-l，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-lH-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-l，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-lH-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-l，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1&吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-lH-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-511]亚甲基-5-甲氧基-2-叼|哚满酮、咪唑[2，l-b]亚甲基噻唑-2-别哚满酮、亚甲基别哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-叼|哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-l-苯基-2-吲哚满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)l，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为优选。上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为最优选。上述血管抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为O.1%—50%，以1%—40%为佳，2%—30%为最佳。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,简称PI3K)抑制剂选自下列之一或组合7-(氢氧基-星状孢子素(7-hydroxy1-staurosporine，UCN-01)、7-0-烷基-星状孢子素(UCN-02)、6-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1，l-dimethyl-4-piperidylio)phosphate,perifosine，D-21266)、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC，l-0-hexadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-0CH3)、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(1-0-Octadecyl-2-0-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-0CH3，edelfosine)、l-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(l-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine,L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸盐(inositolpolyphosphates)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸胆碱(octadecylphosphocholine，0PC)、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate,D-20133或0MPEP)。以上磷酸肌醇3-激酶抑制剂中，以7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、l-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。其中以7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱为优选。嘧啶类似物主要选自04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-04-苄基喋啶的一种或多种。DNA修复酶抑制剂可为任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含血管抑制剂的缓释注射剂局部注射，血管抑制剂增效剂其他途径应用；(2)局部注射含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂，其他途径应用血管抑制剂；(3)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂与含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂；或(4)局部注射含血管抑制剂和增效剂的缓释注射剂。局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。血管抑制剂增效剂在药物缓释微球中的重量百分比为O.5%—60%，以1%—40%为佳，以5%—30%为最佳。血管抑制剂和血管抑制剂增效剂的重量比为l-9:l到l:1-9。以l-2:l为优选。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(a)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(b)1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱；(c)1-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-节氧基-s-三嗪或2-氨基-04-节基喋啶；(d)1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；(f)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-节氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-04-苄基喋啶的组合；(g)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO为优选，以5，000-30，OOO为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以5，000-50，OOO为优选，以10，000-30，OOO为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO为优选，以30，000-50，OOO为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.20.8，玻璃化转变温度范围为5565。C，熔点175185。C。除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128;4857311;4888176;4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为O.1-30%因具体情况而定。优选助悬剂的组成为A)0.5-5%羧甲基纤维素钠+0.1-0.5%土温80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土温80;或。C)0.5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土温80。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或土温80(0.1%)溶于生理盐水中得相应的溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC时)。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20。C-3(TC时)，优选lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC时)，最优选1500cp-3000cp(20。C-3(TC时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20。C-3(TC时)，优选20cp-650cp(20°C-30°C时)，最优选60cp-650cp(20。C-30。C时)。注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为"0"的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为"0"的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-lOOOcp(20。C-30。C时)，优选100cp-lOOOcp(20。C-30。C时)，最优选200cp-650cp(20。C-3(TC时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。体积大小取决于病灶的部位、大小等因素。可为O.l-5mm(粗)Xl-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。缓释植入剂中的抗癌有效成分及重量百分比优选如下(a)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(b)1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱；(c)1-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-节氧基-s-三嗪或2-氨基-04-节基喋啶；(d)1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；(f)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-节氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-节氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-04-苄基喋啶的组合；(g)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。说明书第12/29页本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述试验l、不同方式应用血管抑制剂(吉非替尼)后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至l厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg吉非替尼。测定不同时间肿瘤内药物含量(%)，结果表明，吉非替尼经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。试验2、不同方式应用血管抑制剂(厄洛替尼)后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg厄洛替尼。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，厄洛替尼经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。试验3、含血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表l)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物均经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>〈0.001以上结果表明，血管抑制剂(吉非替尼)及所用血管抑制剂增效剂-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂(其中UCN-01:7-氢氧基-星状孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星状孢子素；MIL:Miltefosine;D-21266:十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验4、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将血管抑制剂和血管抑制剂增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(厄洛替尼)及血管抑制剂增效剂(04-BA:04-苄基尿酸；UCN-01:7-氢氧基-星状孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星状孢子素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验5、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(拉帕替尼)及血管抑制剂增效剂-PI3K抑制剂(其中，AMG-PC:1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱；edelfosine:1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱；ilmofosine:1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱；ID0U:5-碘-2'-脱氧鸟苷)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验6、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(血管抑制剂或血管抑制剂增效剂)和联合治疗组(血管抑制剂和血管抑制剂增效剂)。血管抑制剂经瘤内注射，血管抑制剂增效剂经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(伏他拉尼)及血管抑制剂增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验7、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。血管抑制剂经腹腔注射，血管抑制剂增效剂经瘤周注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(培立替尼)及血管抑制剂增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，LY294002:2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮；SU11752:激酶抑制剂；SN-38:7-乙基-10-羟基喜树碱；0K-1035:3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验8、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(甲磺酸伊马替尼)及血管抑制剂增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验9、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(反应停)及血管抑制剂增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，3-AB:3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD128763:3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361:聚合酶抑制剂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验IO、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(司马斯尼)及血管抑制剂增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BZ1-6:苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5:三环内酰胺硫化氢；TBC:三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。22试验ll、血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表9。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(达萨替尼)及血管抑制剂增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，PBC:2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC:2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide);NU1025:8-羟基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085:2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验12、血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验6所述方法测定血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表IO。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>以上结果表明，所用血管抑制剂(卡夷〗替尼)及血管抑制剂增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BSO为丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。进一步试验表明，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马可不同程度地增强聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂及其它血管抑制剂增效剂的作用效果。试验13、不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放比较以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量吉非替尼缓释植入剂。然后分别于l、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为20000的释放为l天(8%)、3(28%)、7(56%)、14(82%)、21(90)、28(94)和35(98%)。比较不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放发现，随分子量增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，细菌抑制率随聚乳酸分子量增加而提高，依次为68%(丽5000)、66%(丽15000)、54%(丽25000)、50%(丽40000)和48(丽60000)。同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马缓释剂。特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好，毒副作用小。不同的药物包装与不同的生物降解高分子的是要特性不同。进一步的研究发现，最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白胶之一或其组合；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。总之，所用血管抑制剂及各种血管抑制剂增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为任意一种(或一种以上)血管抑制剂和/或任意一种(或一种以上)血管抑制剂增效剂。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。具体实施例方式实施例l.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉非替尼和7-氢氧基-星状孢子素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%吉非替尼和10%7-氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15%甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(1)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(2)1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-0-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐；或(3)1-40%吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-311-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。所用的辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。实施例3.将70mg分子量峰值为65000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg厄洛替尼和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15%厄洛替尼和15%7-乙基-10-羟基喜树碱的微粉，然后悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-35天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(1)1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-S-氨氧丁基羟基胺；或(2)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、o-羟基胺、o-甲基羟基胺或o-s-氨氧丁基羟基胺的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克拉帕替尼和10毫克苯并咪唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%拉帕替尼和10%苯并咪唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(1)1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；或(2)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、lH-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg伏他拉尼和10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%伏他拉尼与10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠和0.5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(1)1-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素；或(2)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg培立替尼和10mg04-苄基叶酸，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%培立替尼和10%04-苄基叶酸的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0.2%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(1)10-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-04-苄基喋啶；或(2)10-30%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与10-40%的04-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-04-苄基喋啶的组合。实施例ll将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg7-氢氧基-星状孢子素和20mg达萨替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%7-氢氧基-星状孢子素和20%达萨替尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与10%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合。实施例13将70mg分子量峰值为80000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg阿瓦斯丁和20mg新鬼臼霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%阿瓦斯丁和20%新鬼臼霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为25-30天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为:10%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与20%的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000的聚乳酸(PLA);b)分子量峰值为5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95:50-50;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物质;e)0.1-0.5%吐温20。实施例17加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(b)1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱；(c)1-40%的04-节基叶酸；(d)1-40%的甲氧胺、羟基胺、肌醇聚磷酸盐、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱或六癸基磷酸胆碱的组合；(f)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的04-苄基叶酸的组合；(g)1-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40%的甲氧胺、羟基胺、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的组合。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。权利要求权利要求1一种抗癌药物缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为血管抑制剂和其增效剂，血管抑制剂增效剂选自嘧啶类似物；所述缓释注射剂的组分为下列组合抗癌有效成分为20％培立替尼和10％O4-苄基叶酸，缓释辅料为对羧苯基丙烷癸二酸为2080的聚苯丙生，溶媒为含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水；以上均为重量百分比。全文摘要同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、伊马替尼、反应停、雷诺胺、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马等血管抑制剂和/或选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的细胞毒药物；缓释辅料为生物相容性高分子；助悬剂黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂可增强放化疗等非手术疗法的疗效。文档编号A61K47/30GK101380304SQ20081030085公开日2009年3月11日申请日期2006年6月6日优先权日2006年6月6日发明者孔庆忠,张红军,邹会凤申请人:山东蓝金生物工程有限公司;孔庆忠