专利名称：：包含钙受体拮抗剂的药物组合物的制作方法包含钓受体拮抗剂的药物组合物本发明涉及药物组合物，特别是涉及作为活性剂的钙受体拮抗剂(calcilytic)的口服施用组合物。骨质疏松症特征在于低骨量和骨组织的微结构退化，它们致使易碎并增加骨折风险。治疗骨质疏松症的当前疗法基于骨质吸收的抑制，从而阻止进一步骨丟失。靶向于成骨细胞通过使骨丢失减速的用于治疗骨质疏松症的被批准的疗法是双膦酸盐类(例如阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐)、降钩素、雌激素和选择性雌激素受体调节剂。钙和维生素D是基准疗法。因为许多骨质疏松症患者在诊断时已经丢失了大量的骨，所以需要开发通过刺激新骨形成增加骨量的药物。目前，骨质疏松症的仅有的合成代谢性治疗是特立帕肽，甲状旁腺激素(PTH)的1-34片断或甲状旁腺激素本身。它们显著增加骨量并显著降低推骨骨折的风险。这些肽必须通过皮下注射即时施用，这对患者而言是不方便的。刺激甲状旁腺激素释放到血浆的另一途径是动员该激素的内源性储备。甲状旁腺激素以相对大的量贮存在曱状旁腺细胞中，并且它的分泌由位于所述细胞表面的钾敏感受体(PCaR)控制。曱状旁腺的钓敏感受体的拮抗剂或别构调节剂模拟低血钙状态并刺激甲状旁腺激素释放。它们还被称为钙受体拮抗剂(calcilyticagent)。已经发现，甲状旁腺激素的短期升高对于有效的治疗效果是十分关键的，因为甲状旁腺激素的恒定升高的血浆水平不仅增加骨形成，而且增加骨吸收，致使大部分皮质骨净丟失。令人惊奇的是，本发明人现已发现一种包含钓受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导甲状旁腺激素迅速并短时(short-lasting)地释放至血浆中。所述迅速并短时的释放可能跟随着甲状旁腺激素迅速降低至基线水平。在另一方面，本发明提供了包含钾受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，该药物组合物导致所述钩受体拮抗剂的迅速释放和迅速胃肠道吸收，并导致钙受体拮抗剂的血浆水平随后迅速并短时增加。在本发明的另一方面，甲状旁腺激素和钙受体拮抗剂可以显示出重叠的血浆浓度曲线(profiles)。在另一方面，本发明提供了包含钓受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，该药物组合物导致所述钓受体拮抗剂的迅速并短时的胃肠道吸收和甲状旁腺激素的迅速释放。4丐受体拮抗剂可以被胃肠道迅速吸收，引起甲状旁腺激素迅速并短时地释放至血浆中。随后，这可以跟随有甲状旁腺激素迅速降低至基线水平。吸收后，钙受体拮抗剂可以被迅速地消除。如文中所用，"迅速并短时的释放"意指曱状旁腺激素可以以基线浓度的5-7倍的药效学相关浓度在血浆中存在4小时的最大持续时间，例如存在15-90miii或30-60min,后者是可肯b的优选范围的示例。迅速并短时的辨，放可以用下面的药物动力学^lt表征。如文中所用，术语"T起始"是指口月良施用后当钙受体拮抗剂的血浆浓度等于或大于20。/。最大血浆浓度(C最大，参见下文)或甲状旁腺激素超过基线水平100%时。如文中所用，术语"T最大"是指口服施用后，活性剂或甲状旁腺激素达到峰血浆浓度的时间。如文中所用，术语最大浓度或"C最大"是指口服施用后钙受体拮抗剂或甲状旁腺激素在血浆中的最大浓度。根据本发明的药物组合物可以诱导甲状旁腺激素的迅速并短时释放，其中甲状旁腺激素可以显示如下释放曲线该曲线具有在T起始后不迟于90分钟的T"和与基线水平相比增大5-7倍的C最大。根据本发明的药物组合物可以诱导钩受体拮抗剂迅速并短时地吸收，其中钙受体拮抗剂可以显示具有在T起始后不迟于卯分钟的T最大的释放曲线。本发明的组合物有利地能使钾受⑩抗剂在口月艮施用后诱导内源性甲状旁腺激素释放。不需要通过注射或任何其它方式(例如口服、鼻或吸入方式)施用外源性甲状旁腺激素。根据本发明，钙受体拮抗剂可以容易地穿透胃肠道上皮，但可以具有有限的溶解度和緩慢的溶出度。如文中所用，术语"有限的溶解度"理解为意指在20t:在水中的小于1%例如0.05%重量/体积的溶解度。在本发明的优选的方面，钙受体拮抗剂是式IV化合物或其药学上可接受的酯或酸加成盐其中Rf表示独立选自下列基团的l或2个取代基H、OH、卣素、N02、任选取代的(C1-C7烷基、C1-C7烷HJ^、C2-C7链烯基、C2-C7链烯基氧基、C2-C7炔基、C2-C7炔基氧基、Cl-C7烷跣基或氨基)，其中任选的取代基是1或2个独自选自下列基团的取代基面素、Cl-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、环烷基或M;R2"是任选取代的芳基-曱基，所述任选的取代基为至多5个通常1、2或3个独立选自下列基团的取代基g素、硝基、縣、絲、OH、SH、Cl-C7烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C7硫代烷氧基、Cl-C7烷lL&羰基、Cl-C7烷基磺酰基、Cl-C7烷氧基磺酰基、Cl-C7烷基g氧基、三氟甲基、任选卣素-取代的芳基、任选氧代-取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中一X-是-CO-O-、"O-、-CBb-O國、國CO画NR5隱、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、誦S-、画SO-NR5國、-S02NR5-、-NR5-C04-0C0-，其中R5是H或任选取代的(C1-C7烷基、C2-C7链烯基、Cl-C7烷IU^Cl-C7烷基、芳基Cl-C7烷基或任选单-或二-Cl-C7烷基辜代的氨基Cl-C7烷基)，画A-是d-do烷基，优选任选被l、2或3个一0隱、-S-或一NRS-间隔的C3画Q烷基，且Z是H、卣素、C1陽C7烷氧基、Cl-C7烷氧基誦C1誦C7烷ft^、-NR5R5，、N+R5R5，R5"、-COOH、咪唑基、任选R5取代的-咪噪基、-CH(COOH)2、S03—、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5，、-NR5-(CH2)nCH2-OR5、吗啉代或四氢吡喃基，其中R5、R5，和R5"独立地是H或任选取代的(C1-C7烷基、Cl-C7烷氧基-Cl-C7烷基或芳基Cl-C7烷基)，或R5、R5，或R5，，可以在含有3-8个环原子的任选的N-杂环中连接在一起，所述环原子中的一个或多个可以包括选自O、S或-NR5的其它杂原子，其中R5如上所定义；R3"是Cl-C7烷基。例如，钙受体拮抗剂可以是选自以下的化合物(优选一个化合物)6-tJ^誦l-节基-4-(4-叔丁基醫苯基)國l.H.-奮唑fr2隱酮6-炔丙基#^-1-千基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,喹唑#~2-酮6-烯丙基#^-1-节基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,会唑啉-2-酮1_节基_4-(4-异丙基-苯基)-6-甲H^-l.H.-壹唑啉-2-酮[l-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基-乙腈l-(3-氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑#-2-酮1-(3画氯-节基)-4画(4國异丙基-苯基)画6國甲氧基-1.11.曙奮唑#-2國酮1陽(3_氟-千基)曙4画(4画异丙基-苯基)-6-甲氧基画1.11.-查唑#>2國酮4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-萘-2-基甲基-1.11.-全唑#>2-酮4-[4國(4國异丙基-苯基)-6-甲緣-2-氧代-2.IL-喹喳啉陽l-基甲基]-节腈4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,-喹唑啉-l-基甲基-3-甲氧基-苯甲酸曱酯3一[4_(4_异丙基-苯基)_6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酸甲酯4誦(4-异丙基-苯基)-6誦甲氧基画1誦(3-硝基-节基)-1.11.-喹唑#~2-酮3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲M-2-氧代-2.H.-喹唑tl-基甲基-苯甲酸3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯曱酰胺3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲基-苯甲酸2-二甲基絲-乙基酯3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲基-N-甲基-苯甲酰胺3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基-苯甲酸异丙酯3_[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二曱基氨基-乙氧基)-乙基酯3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-笨甲酸2-(2-二甲基^-乙氧基)-乙基酯(三氟乙酸盐)3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基曱基-苯甲酸4-二曱基絲-丁基酯3-[4_(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯曱酸3-二甲基絲-丙基酯3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基卜苯甲酸3-(4-曱基-嗛唤-l-基)-丙基酯l-(3-絲-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲緣-l.H,喹唑芈2-酮1-(3-甲酰基M-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲$^-1.11.-喹唑啉-2-酮l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-l,H,会哇啉-2陽酮l-(2-氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹哇沐2-酮1一(4-氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹哇啉-2画酮(2-苄基絲-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基緣-l.H,会唑啉-2-酮乙酸4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-炔丙基氧基-苯基氨基卜甲基}-苯基酯6-烯丙基H^-l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,喹唑啉-2-酮乙酸4-[6-烯丙基氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2.IL-喹唑啉-l-基甲基]-苯基酯乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2.11.-喹唑啉-1-基曱基-苯基酯l-苯并l，2，5噻二唑-5-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮-乙氧基}-乙緣)-千基]-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑#■2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-乙猛)-爷基卜6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳^"2-酮4-(4-异丙基画苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)國千基画6誦丙-2國炔基氧基-lH画会峻#■2-酮4一(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-节基)誦6誦丙-2隱炔基lu&國lH-全唑^2國酮4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基-苄基}-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑水2-酮1-[3-(2-羟基-乙氧基)-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹峻啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基|^)-乙氧基-节基卜lH-喹唑水2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基l-乙氧基}-千基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基酯2-[(3-二甲基猛-丙基)-曱基-絲]-]\-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基卜乙酰胺(4-异丙基-苯基)-[2-(3-硝基-苄基#^)-5-炔丙基|^-苯基]-甲酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-硝基-千基)-6-炔丙基lL^-lH-会唑啉-2-酮1-(3-#^-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基fL^-lH-喹峻啉-2-酮4-溴-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基誦苯基}-丁酰胺]^-{3_[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-笨基}_4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌漆-l-基-丁酰胺4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-千基-6-炔丙基氧基-lH-奮唑啉-2-酮2-[(3-二甲基氨基(1111110)-丙基)-曱基-氨基]-^{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基f^-2H-喹唑水l-基曱基-苯基)-乙酰胺2-氯-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基p苯基卜乙酰胺2-[(3-二甲基氨基(1^110)-丙基)-甲基-氨基-]\-{3-[4-(4-异丙基-苯基)誦2-氧代-6-炔丙基lL^-2H-喹唑f1-基曱基-苯基}-乙酰胺2-(4-烯丙基-哌漆-l-基)-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹喳啉-1-基曱基-苯基}-乙酰胺N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}画2画(4画甲基誦哌溱醫1-基)画乙酰胺N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基卜苯基}-2-[4-(2-甲乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}國2画[4-(2-曱乙基)誦哌溱-l画基画N画甲基-乙酰胺]\-[4-(3-二甲基絲-丙基)-哌溱-1-基卜]\-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑^"l-基甲基-苯基卜乙酰胺N-(3-[4-(4-环丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}-2-(4陽甲基-哌溱-1-基)國乙酰胺4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌唤-l-基-N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑d-基曱基-苯基}-丁酰胺]^-{3_[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基]-苯基}-4-[(2-甲fL&-乙基)-甲基-M-丁酰胺]\-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基]-笨基}_4-吗啉-4-基-丁酰胺N-P-[6-烯丙基氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基}_4-(4-甲基-派溱-l-基)-丁酰胺4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-硝基-节基)-6-炔丙基lL^-lH-喹喳啉-2-酮l-(4-tJ^节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-喹峻^"2-酮l-(2-硝基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-查哇啉-2-酮l-(2-^^-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮iil-节基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基緣-lH-会峻啉-2-酮(2-苄基氨基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基苯基)-曱酮(盐酸盐)1_千基_4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基IU^lH-全唑t2-酮1一(3画氟画节基)-4画(4國异丙基-苯基)國6-曱絲-1.H,-奮唑水2画硫酮l一(4-氯-节基)-4-(4-异丙基國苯基)画6-曱氧基-l.H,-全唑啉誦2國酮l-(4-溴-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-LH,喹唑啉-2-酮1-(4-氟國爷基)-4画(4-异丙基-苯基)國6-曱緣誦1.11.画会唑啉-2-酮乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基曱基-苯基酯4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲錄-千基)-1卫，喹唑啉-2-酮1-(4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑#"2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(4-三氟甲基-节基)-l.H,喹唑^2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(4-硝基-节基)-l.H,喹唑沐2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-曱1^危烷基-节基)-1.11,喹唑#>2-酮1-(4画絲誦千基)國4-(4-异丙基國苯基)-6陽甲氧基國1.11.画喹喳#"2-酮4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酸曱酯4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲烷磺酰基-千基)-6-甲氧基-l,H,喹唑啉-2-酮1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6画甲氧基-l.IL-喹唑啉-2画酮N画p-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4國异丙基醫苯基)-6國甲緣-2國氧代画2.11.-喹唑d基甲基]-苯曱酰胺4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.H,-喹唑啉-l-基甲基-.N.-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺N-(2-乙基^J^乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2,H,会唑啉-l-基甲基-苯甲酰胺l-(2-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,喹唑#~2-酮1-(2-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,全唑t2國酮4画(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-甲基-千基)-1.11.-会唑#-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(2-硝基-千基)-l.IL-会唑芈2-酮2-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基-爷腈4-(4-异丙基陽苯基)-6-甲氧基-l-(3陽甲猛-千基)-l.H,-喹唑啉-2誦酮3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹喳啉-1-基曱基-节腈l-(2，6-二氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,*唑#"2-酮l-(2，4-二氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,-喹唑啉-2-酮l-(3,4-二氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H,喹喳养2曙酮l-(3，4-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l,H,喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(2，4，6-三氟-节基)-1.11.-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)画6-甲氧基-l-五氟苯基甲基-l.H广喹唑啉-2誦酮4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-吡咬-3-基甲基-l.H,会唑水2-酮l-(6-氯-吡咬-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲fU^l,H.-喹唑t2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.11.-喹唑啉-2-酮或其药学上可裂解的酯或酸加成盐。在本发明的另一优选方面，钙受体拮抗剂是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y是O或S;Rl表示独立选自下列基团的l-3个取代基OH、SH、卣素、N02、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯基M、低级炔基、低级炔基氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜(低级烷基-S02-)、低级烷基亚砜(低级烷基-S02-0-)或氨基)；R2表示选自下列基团的l-3个取代基卣素、任选取代的(低级烷基、低级链烯基、环烷基或低级烷fU^;R3是A)低级烷基，其任选被l-3个选自下列基团的取代基取代环烷基、低级亚烷基、低级烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低级烷基-羧酸酯、OH、低级烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中x是0或l，y是0、l或2，且z是0、l或2;或B)千基，其a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基或-Ox-(CR，R，)y-COO-R单-或二-(优选单-)取代，其中x、y和z如上所定义，且R或R，是H或低级烷基，b.被1或2个选自下列基团的取代基取代吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选N-低级烷基取代的芳基^J^低级烷猛，c.在2-位被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷猛取代，d.在其-CH2-基团上被取代；或C)任选取代的(芳基-C2-CV烷基、芳基-C2-CV链烯基、杂芳基曱基或4-杂芳基节基)；或当Rl是2个取代基，其中之一是优选在6-位的OH，并且另一个是优选在5-位的任选取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)时，则R3是H或任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基或皿低级烷基)；或当Rl是2-丙炔基氧基且R2是异丙基时，R3是节基，其被1-3个选自下列基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、卣素、囟代-低级烷基例如CFs或当Rl是2-丙炔基lL&且R2是异丙基时，R3是千基，其被OH以及选自下列的第二个和任选的第三个取代基取代低级烷基、低级烷氧基、卣素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当Rl是2-丙炔基lL^且R2是环丙基时，R3是任选取代的低级烷基或爷基(R3优选是千基，其被选自下列基团的1-3个取代1^代低级烷基、低级烷氧基、离素、國O誦CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或当Y是S且Rl如上所定义但不是曱fu&时，R3是任选取代的节基；或选自下列的化合物4-(4-异丙基-苯基)-l-(3，4-二氨基-节基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑水2-酮、l-(2，6-二氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑沐2-酮、l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑#>2-硫酮；1-(3，5二-叔丁基-4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基一lH-会唑沐2-酮或1-[3-(2-幾基-乙氧基)-爷基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑^2-硫酮；或其药学上可接受并可裂解的酯或酸加成盐，并且前提是当Y是O且R3是低级烷基或环烷基时，R3不是异丙基或环戊基。在本发明的更优选的方面，钙受体拮抗剂是式I，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是O或S，优选O;Rl和R2如式I化合物中所定义;R3，是A)被独立选自下列基团的1-3个取代基取代的低皿基-S-低级烷基、低级亚烷基、环烷基、Br、F或CF3;或B)苄基，其a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单-或二-(优选单-)取代，其中x是0或l，y是0、l或2，且z是0、l或2，b.被选自下列的1或2个取代基取代吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选N-低级烷^代的芳基M-烷氧基，c.在2-位被下列基团取代低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷ltJ^;或C)任选取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或当Rl是2个取代基，其中之一是OH(优选在6-位)，且另一个是任选取代的(低级烷基或低级链烯基)(优选在5-位)时，R3是H或任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基或羰基低级烷基)；或当Rl是2-丙炔基且R2是异丙基时，R3，是节基，其被选自下列基团的l-3个取代基取代低级烷基、低级烷fL&、囟素、卣代-低级烷基例如CF3、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当Rl是2-丙炔基且R2是异丙基时，R3，是节基，其被OH以及选自下列的第二个和任选的第三个取代基取代低级烷基、低级烷氧基、卣素、國O誦CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当R1是2-丙炔基且R2是环丙基时，R3，是任选取代的千基(R3，优选是被选自下列基团的l-3个取代基取代的爷基低级烷基、低级烷氧基、卣素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或当X是S且Rl如上所定义但不是曱氧基时，R3，是任选取代的千基；或选自下列的化合物4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二#^-节基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮、l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-硫酮；1-(3二-叔丁基-4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会哇啉-2-酮；或l-[3-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳啉_2-;克酮；或其药学上可接受的并可裂解的酯或酸加成盐；并且前M当X是O且R3是低级烷基或环烷基时，R3不是异丙基或环戊基。钙受体拮抗剂例如可以是选自下列的化合物l-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑本2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-曱烷-磺酰基-千基)-5-炔丙基狄-苯基-甲酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲烷-磺酰基-千基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-甲烷亚磺酰基-乙氧基)-节基-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑水2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-曱烷磺酰基-乙氧基)-千基-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基卜6-丙-2-炔基氧基-lH-查唑水2-硫酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺酰基-节基)-5-炔丙基緣-苯基-甲酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲烷-亚磺酰基-节基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑t2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-吡咬-2-基甲基-lH-壹唑休2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-[l，2，3]三唑-2-基-千基)-lH画全峻啉-2-酮1一(3-溴-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-全喳#-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-吡吱-3-基甲基-lH-会唑啉-2-酮l-[2-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳啉-2-酮1-[3-(2-羟基-乙氧基)-蓉吩-2-基甲基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮1_(3_氯_4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-会唑啉-2-酮1-(2-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮l-(3-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-羟基-6-甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会喳啉-2-酮1-(3-乙氧基-4-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-奮唑啉-2-酮I-(IH-吲哚-4-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮L(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唾啉-2-酮1-(2-羟基-4-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会喳啉画2画酮l-(3-氯-4-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮l-(2-氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基猛-lH-喹唑啉-2-酮l-(4-羟基-3，5-二甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮l-(2,5-二甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉曙2-酮4-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-lH-P引咮-2-甲酰胺1-(2曙乙基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)國6-丙-2-炔基氧基-111-会唑#~2画酮{3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基-苯氡基}-乙酸l-(2，3-二甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2，3-二氢-苯并[l，4二噁英-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-氧代-4H-色烯-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-111-会峻#^2國酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(2誦甲基画丁基)-6画丙國2画炔基滅-lH曙会唑啉-2國酮l-(2，6-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹峻t2-酮l-(2，3-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑H^2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(3-三氟甲基-千基)-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-三氟甲基-节基)-lH-喹唑啉-2-酮l-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑^-2-酮l-(3，4-二乙氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮氟-4-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑淋画2陽酮{4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-苯氧基}-乙酸4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-曱氧基-2，3-二曱基-千基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会哇<#>2-酮l-(4-节基氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉國2-酮1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基一111-会唑#~2-酮(2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-6-曱氧基-苯氧基}-乙酸4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱氧基-千基)-6-炔丙基flJ^lH-壹喳^"2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-节基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-节基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3,5-二甲氧基-千基)-6-炔丙基氧基-lH-会喳啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，5-二曱緣-节基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑t2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-乙氧基-2-羟基-千基)-6-炔丙基緣-lH-查唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-节基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2,4-二乙氧基-节基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-节基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-乙IL^-节基)-6-炔丙基氧基-lH-奮喳^"2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-异丙氧基-节基)-6-炔丙基緣-lH-奮喳芈2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(2，4-二乙氧基-爷基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1一(4-溴-3-曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-羟基-4-曱氧基-节基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-爷基)-6-丙-2-炔基氧基-111-会喳啉曙2-酮1一(4-溴-3-乙氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1-(4_氯_4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1-(3_氯-4-曱氧基-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉誦2-酮l-(3-氯-4，5-二甲猛-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑l-(4-氯-3-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l画(3國氟陽节基)國4陽(4画异丙基陽苯基)國6-炔丙基氧基誦lH-喹喳^2-酮l-(3，4-二氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基fLi^lH-奮哇啉-2-酮l-(4-氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会喳水2-酮l-(4-氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会哇水2-酮l-(3-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基lLS^lH-喹喳^2-酮1-(3-溴-4-羟基-5-曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉-2-酮1-(3-溴-4-羟基-5-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-1_(4-溴-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑^2-酮1-(3-溴-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-会唑#~2-酮l-(3-溴-4，5-二曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-m-喹唑水2画酮l-(3，4-二溴-卡基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基l^-lH-会唑啉-2-酮l-(3，4-二氯-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基lLS-lH-奮唑啉-2-酮l-(4-甲基-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-喹唑啉-2-酮l-(3-曱基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(4-乙基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑^"2-酮l-(3，4-二甲基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-环丙基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑l-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基曱基)-6-丙-2-炔基氧基-111-会哇啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-会#"2-基甲基-111-奮唑#"2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-[2-(2,6，6-三甲基-环己-l-烯基)-乙基]-lH-会唑啉-2-酮4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯曱酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯基氨基-甲基}-己酸4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-l-(3，3，3-三氟-丙基)-lH-喹唑啉-2-酮1-(3，3-二甲基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-会唑#~2-l-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-全唑啉-2-酮l-(2-丁基-5-氯-lH-咪唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基4H-会唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会峻啉-2-酮7-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-lH-吲咮-2-甲腈l-(2，4-二絲-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会峻啉-2-酮l-(6-羟基甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮l-(3,5-二-叔丁基-4-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-壹唑#_2-酮4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-基曱基)-6-丙-2-炔基|1&-111-全喳啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基-苄基}-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑#~2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-吡溱-2-基-节基)-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱l^L烷基-丙基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-瘗吩-2-基甲基-lH-全唑^2-酮l-爷基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑(2-硫酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-曱烷-磺酰基-千基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-瘗吩-2-基甲基-lH喹唑啉-2-硫酮l-[3-(2-羟基-乙氧基)-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹哇淋-2"克酮l一千基一4-(4-异丙基画苯基)画6國甲緣-111-奮唑#~2-硫酮4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咬-3-基曱基]-6-炔丙基氧基-lH-全唑啉-2-硫酮4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咬-3-基甲基-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉-2-石克酮l-苯并[l，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮峻啉-2-硫酮乙酸2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-2-硫代-2H-会唑啉-l-基甲基卜苯氧基卜乙基酯l-(2，3-二甲猛-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉1-[3-(2-羟基-乙猛)-瘗吩-2-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-石危酮1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基lL^-lH-喹唑眷2-硫酮l-卡基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑^2-酮4-(4-环丙基-苯基)-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑#>2-酮4-(4-环丙基-苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-节基)-6-炔丙基緣-lH-会唑4-(4-环丙基-苯基)-l-异丙基-6-炔丙基氧基-111-会唑#~2-酮1-节基_4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基|1^-111-全唑#~2-石克酮2-{3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基-苯氧基(peony)卜丁酸2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸4-(4-异丙基-苯基)-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基-6-丙-2-炔基|1&-111-全唑#"2-酮l-[6-氯-吡啶-3-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮(4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-曱氧基-乙氧基)-吡啶-2-基曱基-氨基}-5-炔丙基氧基-苯基)-甲酮l-(2-羟基-吡咬-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉誦2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡吱-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-氯-吡啶-4-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉-2画酮l-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉画2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基lL^-lH-会唑水2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基|Li^lH-喹哇#■2-酮5-烯丙基-l-节基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-会唑^2-酮5-烯丙基-1-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-会唑t2-酮5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-瘗吩-2-基甲基-lH-喹唑啉-2-酮5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-丁基)-lH-喹唑啉-2-酮5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-(l-甲基-2-苯基-乙基)-lH-喹唑啉一2曙酮5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-吡咬-3-基甲基-lH-喹哇啉-2-酮5-烯丙基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹唑#_2-酮5-烯丙基-6-幾基-l-[2-(2-羟基-乙氧基)-爷基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-会喳啉隱2画酮5-烯丙基-6-羟基-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-节基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹5-烯丙基-l-(3，5-二曱氧基-千基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹唑啉-2-酮L千基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-111-奮唑#~2-酮6-羟基-l-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-lH-会唑水2-酮5-环丙基甲基-l-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹唑淋-2-酮1-节基_5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-会唑啉-2-酮5-环丙基甲基-l-(3,4-二甲氧基-千基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹哇#>2陽酮5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-千基)-lH-喹唑啉-2-酮5-环丙基甲基-l-(3，5-二甲氧基-节基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹喳#~2-酮5-环丙基曱基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-lH-奮唑水2-酮1一[(3_(3,4-二甲氧基-苯基)-丙基)卜4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-全唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙基氧基-lH-喹哇啉-2-酮2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4,5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)曙曱酮{4,5-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙基氨基卜5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基l-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4，5-二曱緣-苯基絲]-曱基}-己腈l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯基}_(4-异丙基-苯基)-甲酮氯化(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-[5-羟基-2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4曙曱氧基-苯基]-铵；[2-(环丙基甲基-#^)-4-羟基-5-甲iL^-苯基H4-异丙基-苯基)-甲酮l-[2-羟基-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会峻沐2-酮l-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-[(￡)-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙烯基-lH-会喳啉-2-酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-((E)-苯乙烯基)-lH-会唑^"2-酮l陽[(E)-2-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-乙烯基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-会唑^H^2-酮1-[(E)-2-(3，5-二曱基-苯基)-乙烯基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-奮唑啉-2-酮2-节l^危烷基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-会唑啉4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙^5克烷基-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉2-异丁l^危烷基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉。在本发明的另一方面，钙受体拮抗剂可以是式(1*)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯(1*)其中RP选自任选取代的(d-C6烷基、低级烷氧基、低级烷lL^-低级烷基、环烷基氧基-低级烷基、低级烷硫基、低级烷硫基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基和低级炔基)；R2论选自任选取代的(低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基)；R3々选自卤素、IL^、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基硫基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级链烯基、低级炔基、杂芳基、芳基-低级烷基和杂芳基-低级烷基和^J^;R4+选自H、卤素、M、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷lL^、低级烷硫基、低级链烯基硫基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和^J^和具有式R8、Z(CH2)n-结构的基团；其中Z表示直接的鍵或选自O、NH、CH2、CO、SO、S02或S;其中R8w选自任选取代的(芳基、杂芳基、碳环芳基、环烷基、杂环烷基》且其中n是O、1、2或3;R5+选自H、卣素、氰基、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷HJ^、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和^J^;R6头选自卣素、M、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基、低级炔基、低级烷l^-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和M);议7*表示独立选自下列基团的一个或多个取代基H、卤素、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、M、^J^和g);在R1、R8头上的任选取代基独立地选自卣素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、M羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、氯基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷M羰基、硝基、芳基；除了面素外，它们都独立地任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代面素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、^羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基M羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷li^羰基、硝基、芳基。钙受体拮抗剂更优选可以是式(1**)化合物或者其药学上可接受的盐或前药酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R,选自任选取代的(d-C6烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级炔基、低级烷硫基-低级烷基、环烷基-低级烷基)；Rr是低级烷基；Rr选自囟素、m、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基硫基、低级炔基、芳基和芳基-低级烷基)；rT逸自h、卣素、M、任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基)和具有式Rs:Z(CH2)n-的基团；其中Z表示直接的键或选自O、NH、CH2、CO、SO、S02或S;其中Rf选自任选取代的(芳基、吡唑基、噻喳基、环丁基、四唑基、吡咬基、丐l唑基、吡溱基、吹喃基、异噁哇基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、喷、唑基)；并且其中n是0、1、2或3;R^是H、囟素或低级烷基；R,选自卣素、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基)；rt表示一个或多个独立选自下列基团的取代基H、卤素、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、JL&、M和RiO;在R,-Rr上的任选取代基独立地选自卣素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基絲絲、M、絲、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基g、低级烷llJJ^、硝基、芳基；除了卣素外，它们都独立地任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代卣素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、单或二-低级烷基^J^m^、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷HJ^羰基、硝基、芳基。例如，钙受g抗剂可以是选自下列的化合物4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲|^-1-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲M-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲狄-1-(2-甲1^克烷基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲基J危烷基-乙基)-lH-苯并咪唑30緣-lH-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲狄-lH-苯并咪唑4-溴-l-丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-苯并咪唑-l-基]-乙基}-二曱基-胺4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-曱猛-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-lH-苯并咪唑3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基卜1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲*^-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙l^L烷基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲fL&-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-苯并咪喳4-溴-l-环丙基曱基-2-(4-环丙基-苯基)-7-曱氧基-lH-苯并咪唑5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲fL^-l-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲*J^-乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH國苯并咪峻4-碘-5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪5-溴-4-碘-2-(4-异丙基-2-曱氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-三氟曱基-lH-苯并咪哇4-溴-l-环丙基曱基-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-5-三氟甲基-lH-苯并咪峻4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪峻5-溴-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈4-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪峻5-苄基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唾5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唾5-苄基-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪喳4-溴-5-环丁基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4國溴-5-(3-氟-千基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪峻4-溴-5-(3-氯-节基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-漆哇-2-基甲基-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3,5-二氟-节基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基画乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-千基)-lH隱苯并咪喳4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-千基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-千基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-lH-苯并咪唑4-硪-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-lH-苯并咪唑5-苄基一4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-曱氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-S-基-(2-甲狄-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-111-苯并咪唑-4-曱腈4-异丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲|L^-l-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4,7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-苯基-lH-苯并咪喳4-溴-5-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯酚4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯甲酸乙酯4-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯甲酸乙酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-p比咬-3-基-1H-苯并咪喳3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-苄腈1-{5-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪哇-5画基曙2-甲^J^-苯基〉醫乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-节腈2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-p比咬-4-基-1H-苯并咪哇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-p比峻-I-基甲基)-lH-苯并咪唑4一溴-5-咪唑小基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-l-基曱基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-111-咪唑-2-甲酸乙酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-l-基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱^i^危烷基-咪喳-l-基甲基)-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-lH-苯并咪唑-2-酚4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲《i^克烷基-苯并咪唑-l-基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-苯并咪唑-l-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(2-曱氧基-苯并咪唑-l-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑-5-基曱基-311-咪唑-4-甲酸甲酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b吡啶-3-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-l-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-l-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-苯并咪唑-l-基卜乙醇2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-l-基-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-环丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(4-曱基-吡唑小基曱基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-异丙氧基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基硫烷基-lH-苯并咪唑5-苯亚磺酰基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑362-(4-异丙基-苯基)-7-甲猛-5-(2-曱氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-吡唑-l-基甲基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基曱基-lH-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱氧基-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-(2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪峻-5-基曱氡基卜苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-辆酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪哇-5-基曱氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基1-苯酚2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑國5-基甲iL^]-吡梵國3-酚4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪哇{3-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基卜甲醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-lH-苯并咪喳4-溴_2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-苯氧基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-{3-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱氧基-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基小(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-甲烷磺酰基-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-[2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑画5-基甲基國絲)國苯基)曙乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-#^}-^黄酸38[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-吡啶-2-基-胺2-{4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基卜氨基}-苯甲酸甲酯[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-吡咬-3-基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-基甲基卜(3-甲烷磺酰基-苯基)-胺2-(2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-曱烷磺酰基-苯基)-胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基-胺l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-111-咪唑-2-甲酸甲酯l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-111-咪峻-2-甲酸二曱基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-111-咪唑-2-基}-乙酮l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-lH-吲哚-2,3-二酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-lH-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-111-咪喳-2-甲酸甲基酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-苯基-胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜吡咬-2-基-胺2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-絲}-辆酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基曱基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪哇2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲fL^-苯磺酰胺4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-lH-苯并咪唑。在本发明的另一个实施方案中，钙受体拮抗剂是式(1***)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中Q是CH或N;议2***是d-C4烷基；Y选自R5^、0-、d-C4烷基、CrC4链烯基、d-C4炔基、R5^、NH-;其中R5^A是d-C4烷基、d-C4链烯基、d-Ct炔基；X选自芳基、杂芳基、d-do烷基、d-do烷基氧基、环烷基、杂环烷基、芳基d-C4烷基、杂芳基d-d烷基、环烷基d-C4烷基、杂环烷基C广Q烷基、芳基M、杂芳基M、芳基d-C4烷基^、杂芳基C广C4烷基氩基、CrC6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、芳基氡基、杂芳基氧基、芳基C广C4烷基猛、杂芳基C广C4烷基氧基、环烷基d-C4烷基絲、杂环烷基C广C4烷基M、环烷基d-C4烷基氧基或杂环烷基d-C4烷基g,其各自任选被取代一次或多次；在X上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选取代的(d-C4烷基、C广C4烷基猛、絲、疏烷基、磺酰基、絲、氧基a^、羟基、亚磺酰基、^H^磺酰基、磺酰基M、a&、g#L&、g氣基、氯基、酰基、酰基氨基或氨基甲酰基)；所述任选的取代基选自C广C6烷基、d-C6烷基lL^、羧基、羟基、羟基C广C4烷基；基各自可以依次被C广C6烷基氧基、C广C6烷基、d-C3氟化烷基、C广C6烷基緣、、羟基、羟基d-C4烷基、卤素、氰基、硝1^C代。议3***和1^***各自表示一个或多个独立选自下列基团的取代基H、卣素、C广C4烷基、d-C4烷基緣、CF3;任选取代基独立地选自CVC4烷基、囟素、C广C4烷基氧基、氰基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基，其依次可以被下列基团任选取代一次或多次CVC4烷基、卤素、d-C4烷基lL&、氰基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羟基。在本发明的另一实施方案中，钙受体拮抗剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯X'(II)其中X，选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-d-Ct烷基芳基、-CrC4烷基杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基d-C4烷基氨基、杂芳基d-C4烷基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基CrC4烷基氧基、杂芳基CrC4烷基氧基、芳基C广C4烷基、杂芳基d-d烷基、d-C6烷基、-d-Ct烷基^J^或Jl&，其各自任选被取代一次或多次；在X，上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选取代的(d-C4烷基、d-Ct烷基氧基、氨基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚磺酰基、羰基、羧基、酰基、酰基氨基、氨基甲酰基或M酰基)；任选的取代M自d-C6烷基、d-C6烷基氧基、羧基、羟基、羟基d-Cj烷基；其各自依次可以被d-C6烷基HJ^、d-C6烷基、d-C6烷基氧基、a、羟基、羟基d-C4烷基、卤素、M、硝基任选取代。R2，"是cn:4烷基。酮[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-会哇#~2-基-苯基-甲酮(2-曱氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹哇啉-2-基-甲酮(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑*2-基]-甲酮(4曙甲氧基-苯基)画[4-(4画异丙基-苯基)-6國炔丙基狄画喹唑#~2-基隱甲酮(4-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮(3-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2-基]-甲酮(4-氯匿苯基)画[4画(4画异丙基-苯基)國6陽炔丙基氧基画喹唑^-2腳基]漏甲酮(4-氟國苯基)-[4國(4-叔丁基画苯基)画6-炔丙基氧基-喹唑#"2画基]画甲酮(3画氟誦苯基)-[4-(4-叔丁基誦苯基)-6-炔丙基氧基-会峻本2-基]誦甲酮(3-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮(4-曱基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-会唑啉-2-基-甲酮(4-异丙基-苯基)画[4画(4画异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基画喹唑^2画基画甲酮(4-乙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮(4-丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#>2-基-甲酮(4-M-苯基H4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基|1&-喹唑#~2-基-甲酮(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜曱酮(4-乙緣-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基緣-喹唑#>2-基-甲酮4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮喳啉-2-絲卜苯甲酸甲酯(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮(4-二曱基氨基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基]-甲酮4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基|^-喹唑<#~2-歸+苯甲酸乙酯(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基緣-会哇#"2-基-曱酮(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-会喳啉-2-基-甲酮(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6_炔丙基氧基-喹唑d基-甲酮(4-叔丁基氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-羟基)-[4國(4-异丙基画苯基)隱6-炔丙基緣-喹喳#>2隱基画甲酮(4-丁基氧基)-[4-(4-异丙基-苯基)冬炔丙基氧基-喹唑^2-基-曱酮呋喃-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基*^-奮唑#~2-基-甲酮呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮呋喃-3-基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮噢吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮苯并[b瘗吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹峻水2-基]-甲酮瘗吩-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基$^-喹唑#"2-基-甲酮(1-甲基-lH-吡咯)-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-会唑啉-2-基-曱酮4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮唑#~2-甲酸乙酯[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮喳#"2-基-吡咬-3-基-甲酮[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹喳#>2-基1-萘-1-基-曱酮[4画(4-异丙基-苯基)陽6陽炔丙基氧基國萘-2-基]國曱酮苯并噻唑-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹峻#"2-基-曱酮[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基^^-会唑<#"2-基-^唑-5-基-曱酮[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌咬-l-基-曱酮4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-曱氧基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫烷基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲烷磺酰基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹喳#~2-甲酸(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3,4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-曱酸[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基]-酰胺4-(4_异丙基_苯基)_6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-*唑啉-2-甲酸(5-乙烷磺酰基-2-羟基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-硝基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹喳#~2-甲酸(3-絲-苯基)-酰胺3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸曱酯3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸乙酯3-{4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸异丙酯3-{〖4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯曱酸叔丁酯4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基1-氨基}-5-甲氧基-苯曱酸甲酯4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基絲甲酰基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨基甲酰4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-5-三氟甲基-苯曱酸异丙酯2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸曱酯2-氟-5-{4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸异丙酯2-氯-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸曱酯2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸甲酯2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基卜苯甲酸异丙酯4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-醜^"4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺4画(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基曙苯基)-酰胺3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基卜氨基}-4-甲氧基-苯曱酸甲酯5-{4_(4_异丙基_苯基)_6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-间苯二甲酸二甲酯4-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-邻苯二甲酸二甲酯4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺4画(4-异丙基-苯基)画6陽丙-2-炔基氧基-喹唑#~2國甲酸(3國氯陽4誦氟-苯基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺5-{4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-吡咬-2-甲酸甲酯5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-烟酸异丙酯-絲}-会啉-8-基氧基)-乙酸乙酯唑啉-2-甲酸(lH-苯并咪唑-4-基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-壹唑啉-2-甲酸苯并瘗峻-2-基酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-,4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(瘗吩-2-基甲基)-酰胺4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-全唑啉-2-甲酸3-甲錄-苯基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异奮#~3-曱酸乙酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会#~3-甲酸1,2-二曱基-丙基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会#~3-甲酸异丁基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异壹啉-3-甲酸环丙基甲基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会啉-3-甲酸千基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会啉-3-甲酸2-曱錄-苄基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异奮啉-3-甲酸3-甲氧基-苄基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会啉-3-甲酸4-甲氧基織-节基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异#-3-曱酸苯乙基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异会#-3-甲酸l-苯基-乙基酯l-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基-酰胺2-OH)、glycofurol(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、1，2隱丙二醇、二甲基异山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。亲7jc组分可以占本发明的组合物的重量的5-60。/。，例如10-50%;优选10-40%重量、更优选约10-约30%重量。亲水组分可以包含两种或更多种亲水组分的混合物。主要的亲水组分与亲水的共成分(co-component)的比例通常为约0.5:1-约2:1。本发明的组合物优选含有一种或多种表面活性剂，以降低界面张力，从而提供热稳定性。表面活性剂可以是含有与其制备相关的副产物或未反应的起始物质的复杂混合物，例如由聚氧乙基化反应制备的表面活性剂可以含有另外的副产物，例如聚乙二醇。该或每种表面活性剂优选具有8-17、尤其是10-17的亲7j^亲油平衡(HLB)值。HLB值优选是平均HLB值。适当的表面活性剂包括1)天然或氢化的蓖麻油和环氧乙烷的反应产物可以使天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷以约l:35-约1:60的摩尔比例反应，并任选从产物中除去聚乙二醇成分。多种此类表面活性剂是商业可得的。特别合适的表面活性剂包括可以以商品名Cremophor⑧得到的聚乙二醇-氢化蓖麻油；CremophorRH40，其具有约50-60的皂化值、小于约1的酸值、7jC含量(Fischer)小于约2%、约1.453-1.457的nD^和约14-16的HLB;和CremophorRH60，其具有约40-50的皂化值、小于约1的酸值、小于约1的;^、约4.5-5.5%的7jC含量(Fischer)、约1.453-1.457的iH)60和约15-17的HLB。尤其是优选的这类产品是CremophorRH40。该类中的其它有价值的产品是商品名如下的那些Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(例如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯类，例如TagatRH40)和SimulsolOL-50(PEG-40荛麻油，其具有约55-65的急化值、最大为2的酸值、25-35的碟值、最大8。/。的7jC含量和约13的HLB，可得自S印pic)。这些表面活性剂还描述在Fiedler/oc.d中。该类中的其它适当的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油，例如可以以商品名CremophorEL得到的，其具有约1630的分子量(由蒸汽渗透压测定法测得)、约65-70的鬼化值、约2的酸值、约28-32的^i和约1.471的iiD25。2)聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯类这些包括已知类型的并且来自Uniqema商品名为Tween(Fiedler,/oc.c化第1754页ff)的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类，包括以下产品Tween20[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、Tween21[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、Tween40[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]、Tween60[聚氧乙烯(加)脱水山梨糖醇单硬月旨酸酯、Tween65[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、Tween80[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯卜Tween81[聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]和Tween85[聚氧乙烯pO)脱水山梨糖醇三油酸酯l。尤其优选的该类产品是Tween20和Tween80。3)聚氧乙烯脂肪酸酯类这些包括已知类型并且可得自Uniqema商品名为Myrj(Fiedler,toe.c化，；第1166页)的聚氧乙烯石更脂酸酯类。尤其优选的该类产品是Myrj⑧52，其具有约1.1的D25、约40-44匸的熔点、约16.9的HLB值、约0-1的酸值和约25-35的急化值。4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)这些包括已知类型，并可以以商品名Pluronic⑧和Emkalyx(Fiedler,/oc.d";第1329页)购得的。尤其优选的该类产品是来自BASF的PhironicF68(泊洛沙姆188),其具有约52"C的熔点和约6800-8975的分子量。更优选的该类产品是来自Uniqema的SynperonicPEL44(泊洛沙姆124)。5)饱和C^C^的聚氧乙烯单酯类这些包括ds取代的例如羟基脂肪酸例如12羟1^更脂酸PEG(例如约例如600-卯0例如660道尔顿MW的PEG)酯，例如得自BASF,Ludwigshafen，德国的SolutolHS15。根据BASF技术手册MEF151E(1986)包含约70%重量的聚乙|1^化的12-羟^^更脂酸酯和约30%重量的未酯化的聚乙二醇成分。SolutolHS15具有90-110的氢化值、53-63的鬼化值、最大为1的酸值和最多0.5。/。重量的7jC含量。6)聚氧乙烯烷基醚类这些包括d2-ds醇的聚氧乙烯二醇醚类，例如聚氧乙烯(2、10或20)十六烷基醚或聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(20)油基醚或聚氧乙烯(2、6810、20或IOO)硬脂基醚，其为已知的并可例如从Uniqema以商品名Brij购得。尤其优选的该类产品是例如Brij35(聚氧乙烯(23)月桂基醚)或Brij98(聚氧乙烯(20)油基醚)(Fiedler,/oc.c化，1，第259页；HandbookofPharmaceuticalExcipients，ciTl，第367页)。类似的适当产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚类，例如d2-ds醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚类，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚，其是已知的并可以以商品名MkkolPBC⑧34获得，例如得自MkkoChemicalsCo"Ltd.(Fiedler,/oc.c化，第2巻，第1210页)。聚氧丙烯脂肪酸醚类例如AccononE也是适当的。7)烷J^克酸钠和烷^j^磺酸钠以;SJ^基芳^^磺酸钠这些包括月桂基硫酸钠，其也称为十二烷1^克酸钠，并是商业可得的，例如以商品名TexaponK12⑧得自HenkelKGaA。8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS)这些包括具有约1000聚合数的那些，例如可得自EastmanFineChemicalsKingsport，Texas,USA。9)聚甘油脂肪酸酯类这些包括具有例如约10-20个例如10个甘油单元的那些。脂肪酸构分可以包括具有例如Cs-d8链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别合适的是例如十甘油基单月桂酸酯或十甘油基单肉豆蔻酸酯，其分别是已知的并可以以商品名Decaglynl-L或Decaglyn1-M或Decaglynl-O从例如NikkoChemicalsC.，Ltd得到(Fiedler，/oc.ciY"第2巻，第1359页)。10)亚烷基多元醇醚类或酯类这些包括C3-5亚烷基三元醇类，特别是甘油、醚类或酯类。适当的C3_5亚烷基三元醇醚类或酯类包括混合的醚类或酯类，即所述组分包含其它醚或酯成分，例如C3-s亚烷基三元醇酯类与其它单-、二-或多-元醇类的酯交换产物。特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类是混合的C^亚烷基三元醇/聚-(Qm亚烷基)二醇脂肪酸酯类，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯类。尤其适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括可通过甘油酯类例如甘油三酯类与聚-(C2—4亚烷基)二醇类例如聚乙二醇类和任选的甘油进行酯交换得到的产物。此类酯交换产物通常通过使甘油酯类例如甘油三酯类在聚-(C2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选的甘油存在下进行醇解(即由甘油酯与聚_亚烷基二醇/甘油成分进行酯交换，即经聚-亚烷基二醇解/甘油解)而得到。通常，此类反应通过使指明的成分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高的温度下在惰性气氛和连续搅动情况下进行。优选的甘油酯类是脂肪酸甘油三酯类，例如(C^22脂肪酸)甘油三酯类，包括天然和氢化的油，特别是植物油。适当的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和小麦胚芽油，并且特别是富含(<:12.18脂肪酸)酯残基的天然或氬化的油。优选的聚亚烷基二醇物质是聚乙二醇类，特别是具有约500-约4，000、例如约l，OOO-约2,000分子量的聚乙二醇类。适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括<:3_5亚烷基三元醇酯类例如单-、二-和三-酯类(以可变的相对量存在)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯类以及少量游离的C3_5亚烷基三元醇和游离的聚-(Cw亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三元醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是具有约500-约4,000的分子量的；并且优选的脂肪酸部分是CW22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C1(W2脂肪酸酯残基。特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括天然或氢化的植物油和聚乙二醇以及任选的甘油的酯交换产物；或包含以下物质或由其组成的组合物甘油基单-、二-和三-d(W2脂肪酸酯类和聚乙二醇单-和二-d。-22脂肪酯类(以及任选的例如少量的游离的甘油和游离的聚乙二醇)。与上述定义相关的优选的植物油、聚乙二醇类或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所定义。如上所述的用于本发明的特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括可以得自例如Gattefoss6的商品名为Gelucire⑧的那些，特别是以下产品70a)Gelucire44/14，m.p.=约42.5-47.5匸，急化值=约79-93;b)Gelucire50/13,m.p.=约46-51L，皂化值=约67-81;上述产品(a)至(b)都具有最大为2的酸值。通常优选具有最大为2的碘值的亚烷基多元醇醚类或酯类。本发明的组合物可以包括此类醚类或酯类的混合物。Gelucire⑧产品是具有两亲特性的惰性半固体蜡状物质。可以通过它们的熔点和它们的HLB值鉴定它们。大多数Gelucire⑧等级是可通过用聚乙二醇对天然氢化的植物油进行聚乙二醇解而得到的饱和的聚乙二醇化的甘油酯类。它们由聚乙二醇的甘油单-、二-和三-酯类以及单-和二-脂肪酸酯的混合物组成。特别合适的是Gelucire44/14，其具有44"C的标称熔点和为14的HLB。其可以通过使氢化的棕榈仁和/或氢化的棕榈油与聚乙二醇1500反应来获得。它由大约20%甘油单-、二-和三-酯类、72%聚乙二醇1500的单-和二-月旨肪酸酯和8%游离聚乙二醇1500组成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8、3-9C1()、40-50C12、14-24C14、4-14C16、5-15C18。Gelucire44/14具有下列另外的特征数据最大为2的酸值、最大为2的#、79-93的皂化值、36-56的羟基值、最大为6的过氧化物值、碱性杂质最大值80、水含量最大0.50、游离的甘油含量最大3、甘油单酯类含量3.0-8.0(H.Fiedler,/oc.c化，第1巻，第773页；制造商资料)。11)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯类脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸构分可以包括具有例如C12-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-0]单元，例如15或30个单元。特别合适的是聚乙二醇(15)甘油基单硬脂酸酯，其是商业可得的，例如商品名为TGMS-15,例如得自NikkoChemicalsCo.，Ltd。其它适当的甘油基脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油基单油酸酯，其是商业可得的，例如商品名为Tagat0，例如来自Goldschmidt(H.Fiedler,/oc.d,"第2巻，第1502-1503页)和Tagat02(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯和TagatL(聚乙二醇0O)甘油单月桂酸酯)和TagatL2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)，全都例如得自Goldschmidt(H.Fiedler,toe.c化，第2巻，第1650页)。其它适当的聚乙二醇甘油基脂肪酸酯是TagatTO。12)甾醇和其衍生物这些包括胆固醇类和其衍生物，特别是植物甾醇类，例如包含以下物质的产品谷齒醇、菜油甾醇或豆甾醇和其环氧乙烷加合物，例如大豆甾醇和其衍生物，例如例如聚乙二醇齒醇，例如聚乙二醇植物齒醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-0单元，例如25或30个单元。特别合适的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其是商业可得的，例如商品名为MkkolBPS-30，例如得自MkkoChemicalsCo"Ltd。更适当的是聚乙二醇(25)大豆甾醇，其是商业可得的，例如商品名为Generol122E25，例如得自Henkd(H.Fiedler,c化，第1巻，第779页)。13)酯交换的、聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯类这些包括可以以商品名Labrasol⑧商购自例如Gattefoss6的那些。Labrasol⑧具有最大为1的酸值、90-110的皂化值和最大为1的^^i(H.Fiedler,/oc.第2巻，第995页)。14)糖脂肪酸酯类这些包括d2-ds脂肪酸的那些，例如蔗糖单月桂酸酯，例如RyotoL-1695,其可商购自例如Mitsubishi-KaseiFoodCorp.，Tokyo,日本。15)PEG齒醇醚类这些包括具有例如5-35个[CH2-CH2-0单元、例如20-30个单元的那些，例如SolulanC24，其可商购自例如Amerchol。16)琥珀酸二辛酯磺酸钠这可以以商品名AerosolOT⑧购自例如AmericanCyanamidCo.(Fiedler,/oc.i，第164页)或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯(Fiedler，toe.c化，第1巻，第574页)。17)磷脂类这些包括特别是卵裤脂类(Fiedler，c化，第2巻，第910，1030页)。适当的卵磷脂类特别包括大豆卵磷脂类。18)脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸盐(/盐)的盐这些包括例如CVd8脂肪酸、-脂肪酸硫酸(/盐)和磺酸(/盐)的那些盐，其为已知的并可从例如Fluka购得。19)酰化的氣基酸的盐这些包括CVd8酰化的氨基酸的那些盐，例如月桂酰肌氨酸钠，其可商购自例如Fluka。20)中链或长链烷基例如CyC^的铵盐这些包括CVds酰化的氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可商购自例:^E.MerckAG。表面活性剂可以占本发明组合物重量的5-卯％;优选10-85%重量、更优选15-60%重量。应当理解，一些表面活性剂还可以充当亲水组分，并且一些亲水组分还可以充当表面活性剂。本发明的组合物可以含有降低表面张力从而提供热稳定性的共溶剂。适当的共溶剂包括低级烷醇，例如乙醇和二乙二醇单乙醚。这是因为贮存性质得以改善，特别是跟随包嚢过程之后的活性剂沉淀风险降低。因此通过应用乙醇或一些其它此类共成分作为组合物的附加成分可以延长贮存期限。乙醇可以占组合物重量的0-60%，优选5-约30%重量，并更优选约5-20%重量。本发明的组合物的某些实施方案包含添加剂例如抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、餘朱剂和例如在Fiedler,H.P.,fee.C/,中描述的那些其它组分。这些添加剂或成分可以占组合物总重的约0.05-5%。抗孩i生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常至多为组合物总重的约0.05-1%。甜味剂或矫味剂通常至多为组合物总重的约2.5或5%。在另一方面，本发明提供制K有作为活性剂的钙受体结抗剂的可自发分歉的药物组合物的方法，该方法包括使活性剂和包含(l)亲脂组分、(2)表面活性剂、(3)亲水组分和任选的(4)共溶剂的载体介质成为紧密混合物，(1)-(4)优选如上或如下所定义。载体介质可以在活性剂与载体介质成为紧密混合物之前单独制备。或者，载体介质的两种或更多种组分可以与活性剂混合在一起。可自发分歉的药物组合物优选是如文中所定义的微乳剂预浓缩物。当用含7JC介质例如水以1:1-1:300、例如1:1-1:70、尤其是1:10-1:70、更尤其是例如1:10稀释或口月良施用后在患者的胃液中稀释时，可自发*的药物组合物优选自发地或基本上(也就是说，没有强力搅动或没有使用引入用于分散的高能量的其它手段)自发地形成o/w(水包油)乳剂例如微乳剂。在另一方面，本发明提供制M有作为活性剂的钙受体拮抗剂的微乳剂的方法，该方法包括(i)使活性剂和包含(l)亲脂组分、(2)表面活性剂、(3)亲水组分和任选的(4)共溶剂的载体成为紧密混合物，从而形成可自发分散的药物组合物j和(ii)在含7jC介质中稀释可自发*的药物组合物以形成微乳剂。如上所述，活性剂可以以本发明组合物重量的至多约20%、例如约0.05%重量的量存在。活性剂优选以组合物重量的约0.5-约15%的量、更优选以组合物重量的约1.0-约5%的量存在。亲脂组分优选占本发明组合物重量的约5-约85%，例如约10-约85%;优选约15-约60%重量。亲水组分可以占本发明组合物重量的约5-约60%，例如约5-约50%;优选约5-约40%重量、更优选约5-约30%重量。其可以包含两种或更多种亲水组分的混合物。表面活性剂可以占本发明组合物重量的约5-约卯％;优选约15-约85%重量、更优选约20-约60%重量。共溶剂可以占本发明组合物重量的约0-约90%、优选约0-约30%重量、更优选约0-约25%重量、例如约20%重量。活性剂、亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和共溶剂(当存在时)的相对比例优选位于标准三元相图中的"微乳剂"区域。因此，组合物具有高稳定性，经加入含7jC介质能够提供微乳剂。优选地，所述范围如下钓受体拮抗剂1-25%、亲7jC相l-25%、亲脂相10-70%和表面活性剂10-80%(此处的百分数与本说明书中的其它地方一样，如果没有另外说明，指重量百分数)。当本发明的组合物是微乳剂预浓缩物时，它可以与水或含水溶剂介质混合以获得乳剂，例如微乳剂。乳剂或微乳剂可以肠内施用，例如以可饮用溶液的形式例如口月l施用。当本发明的组合物是微乳剂预浓缩物时，微乳剂预浓缩物的单位剂量优选用于填充口服可施用的胶嚢壳。胶嚢壳可以是软或硬胶嚢壳，例如由明胶制成的。每个单位剂量适于含有0.1-200mg活性剂，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、15mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或200mg的活性剂。才艮据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用1-5次。但是，如果需要的话，组合物可以为饮用溶液形式并可以包含水或任何其它含7K体系例如果汁、牛奶等，以提供例如以约1:10-约1:100稀释的适于饮用的胶态系统。在本发明的另一方面，组合物可以配制为固体分"lt体。如文中所用，术语固体^L体理解为意指与药物与载体介质的共沉淀物或共熔物。术语固体M体用于其中活性成分大致均匀地*在整个载体体系中的体系。活性成分可以以玻璃状无定形状态存在或以微细的晶体*形式存在。术语固体M体还包括包含无定形和结晶的药物的混合物的体系。固体a体可以包含一个或多个相。也就是说，药物可以以纯药物相或以其中药物同质的*在整个载体中的固体溶液存在，以及以上述两种极端情况的任意组合存在。活性化合物的低共熔混合物也包括在该定义中。固体^"R体可以包含活性成分(优选为微粉化形式)和载体。配制为固体^t体的药物组合物可以用多种方法制备。在第一种方法中，将药物物质或活性成分溶解在含有一种或多种赋形75剂的溶剂或溶剂混合物包括载体物质中。一些或所有赋形剂还可以以溶解状态或以混悬或溶胀状态存在于溶剂或溶剂混合物中。可以通过喷雾干燥将得到的供应(feed)溶液或混悬液干燥，以形成固体分^L体。术语喷雾干燥指如下的方法其涉及将供应混悬液或溶液雾化为小液滴并在处理室(processor-chamber)中快速从混合物中除去溶剂，所述处理室中存在蒸发溶剂的强驱动力(例如热的干燥气体或部分真空或其组合)。在第二种方法中，将供应溶液或混悬液雾化并在喷雾干燥器或流化喷雾干燥器的处理室中干燥，以形成原始粒子，1^使其在流化床或喷动床中聚结。在第三种方法中，通过将供应溶液或混悬液雾化至流化床或喷动床型处理器的处理室或锅式包衣机(pan-coater)(其装有惰性填料)中进行干燥。在干燥期间，所述填料被固体^L体聚结和/或包衣和/或涂层(layered)。在第四种方法中，固体M体通过熔化药物物质和/或载体来制备。雾化和再固化在流化床或喷动床处理器中进行。在第五种方法中，将供应溶液或混悬液例如在旋转蒸发仪样处理器或浆干燥器样处理器中在升高的温度和/或部分真空下干燥和/或干燥并切碎(choppeddown)。在第六种方法中，通过采用熔化挤压机(meltextmder)熔化药物物质和/或载体来制备固体綠体。在第七种方法中，固体M体采用熔化挤压机在填料存在下通过熔化药物物质和/或载体来制备，其中粒子净皮聚结和/或包衣。在第八种方法中，固体^体如下制备采用溶剂或低熔点物质(例如聚合物、增塑剂、蜡、表面活性剂)溶解药物物质，然后采用熔化挤压机将其混合在载体中。在第九种方法中，固体M体如下制备用溶剂溶解药物物质并在减压下(例如在熔化挤压机的真空口之前和之后采用密封元件)将其干燥。在第十种方法中，固体分^t体通过例如将供应溶液或混悬液与C02或另一种非溶剂快速混合致4吏沉淀来制备。76用于溶剂蒸发方法的适当溶剂是醇类，例如乙醇、曱醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。酮类例如丙酮和甲基乙基甲酮以及各种其它溶剂如二氯甲烷。还可以使用这些溶剂的混合物。溶剂或溶剂混合物可以含有高达40%的水，以在供应混悬液情况中很好地调节某些聚合载体的溶胀程度。可以将固体*体进一步加工为片剂或胶嚢形式或可以将其加工为多颗粒(multiparticular)体系，例如小片或倒入口中的颗粒剂或用于构制(constitution)的口月良散剂。适当的聚合载体包括水溶性聚合物，优选纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)。采用具有低表观动力学粘度例如对于2%重量的水溶液在20"C测定的约0.01cps至约100cps、例如约0.01cps至约50cps、优选约0.01cps至约20cps的HPMC，例如HPMC3cps，可以获得好的结果。HPMC是众所周知的并描述在例如药物赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第2版,PharmaceuticalSocietyofGreatBritainandAmericanPharmaceuticalAssociation,1994,第229至232页，将其内容引入文中作为参考。HPMC包括HPMC3cps可以以商品名Pharmacoat603购自Shinetsu公司。其它适当的聚合物是聚乙烯基p比咯烷S同(PVP)。PVP可以例如以商品名Povidone(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第392-399页)获得，并且具有约8,000至约50,000道尔顿平均分子量的PVP是优选的，例如PVPK30。适当的聚合物载体还包括对胃液耐受并可溶解于肠液的聚合物(例如用于肠溶性(enterice)的聚合物，例如纤维素衍生物醋酸羟基-丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)例如AqoatMF或HF和羟丙基甲基-纤维素邻^ji甲酸酯(例如HPMCP-.HP50或HPMC-HP55)。适当的聚合物载体还包括由选自下列的单体形成的共聚物甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸和丙烯酸酯类，例如已知并可以以商品名Eudragit⑧购自R6hmPharmaGmbH的那些。尤其优选的聚合物是由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯类的单体形成的1:1或1:2共聚物，例如由曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1:1或1:2共聚物。1:1共聚物可以以商品名EudragitL获得，l:2共聚物可以以商品名EudragitS获得。特别优选的聚合物是已知的并可以以商品名EudragaL100-55购得的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1:1共聚物。肠溶聚合物还可以与对胃液不耐受的聚合物(例如HPMCorPVP)组合4吏用，以优化局部可用的药物浓度和生物利用度。在另一个实施方案中，聚合载体包括(i)羟丙基纤维素(HPC)或其衍生物。HPC衍生物的示例包括在含水介质例如水中具有低动力学粘度的那些，例如在2%水溶液中在25"C测定的例如约0.01cps至约400cps、例如约0.01cps至约150cps的那些。优选的HPC衍生物具有低的取代程度和约5000至约200,000道尔顿例如约50,000至约150,000道尔顿的平均分子量。可商业获得的HPC的示例包括来自Aqualon/>司的KlucelLF、KlucelEF和KlucelJF;和可得自NipponSodaLtd的NissoHPC-L。(ii)环糊精，例如P-环糊精或a-环糊精。适当的P-环糊精类的示例包括曱基-P-环糊精；二曱基-p-环糊精；羟基丙基-p-环糊精；糖基-p-环糊精；麦芽糖基-p-环糊精；磺基-p-环糊精；p-环糊精的磺基-烷基醚，例如磺基-C[l-4-烷基醚。a-环糊精的示例包括葡糖基-a-环糊精和麦芽糖基-a-环糊精；(iii)聚乙二醇(PEG)。示例包括具有1000至9000道尔顿、例如约1800至7000道尔顿平均分子量的PEG,例如PEG2000、PEG4000或PEG6000(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第355-361页)；(iv)聚甲基丙烯酸酯(polymethycrylate)(不仅仅是胃耐受的)(v)聚乙烯醇聚合物和其与PVP或其它聚合物的共聚物。在另一个实施方案中，可以存在非聚合载体，包括形成无定形玻璃状物的低分子量物质，例如蔗糖，例如甘露醇、山梨醇或如尿素的物质。载体还可以包含一种或多种表面活性剂或湿润剂，例如非离子、离子、阴离子或两性表面活性剂。适当的表面活性剂/湿润剂的示例包括例如商品名为Pluronic⑧或Poloxamer⑧的已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物；聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯类，包括已知类78型的商品名为Tween⑧的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类；聚氧乙烯脂肪酸酯类，包括已知类型的商品名为Myrj⑧的聚氧乙烯硬脂酸酯类；已知的商品名为Brij⑧的聚氧乙烯烷基醚类；烷基J克酸钠和烷基磺酸钠以及烷基芳基磺酸钠；水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS);聚甘油脂肪酸酯类；亚烷基多元醇醚类或酯类；聚乙二醇甘油基脂肪酸酯类；甾醇类和其衍生物；酯交换的聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯类；糖脂肪酸酯类；PEG甾醇醚类；磷脂类；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸酯(/盐)的盐；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸酯(/盐)的盐；中链或长链烷基例如CVds铵盐；胆酸或其盐；例如胆酸、羟乙酸或盐例如胆酸盐；饱和<:10-<:22的聚氧乙烯单酯类。在另一个实施方案中，本发明提供固体*体形式的药物组合物，其包含活性成分、聚合载体和pH调节剂，例如可以延緩或提高^ft体的溶出度的酸、碱或緩冲剂。此外，常规添加剂例如填充剂、崩解剂、抗氧化剂、粘合剂或抗粘剂可以是固体^L体本身的一部分。当这些添加剂作为^ft体的部分被包含时，它们可以溶解或混悬或混合在供应物(feed)，由所述供应物可形成固体M体，或者其被用作例如锅式包衣机或流化床或喷动床处理器中的原料(填料)。适当的pH调节剂包括但不限于柠檬酸、乳酸、琥珀酸，和碱如乙酸钠、氧化钓、氢氧化钠和緩冲体系。适当的填充剂(或稀释剂)物质包括但不限于水溶性或水不溶性化合物，例如乳糖、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇和肌醇、；Mt醇、微晶纤维素，但优选乳糖、甘露醇或微晶纤维素。微晶纤维素可以以商品名Avicel、Pharmacel、Emcocell、Vivapur,优选Avice1⑧，得自例如FMCCorporate(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第84-87页)。填充剂还可以以WI的大致球形颗粒例如Pellets、Cellets、Celsphere⑧(其是用于包衣和涂层技术的优选原料)的形式使用。适当的填充剂和抗粘剂还包括胶体二氧化珪如Aerosil⑥200或滑石粉。药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联的聚合物，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如来自InternationalSpecialtyProducts(Wayne,NJ)的POLYPLASDONEXL;交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL;和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜耳胶。本发明的药物组合物可以包含在制备剂型中常用的其它赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和填充剂。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于胶体二氧化珪、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钓、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钩、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化的蓖麻油、甘油基单硬脂酸酯和硬脂酰富马酸钠。药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素和其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC的AVICELPH(Philadelphia,PA),羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素和羟丙基曱基纤维素、METHOCEL,其来自DowChemicalCorp.(Midland，MI);蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。本发明的药物组合物还可以包含如下添加剂或成分，例如抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚类、没食子酸丙酯和富马酸)、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂(例如丙二酸)和/或防腐剂或矫p木剂。活性成分可以以组合物重量的约0.01%-约80%的量存在，例如以约0.01%-约80%、0.1%-约70%，例3口0.2%陽60%、例如2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%或60%重量的量存在。聚合载体可以以组合物重量的约0.1%-99.99%的量存在。当增塑剂或表面活性剂存在时，它通常可以以组合物重量的约0.01%-约30%、例如约1%-约20%重量、例如1%-15%重量、例如5%-15%的量存在。当崩解剂存在于药物组合物时，它通常可以以组合物重量的约1%-约30%的量存在，例如以组合物重量的约10%-约20%的量存在。当填充剂存在时，它通常可以以约0.01-约80%重量、例如约0.5-约70%重量、例如约30%、40%或50%-约60%的量存在。当润滑剂存在时，它通常可以以组合物重量的约0.1%-约5%的量存在；而助流剂例如可以以组合物重量的约0.1%-约10%的量存在。当添加剂例如抗氧化剂存在时，它们通常可以占组合物重量的约0.05-5%、优选0.05-1%。当pH调节剂存在时，它们通常可以占组合物重量的约0.05-20%。当需要时，本发明的固体M体优选制成单位剂型，例如制成片剂、胶嚢和多颗粒系统如颗粒剂或散剂用于施用。当组合物在单位剂型中时，每一单位剂量适当地含有0.1-150mg活性剂、例如0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、25mg、50mg或100mg、例:ft口20-100mg的活'性剂。才艮据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用l-5次。可以将所使用的剂型例如片剂、颗粒剂或散剂包衣，例如用肠溶衣或例如4^，木包衣或其它包衣进行包被。适当的包衣材料可以包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL或EudragitS;或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，例如AqoatMF或HF。当口服施用时，本发明的药物组合物例如在稠度和标准生物利用度试验中获得高水平的生物利用度方面具有尤其有利的特性。所述试验在动物例如大鼠或狗或健康志愿者中采用色i普方法例如HPLC进行。本发明的组合物(例如下文实施例中的那些)可能显示出如标准稳定性实验所示的良好的稳定性质，例如具有高达l、2或3年甚至更长时间的贮存期P艮稳定性。本发明的一组组合物可以是高稳定性的，一旦加至水，能够提供具有<200rnn(2,000A)、例如<150nm(1,500A)、例如<100nm(i，oooA)的平均粒度的含水微乳剂。当口服施用时，本发明的组合物具有尤其有利的特性，例如在稠度和标准生物利用度试验中获得高水平的生物利用度方面。药物动力学参数，例如药物吸收例如在血液水平测定的，也令人惊奇地更加可以预测，并且施用中所伴有的不稳定(erratic)吸收的问题可以被消除或减少。此外，药物组合物在生物表面活性剂或表面活性物质(例如存在于胃肠道中的胆盐)存在情况下是有效的。也就是说，本发明的药物组合物在包含此类天然表面活性剂的含水体系中是完全可分歉的，因此能够提供在原位提供稳定的乳剂或微乳剂体系和/或颗粒体系。在任何特定时间或对于任何给定个体而言，一旦口服施用后所述药物组合物的功能基本上独立于胆盐的存在与否和/或不被其存在与否损害。本发明的组合物还可以降低患者间和患者内剂量响应的差异。施用至具体患者的活性剂的理想剂量必须经仔细考虑。通itit射免疫测定、单克隆抗体测定或其它适当的常规方法监测活性剂的血清水平可能是合理的。钙受体拮抗剂的剂量对75千克成人而言通常为每天1-1000mg，例如每天2.5mg-1000mg，优选25mg-500mg，理解剂量为每天约50-300mg，或尤其在每天两个或三个单独剂量的情况下，为总共25-800mg/天，例如50-800mg/天。药物组合物优选制成单位剂型，例如通过将它们填装入口服可施用的胶嚢壳中制备。胶嚢壳可以是软或硬明胶胶嚢壳。当药物组合物在单位剂型中时，每一单位剂量适当的含有10-400mg的活性剂，例如20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg。根据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用一次或多次。因此，在另一方面，本发明提供治疗患有可以用作为活性剂的钓受体拮抗剂治疗的疾病的个体的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物施用至需要此类治疗的个体。在另外方面，本发明提供钩受体拮抗剂在制备治疗患有可用钧受#^#抗活性剂治疗的疾病的个体的药物組合物中的用途，其中当施用时所述药物诱导内源性甲状旁腺激素迅速并短时释放。所有本发明的药物组合物的有效性可以以例如给出活性剂的等量血液水平的已知的推荐的活性剂剂量在标准临床实验中进行观察；例如对于75千克哺乳动物例如成人而言并在标准动物模型中例如釆用每天2.5mg-1000mg活性剂的剂量。由所述组合物提供的活性剂的增加的生物利用度可以在例如如上所述的标准动物实验和临床试验中观察到。本发明的药物组合物特别a)用于治疗和预防特征为低骨量和骨组织微结构退化并造成骨易碎性增加和易于骨折的骨骼疾病b)用于治疗和预防由雌激素缺乏(例如在停经后的妇女中，例如由遗传因素引所的)引起的快速骨丢失c)用作治疗各种具有异常的骨或矿物质平衡的疾病的钙受体拮抗剂，所述疾病包括曱状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏疾病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液高钾血症、以及骨质疏松。附图i兌明图1显示口服施用实施例1中例示的组合物后化合物A的血浆水平和曱状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图2显示口服施用实施例2中例示的组合物后化合物B的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图3显示口服施用实施例3中例示的组合物后化合物C的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图4显示口服施用实施例4中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图5显示口服施用实施例5中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图6显示口服施用实施例6中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。83图7显示口月良施用实施例7中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图8显示口服施用实施例8中例示的组合物后化合物E的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图9显示口服施用实施例9中例示的组合物后化合物F的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图10显示口月艮施用实施例10中例示的组合物后化合物G的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图11显示口服施用实施例11中例示的组合物后化合物H的血浆水平和曱状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图12显示口服施用实施例12中例示的组合物后化合物I的血浆水平和曱状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图13显示口服施用实施例13中例示的组合物后化合物J的血浆水平和曱状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图14显示口服施用实施例14中例示的组合物后化合物K的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图15显示口服施用实施例15中例示的组合物后化合物L的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图16显示口服施用实施例16中例示的组合物后化合物M的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。图17显示口月艮施用实施例17中例示的组合物后化合物N的血浆水平和曱状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。下列非限制性实施例阐明本发明的其它方面。在下面的实施例中，使用下列化合物(其中化合物，尤其这些化合物中的一种，和/或其药学上可接受的酸加成盐优选作为本发明实施方案尤其是作为优选或在上面作为示例提及的那些实施方案中的钙受体拮抗剂)化合物A:1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮84化合物B:1-(3-乙氧基-4-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唾沐2-酮化合物C:4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-l-(3，4，5-三甲氧基-节基)-111-喹唑#~2-酮化合物D:l-(4-溴-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-会唑啉誦2-酮化合物E:1-[3-(2-羟基-乙氧基)-千基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-唤喳啉-2-酮化合物F:1-[3-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-会唑#~2-硫酮化合物G:4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(3-甲氧基-苯基)-甲酮化合物H:[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-对曱苯基-甲酮化合物I:(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基I-曱酮化合物J:1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜111-咪唑-2-甲酸甲基酰胺化合物K:4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡咬-3-基甲基)-lH-苯并咪哇化合物L:2-(4-异丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡淀-3-基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑化合物M:2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺跣基-吡咬-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑化合物N:1-6-(2-羟基-乙氧基)-吡咬-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基lL^-lH-喹喳水2-酮在下面的实施例中，玉米油甘油单-、二-和三-酯类得自ChemischeFabrikGruenauGmbH,Illertissen，德国。该实施例(和实施例2至16)举例说明根据本发明的微乳剂预浓缩物的制备。将化合物A用表1中所示的组成进行配制。该微乳剂预浓缩物如下制备将Cremophor⑧RH40在搅拌下加热至65"C。然后以表l中所示的重量比混入表面活性剂、共溶剂、抗氧化剂、亲脂组分和亲水组分并搅拌1小时。将如此得到的澄清溶液与化合物A混合，并将得到的混合物在环境温度下搅拌8-12小时。通过正交偏振光显孩i镜检查评定孩i乳剂预浓缩物中的化合物A的完全溶解。表1-含有1%化合物A的微乳剂预浓缩物的组成_组分重量％向2-9岁并且体重约10kg的空腹成年雄性比格(beagle)狗(MarshallFarms,NorthRose,USA;每组n-3)如下那样给与组合物A。将微乳剂预浓缩物用去离子水稀释10倍，充分混合，并通过管饲给药，随后灌服15mL自来水。以30mg/狗向狗给药。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、卯、120、180、360、600和1440分钟时从清醒的狗中采^jk液样品，置于EDTA涂覆的管中。用特异性HPLC/MS-MS方法测定母体化合物的血浆浓度，并用全段PTH放射免疫测定法测定生物活性的曱状旁腺激素(hPTH)水平。结果显示在图l中。实施例2化合物ACremophorRH40生育酚，DL一a玉米油甘油单-、二-、三-酯类丙二醇(l，2-丙二醇)无水乙醇5355力2*1-14o321:5ooI111剂性剂分分活化组组剂w面氧脂水溶M表抗亲亲*将化合物B用表2中的所示的组成进行配制。微乳剂预浓缩物如实施例l中所述制备。表2-含有2%化合物B的微乳剂预浓缩物的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图2中。实施例3化合物C用表3中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备孩i乳剂预浓缩物。表3-含有1.7%的化合物C的微乳剂预浓缩物的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图3中。实施例4将化合物D用表4中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备孩史乳剂预浓缩物。表4-含有2%化合物D的微乳剂预浓缩物的组成_组分功能重量％化合物DXS^CremophorRH40LabrafilM2125CS丙二醇(l，2-丙二醇)无水乙醇表面活性剂亲脂组分亲水组分共溶剂56.916.38.116.7将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图4中。实施例5化合物D用表5中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。表5-含有6%化合物D的微乳剂预浓缩物的组成组分功能重量％化合物DAPI6CremophorRH40表面活性剂33.6CapmulMCMC8亲脂组分42柠檬酸三乙酯亲水组分8.4无水乙醇共溶剂10将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图5中。实施例6化合物D用表6中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备孩i乳剂预浓缩物。表6-含有6%化合物D的微乳剂预浓缩物的组成组分功能重量％化合物DAPI6.0CremophorRH40表面活性剂37.6玉米油甘油单-、二-、三-酯类亲脂组分37.6无水乙醇共溶剂18.8将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显88示在图6中。实施例7化合物D用表7中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。表7-含有6%化合物D的微乳剂预浓缩物的组成组分功能重量％化合物DAPI6CremophorRH40表面活性剂38.7LabrafilM2125CS亲脂组分30.9丙二醇(l，2-丙二醇)亲水组分7.7无水乙醇共溶剂16.7将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图7中。实施例8化合物E用表8中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备孩l乳剂预浓缩物。表8-含有2%化合物E的微乳剂预浓缩物的组成_组分重量％将组合物以28mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图8中。实施例9化合物F用表9中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制化合物ECremophorRH40生育酚，DL—a玉米油甘油单-、二-、三-酯类丙二醇(l，2-丙二醇)无水乙醇1o4424o311剂性剂分分活化组组wE面氧脂水溶M表抗亲亲*备孩i乳剂预浓缩物。表9-含有0.6%化合物F的微乳剂预浓缩物的组成_组分功能重量％化合物FXSCremophorRH40表面活性剂57.8LabrafilM2125CS^脂组分16.8丙二醇(l，2-丙二醇)亲水组分8.3无水乙醇_共溶剂_16.6将组合物以28mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图9中。实施例10化合物G用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制4^微乳剂预浓缩物。将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图10中。实施例11化合物H用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制名"微乳剂预浓缩物。将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图11中。实施例12化合物I用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图12中。实施例13化合物J用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备孩吏乳剂预浓缩物。将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图13中。实施例14化合物K用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制名"隞乳剂预浓缩物。将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图14中。实施例15化合物L用表10中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制^^微乳剂预浓缩物。表10-含有0.7%化合物L的微乳剂预浓缩物的组成_组分功能重量％化合物LXSCremophorRH40表面活'性剂44.7玉米油甘油单-、二-、三-酯类亲脂组分35.8丙二醇(l，2-丙二醇)亲水组分8.9无水乙醇_共溶剂_9.9将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图15中。实施例16化合物M用表11中所示的組成进行配制。按照实施例1中所述那样制^^微乳剂预浓缩物。表11-含有0.7%化合物M的微乳剂预浓缩物的组成组分功能重量％化合物MAPI0.757.716.88.216.6CremophorRH40表面活'性剂LabrafilM2125CS^脂组分丙二醇(1，2-丙二醇)亲水组分无水乙醇共溶剂将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图16中。实施例17该实施例举例说明根据本发明的固体M体的制备。将化合物N配制为含有10%(重量％)化合物N和90%(重量％)羟丙基曱基纤维素(3cps粘度等级)的固体M体。该固体M体如下制备。向10mL无7jC乙醇和10mL丙酮的混合物中，加入0.4g化合物N。将得到的混合物在环境温度下搅拌，直到化合物N完全溶解。向保持恒定搅拌的混合物中，加入3.6g羟丙基曱基纤维素。将最终的混合物在环境温度下搅拌1小时，直到聚合物完全分歉。然后用装配有设置为40匸的水浴的旋转蒸发仪在28mbar的真空下蒸发溶剂。然后将固体分散体在真空干燥箱中干燥过夜。然后用刮伊将其从玻璃壁上移出，并转移到研钵中，在研钵中将其用研杆研磨。最后，将其用0.8mm的筛子筛滤。向2-9岁并且重约10kg的空腹雄性比格狗(每组11=3)给药组合物N。将0.6g固体^t体称至玻璃容器中，然后加入59.41g去离子水。搅拌5分钟后，将10mL得到的混合物通过管饲法在恒定搅拌下施用至狗，然后灌月良30mL自来水。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、90、120、180、360、600和1440分钟时从清醒的狗中釆^Uk液样品，置于EDTA涂覆的管中。用特异性HPLC/MS-MS方法测定母体化合物的血浆浓度，并用全段PTH放射免疫测定法测定生物活性的甲状旁腺激素(hPTH)水平。结果显示在图17中。权利要求1.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导甲状旁腺激素迅速并短时地释放进血浆中。2.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其导致钙受体拮抗剂的迅速释放和胃肠道吸收，随后钙受体拮抗剂的血浆水平迅速并短时增加。3.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导钙受体拮抗剂的迅速并短时的释放和胃肠道吸收以及甲状旁腺激素的迅速并短时的释放。4.根据权利要求3的药物组合物，其中甲状旁腺激素和钙受体拮抗剂显示重叠的血浆浓度曲线。5.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其中钓受体拮抗剂和曱状旁腺激素显示如下辨，放曲线其具有在T起始后不迟于90分钟的T最大和与基线水平相比增大5-7倍的C最大。6.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其中药物组合物为可自发分散的组合物的形式。7.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其还含有包含亲脂组分、表面活性剂和亲水组分的载体介质。8.根据权利要求7的组合物，其中载体介质还包含共溶剂。9.根据权利要求7或8的组合物，其中亲脂组分包括C8-C10脂肪酸甘油单酯类、甘油二酯类或丙二醇单脂肪酸酯类。10.根据权利要求7-9中任何一项的组合物，其中亲水组分包括丙二醇、PEG400、二甲基异山梨醇或二乙二醇单乙醚。11.根据权利要求7-10中任何一项的组合物，其中表面活性剂包括聚乙二醇-氢化的蓖麻油。12.根据权利要求8-11中任何一项的组合物，其中共溶剂包括乙醇。13.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其是凝胶胶囊。14.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中组合物为固体分散体的形式。15.根据权利要求14的组合物，其包含钙受体拮抗剂和载体。16.根据权利要求15的组合物，其中载体是幾丙基甲基纤维素。17.治疗患有可以用钙受体拮抗剂治疗的疾病的个体的方法，该方法包括将治疗有效量的任何前述权利要求中所要求保护的药物组合物施用至需要此类治疗的个体。18.钙受体拮抗剂在制备用于治疗患有可用钙受体拮抗活性剂治疗的疾病的个体的任何前述权利要求中所要求保护的药物组合物中的用途。19.制备根据权利要求6的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括使钙受体拮抗剂和包含亲脂组分、表面活性剂和亲水组分的载体介质成为紧密混合物。20.根据权利要求19的方法，其中载体介质还包含共溶剂。全文摘要本发明提供包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导钙受体拮抗剂的快速并短时吸收和/或甲状旁腺激素的迅速并短时释放。文档编号A61K9/107GK101621993SQ200880006503公开日2010年1月6日申请日期2008年2月29日优先权日2007年3月2日发明者A·塔亚尔达,E·贡萨尔维斯,L·梅奈尔,L·维德勒,O·卡尔布,S·赖德迈斯特,T·布尔申请人:诺瓦提斯公司