专利名称：新氨基甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪化合物，含该化合物的药物组合物及给予该化合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有以下通式1表示的外消旋或对映异构特性富集的氨基甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪衍生物化合物，及其药学上可利用的盐或水合物 通式1
式中，---可选择性形成环； R1和R2各自独立地选自下组氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和苯乙基，或者R1和R2可一起形成5元或6元杂环，或者R1或R2可与Ar1一起形成双环； Ar1选自下组呋喃基、亚硫酰基、亚甲基二氧苯基和苯基，它们可以被选自下组的至少一个相同或不同的取代基取代氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤素例如F、Cl和Br、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，硝基和三氟甲基； Z是氢或氟，或者与Ar1一起形成双环； Ar2选自下组苯基、亚甲基二氧苯基、吡啶、嘧啶、萘基、二(氟苯基)甲基和喹喔啉，它们都可以被选自下组的至少一个相同或不同的取代基取代氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、乙酰基、叔丁基乙酰基、三氟甲基、氨基和乙酸酯； n是1或2的整数；和 m是0-2的整数。
本发明还涉及由以下通式2表示的化合物，其药学上可用的盐或水合物 通式2
式中，R1、R2、Z、Ar2、n和m按照在通式1中定义；和 X1是至少一个选自下组的基团氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤素例如F、Cl和Br、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和三氟甲基， 前提是，当X1是选自所述组的至少两个取代基时，两个取代基相互可以相同或不同。
此外，本发明涉及由以下通式3表示的化合物，其药学上可用的盐或水合物 通式3
式中，X1、R1、R2、Z、Ar2、n和m按照上面定义；和 X2是至少一个选自下组的基团氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、乙酰基、叔丁基乙酰基、三氟甲基、氨基、乙酸酯基和乙酸酯， 前提是，当X2是选自所述组的至少两个取代基时，两个取代基相互可以相同或不同。
根据本发明的一个示例实施方式的化合物可以按照以下方案1和方案2化学合成。但是，这些方案仅用于说明目的，本发明不受其限制 在以下方案中，HX表示能与具有碱性氮原子的化合物形成药学上可利用的盐的酸。这些酸包括但不限于，例如，盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟甲基磺酸、羟乙基磺酸等，但本发明不这些酸的限制。另外的酸可参见文献[“药学上的盐(Pharmaceutical Salts)”J.Pharm.Sci.，1977；66(1)1-19]。本发明的化合物可以在反应介质中制备，所述反应介质例如有醚类溶剂(四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚和丁醚)，醇类溶剂(甲醇、乙醇和异丙醇)，酯类溶剂(乙酸乙酯)，卤代烃溶剂(二氯甲烷、氯仿)以及它们的混合物。
方案1
将方案1中所示的被X1取代的苯乙酮与化合物(1-2)在甲苯溶剂中回流，合成化合物(1-3)。用硼氢化钠(NaBH4)使化合物(1-3)还原，获得醇类中间体(1-4)，然后使该醇中间体(1-4)与1，1-羰基二咪唑(CDI)反应，然后与各种胺(NHR1R2)反应，获得化合物(1-5)。在方案1中，HX表示能与碱性胺形成药学上可用的盐的酸。根据方案1，将化合物(1-5)溶解于反应介质中，所述反应介质例如有醚类溶剂(四氢呋喃、乙醚)，酯类溶剂(乙酸乙酯)，卤代烃溶剂(二氯甲烷、氯仿)等，缓慢加入相应的HX而获得盐化合物(1-6)。具体说，通常制备盐酸盐和甲磺酸盐，并测定它们的药学作用。并且，在方案1中制备的反应产物(1-5)或(1-6)都是外消旋化合物形式。
方案2
如方案2所示，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)存在下使被X1取代的3-羟基-3-苯基丙酸和苯基哌嗪化合物发生结合反应(binding reaction)，合成酰胺化合物(2-3)。该酰胺化合物(2-3)与1，1-羰基二咪唑(CDI)反应，然后与各种胺(NHR1R2)反应获得化合物(2-4)和其盐(2-5)。
反应产物(2-5)的立体化学性取决于起始原料(2-1)；即，只具有(S)-对映异构体的反应产物可由具有(S)-对映异构体的起始原料(2-1)获得，只具有(R)-对映异构体的反应产物可由具有(R)-对映异构体的起始原料(2-1)获得。
根据本发明，提供用于治疗疼痛、焦虑或抑郁的药物组合物，该组合物包含有效量的所述化合物。在此，药物组合物包含在本申请中列出的化合物中的至少一种化合物作为活性组分，根据本发明的组合物可包含本发明化合物的任意组合。
本发明的药物组合物可以特别配制成能够通过各种形式，例如合适的给药途径给药。在此，合适的给药途径可包括例如，口服，直肠，鼻，肺，局部，经皮，脑池内，腹膜内，阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和经皮的途径)途径。本发明的药物组合物优选通过口途径给予。当然，优选的给药途径可依据各种因素而变化，包括一般性症状和进行治疗的对象的年龄，进行治疗的症状严重程度和选定的活性组分等。
按照本发明配制的药物制剂可以任何给药形式通过口服给药，所述给药形式例如是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、团粒、含片、糖衣丸、药丸或锭剂，在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液，或者水包油或油包水乳剂，酏剂，糖浆剂等，或者以注射形式胃肠外给予。可通过胃肠外给予的其他药物组合物包括分散剂、混悬剂和乳剂，以及在使用之前包含在无菌注射溶液或分散体中的无菌粉末。长效注射制剂也被认为包括在本发明的范围之内。其他合适的给药形式包括栓剂，喷雾剂，软膏，乳剂，凝胶，吸入剂，皮肤贴片等。根据本发明的组合物可以按照本领域已知的各种方法配制。在此可使用本领域中普遍使用的药学上可用的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
载体通常是配制中使用的那些载体，包括但不具体限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、白明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。本发明的组合物还包含防腐剂、稳定改进性化合物、粘度改进/调节化合物、溶解改进性化合物、甜味剂、染料、味觉增强化合物、用来改变渗透压的盐、缓冲剂、抗氧化剂等。
上述化合物在显示所需的治疗疼痛、焦虑或抑郁的效力时，化合物可以溶剂合物、酯、立体异构体等形式，包括游离化合物、药学上可用的盐和水合物形式使用。并且，上述化合物也包括在本发明的范围之内。
根据本发明，药学上可用的盐包括药学上可用的酸加成盐。药学上可用的酸加成盐可由以下的酸获得无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒的有机酸，例如脂族单羧酸酯和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酸酯(alkandioate)、芳族酸、脂族磺酸和芳族磺酸等。药学上可用的盐的具体例子包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。特别优选盐酸和甲磺酸盐。
本发明提供一种治疗哺乳动物的疼痛、焦虑或抑郁的方法，其特征在于，给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的所述化合物。
可以使用本发明的化合物进行治疗的疼痛包括广泛范围内的各种疼痛、焦虑和抑郁，所述疼痛例如，急性痛、慢性痛、神经性痛、术后神经性痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、关节痛、偏头痛等。
一般而言，本发明的药物组合物可以作为约20-500毫克单位剂量的活性组分给予。本发明的活性化合物通常给予的总的日剂量在约10-7000毫克范围，优选20-3500毫克。但是，在对患者的症状进行常规研究，并还考虑了给予的药剂的活性后所述活性化合物也可以该剂量范围之外的用量给药。在这种情况下，这类药剂对特定症状的最佳剂量应通过常规试验来确定。
本发明的化合物可以按每天一次或多次的剂量给予，本发明化合物优选分成每天一次、两次和三次的剂量。本发明的化合物可以单独给予或者与药学上可用的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以在药学可用的载体或稀释剂，以及本领域公知的添加物和赋形剂中配制。为方便起见，制剂可以通过采用药学领域已知的方法以适用于这种给药方式的剂型存在。
本发明的方式 下面，详细描述本发明的示例实施方式。但是，应理解，在此提供的描述内容只是用于说明目的的优选实施例，并不意图限制本发明的范围. 1.氨基甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪化合物的合成 实施例1氨基甲酸3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 将苯甲酰基乙酸乙酯(2.887毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(2.887毫摩尔)溶解于甲苯，回流24小时。减压下浓缩形成的反应混合物，溶解于甲醇，冷却至0℃，然后，在形成的混合物中滴加硼氢化钠(2.887毫摩尔)。室温下搅拌形成的混合物2小时，减压下浓缩，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。用硫酸镁干燥产生的有机相，过滤，然后减压下浓缩。形成的混合物通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得化合物。将制得的化合物溶解于四氢呋喃(10毫升)，向形成的混合物中加入1，1’-碳二咪唑(5毫摩尔)。然后，室温下搅拌形成的混合物1小时，向反应混合物中加入过量的氢氧化铵。室温下搅拌形成的反应混合物1小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，4.73(br，2H)，6.16(t，1H)，6.95(m，4H)，7.38(m，5H) 按照与实施例1相同的方式制备实施例2-60的化合物，除了在实施例2-60中使用不同的起始原料。
实施例2氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.00(m，6H)，3.60(m，2H)，3.79(m，5H)，4.82(br，2H)，6.18(t，1H)，6.88(m，4H)，7.38(m，5H). 实施例3氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.14(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.40(m，6H) 实施例4氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2，30(s，3H)，2.82(dd，1H)，3.05(m，5H)，3.60(m，2H)，3.77(m，2H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H)，6.84(d，2H)，7.10(d，2H)，7.38(m，5H) 实施例5氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.61(m，2H)，3.77(m，2H)，3.88(d，6H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H)，6.42(d，1H)，6.57(s，1H)，6.82(d，1H)，7.41(m，5H) 实施例6氨基甲酸1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-氯-苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.01(m，5H)，3.61(m，2H)，3.77(m，2H)，3.86(d，6H)，4.84(br，2H)，6.15(t，1H)，6.42(d，1H)，6.57(s，1H)，6.82(d，1H)，7.35(s，4H) 实施例7氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-氟-苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.01(m，5H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.86(d，6H)，4.92(br，2H)，6.15(t，1H)，6.42(d，1H)，6.56(d，1H)，6.80(d，1H)，7.04(t，2H)，7.38(t，2H) 实施例8氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-对甲苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.35(s，3H)，2.82(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.62(m，2H)，3.77(m，2H)，3.88(d，6H)，4.67(br，2H)，6.11(t，1H)，6.47(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.81(d，1H)，7.18(d，2H)，7.32(d，2H) 实施例9氨基甲酸3-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.89(m，6H)，3.59(m，2H)，3.82(m，8H)，4.98(br，2H)，6.12(t，1H)，6.42(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.79(d，1H)，7.35(m，5H) 实施例10氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，5-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.13(m，5H)，3.56(m，2H)，3.75(m，2H)，4.76(br，2H)，6.14(t，1H)，6.73(m，2H)，6.86(m，1H)，7.39(m，5H) 实施例11氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，5-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.11(m，5H)，3.56(m，2H)，3.80(m，8H)，4.79(br，2H)，6.08(m，4H)，7.39(m，5H) 实施例12氨基甲酸3-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2，3-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.96(m，6H)，3.62(m，2H)，3.80(m，2H)，4.73(br，2H)，6.16(t，1H)，6.88(dd，1H)，7.31(m，7H) 实施例13氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2，4-二氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.95(m，6H)，3.61(m，2H)，3.80(m，2H)，4.69(br，2H)，6.15(t，1H)，6.82(m，3H)，7.35(m，5H) 实施例14氨基甲酸3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-亚甲基二氧苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.98(m，6H)，3.59(m，2H)，3.76(m，2H)，4.71(br，2H)，5.94(s，2H)，6.15(t，1H)，6.36(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.74(d，1H)，3.40(m，5H) 实施例15氨基甲酸1-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.11(m，5H)，3.60(m，2H)，3.74(m，2H)，3.78(s，3H)，5.01(br，2H)，6.08(t，1H)，6.91(m，5H)，7.33(m，4H) 实施例16氨基甲酸1-(4-氯-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-氯-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.14(m，5H)，3.60(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.12(t，1H)，6.94(m，3H)，7.33(m，6H) 实施例17氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-叔丁基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d1.32(s，9H)，2.82(dd，1H)，3.08(m，5H)，3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，4.68(br，2H)，6.18(t，1H)，6.94(m，2H)，7.35(m，7H) 实施例18氨基甲酸3-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-羟基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，DMSO)d2.82(m，6H)，3.56(m，4H)，5.93(t，1H)，6.51(br，2H)，6.67(d，2H)，6.78(d，2H)，7.37(m，5H)，8.88(s，1H) 实施例19二甲基-氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 将苯甲酰基乙酸乙酯(2毫摩尔)和4-甲氧基苯基哌嗪(2毫摩尔)溶解于甲苯，回流24小时。形成的混合物在减压下浓缩，获得粗化合物，将粗化合物溶解于甲醇中，冷却至0℃。然后，向形成的混合物中滴加硼氢化钠(2毫摩尔)。室温下搅拌混合物2小时，减压下浓缩，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得化合物。将制得的化合物溶解于四氢呋喃(8毫升)，向形成的混合物中加入1，1’-碳二咪唑(4毫摩尔)。然后，室温下搅拌形成的混合物1小时，在该反应混合物中加入过量的二甲胺。室温下搅拌形成的反应混合物1小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.95(m，12H)，3.60(m，2H)，3.74(m，2H)，3.78(s，3H)，6.18(t，1H)，6.87(m，4H)，7.39(m，5H) 实施例20氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.83(dd，1H)，3.07(m，5H)，3.59(m，2H)，3.75(m，2H)，4.72(br，2H)，6.18(t，1H)，6.68(d，1H)，6.74(s，1H)，7.05(d，1H)，7.38(m，5H) 实施例21氨基甲酸3-{4-[二(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4，4’-二氟二苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.30(m，4H)，2.75(dd，1H)，2.97(dd，1H)，3.44(m，2H)，3.59(m，2H)，4.21(s，1H)，4.99(br，2H)，6.07(t，1H)，6.99(t，4H)，7.33(m，9H) 实施例22氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2-哌嗪-1-基-喹喔啉。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.77(m，8H)，4.71(br，2H)，6.15(t，1H)，7.42(m，6H)，7.71(m，2H)，7.94(d，1H)，8.59(s，1H) 实施例23乙酸4-[4-(3-氨基甲酰氧基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基酯 将实施例18中制得的化合物-氨基甲酸3-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯(2毫摩尔)溶解于四氢呋喃(25毫升)中，在该混合物中加入三乙胺(2.4毫摩尔)和乙酰氯(2.4毫摩尔)。室温下搅拌形成的混合物5小时。然后，用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.28(s，3H)，2.80(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.58(m，2H)，3.72(m，2H)，4.95(br，2H)，6.12(t，1H)，6.87(d，2H)，7.00(d，2H)，7.38(m，5H) 实施例24氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2-哌嗪-1-基-吡啶。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.83(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.50(6，2H)，3.72(m，2H)，4.76(br，2H)，6.16(t，1H)，6.67(m，2H)，7.41(m，6H)，8.20(m，1H) 实施例25氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2-哌嗪-1-基-嘧啶。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.84(dd，1H)，3.09(dd，1H)，3.51(m，2H)，3.76(m，6H)，4.73(br，2H)，6.16(t，1H)，6.55(t，1H)，7.41(m，5H)，8.33(d，2H) 实施例26氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.09(dd，1H)，3.28(m，4H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，4.89(br，2H)，6.13(t，1H)，7.39(m，5H)，7.63(s，1H)，8.13(s，1H) 实施例27氨基甲酸3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3-氯-4-三氟甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.86(dd，1H)，3.11(m，5H)，3.60(m，2H)，3.74(m，2H)，4.75(br，2H)，6.16(t，1H)，6.96(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.40(m，6H) 实施例28氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-三氟甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.24(m，5H)，3.62(m，2H)，3.78(m，2H)，4.65(br，2H)，6.18(t，1H)，6.92(d，2H)，7.41(m，5H)，7.52(d，2H) 实施例29氨基甲酸3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和2-氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.84(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.62(m，2H)，3.78(m，2H)，4.76(br，2H)，6.16(t，1H)，7.04(m，4H)，7.39(m，5H) 实施例30氨基甲酸3-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3-氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.84(dd，1H)，3.13(m，5H)，3.59(m，2H)，3.77(m，2H)，4.78(br，2H)，6.14(t，1H)，6.62(m，3H)，7.21(m，1H)，7.41(m，5H) 实施例31氨基甲酸3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-三氟甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.84(m，1H)，3.13(m，5H)，3.62(m，2H)，3.78(m，2H)，4.92(br，2H)，6.22(t，1H)，6.92(m，3H)，7.31(m，2H)，7.63(m，4H) 实施例32氨基甲酸3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1-对甲苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.11(m，5H)，3.62(m，2H)，3.77(m，2H)，4.71(br，2H)，6.12(t，1H)，6.93(m，3H)，7.30(m，6H) 实施例33氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.59(m，2H)，3.76(m，2H)，4.76(br，2H)，6.14(t，1H)，6.68(m，2H)，7.05(q，1H)，7.40(m，5H) 实施例34氨基甲酸1-(4-硝基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-硝基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.15(m，5H)，3.59(m，2H)，3.76(m，2H)，4.93(br，2H)，6.14(t，1H)，6.91(m，3H)，7.28(m，2H)，7.60(d，2H)，8.22(d，2H) 实施例35氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙酯；盐酸盐 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-三氟甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。将制得的标题化合物溶解于二氯甲烷，向形成的混合物中加入饱和HCl/醚溶液，获得标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(200MHz，DMSO)d2.90(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.34(m，4H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，3.85(m，4H)，6.00(m，1H)，6.60(br，2H)，7.01(m，2H)，7.20(m，1H)，7.60(d，2H)，7.75(d，2H) 实施例36氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丙酯；盐酸盐 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-硝基-苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。将制得的标题化合物溶解于二氯甲烷，向形成的混合物中加入饱和HCl/醚溶液，获得标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(200MHz，DMSO)d2.96(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.42(m，4H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，4H)，6.05(m，1H)，6.64(br，2H)，7.02(m，1H)，7.24(m，2H)，7.65(d，2H)，8.24(d，2H) 实施例37氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二氯苄基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.37(m，4H)，2.77(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.45(m，4H)，3.63(m，2H)，4.74(br，2H)，6.11(t，1H)，7.16(dd，1H)，7.39(m，5H) 实施例38氨基甲酸3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和4-氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.07(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.13(t，1H)，6.84(d，2H)，7.38(m，7H) 实施例39氨基甲酸3-{4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用苯甲酰基乙酸乙酯和3，4-二氯苯乙基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.50(m，6H)，2.76(m，3H)，3.03(dd，1H)，3.46(m，2H)，3.64(m，2H)，4.70(br，2H)，6.13(t，1H)，7.04(dd，1H)，7.38(m，7H) 实施例40氨基甲酸4-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1-苯基-丁酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-氧代-4-苯基-丁酯和3，4-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.26(m，2H)，2.40(m，2H)，3.14(m，4H)，3.57(m，2H)，3.75(m，2H)，4.72(br，2H)，5.76(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.37(m，6H) 实施例41氨基甲酸4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1-苯基-丁酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用4-氧代-4-苯基-丁酯和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.22(m，2H)，2.38(m，2H)，3.03(m，4H)，3.58(m，2H)，3.77(m，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.91(br，2H)，5.76(t，1H)，6.42(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.80(d，1H)，7.35(m，5H) 实施例42氨基甲酸1-(2-硝基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2-硝基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.94-3.19(m，6H)，3.67(m，4H)，4.84(br，2H)，6.57(dd，1H)，6.91(m，3H)，7.28(m，2H)，7.69(m，2H)，7.96(d，1H) 实施例43氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2-氯-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.93(d，2H)，3.63(m，4H)，3.84(m，4H)，4.78(br，2H)，6.43(t，1H)，6.88(m，3H)，7.30(m，5H)，7.49(d，1H) 实施例44氨基甲酸1-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.90(m，2H)，3.15(m，4H)，3.73(m，4H)，3.86(s，3H)，4.76(br，2H)，6.40(q，1H)，6.93(m，4H)，7.27(m，4H)，7.39(d，1H) 实施例45氨基甲酸1-(3-三氟苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-三氟甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.77(m，1H)，3.12(m，5H)，3.76(m，4H)，4.74(br，2H)，6.19(q，1H)，6.91(m，3H)，7.28(m，2H)，7.60(m，4H) 实施例46氨基甲酸1-(3-溴-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-溴-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.76(m，1H)，3.14(m，5H)，3.66(m，4H)，4.72(br，2H)，6.10(q，1H)，6.90(m，3H)，7.32(m，5H)，7.54(s，1H) 实施例47氨基甲酸2，2-二氟-3-氧代-1-苯基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氨基甲酰氧基-2，2-二氟-3-苯基-丙酸酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.14(m，4H)，3.79(d，4H)，4.81(br，2H)，6.35(q，1H)，6.91(m，3H)，7.26(m，7H) 实施例48氨基甲酸1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3，4-二甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.78(dd，1H)，3.08(m，5H)，3.61(m，4H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.70(br，2H)，6.06(t，1H)，6.88(m，5H)，7.26(m，3H) 实施例49氨基甲酸-1-呋喃-3-基-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-呋喃-3-基-3-氧代-丙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.80(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.71(m，4H)，4.67(br，2H)，6.15(t，1H)，6.4(s，1H)，6.93(d，3H)，7.38(m，4H) 实施例50氨基甲酸1-(3-甲基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.34(s，3H)，2.79(d，1H)，3.08(m，5H)，3.66(m，4H)，4.68(br，2H)，6.08(t，1H)，6.89(m，3H)，7.10(m，1H)，7.23(m，5H) 实施例51氨基甲酸1-(3-氯-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3-氯-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.77(dd，1H)，3.07(m，5H)，3.58(m，2H)，3.75(m，2H)，4.68(br，2H)，6.11(q，1H)，6.91(m，3H)，7.28(m，6H) 实施例52氨基甲酸-2-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d1.99(d，1H)，2.35(q，1H)，.80(m，1H)，3.08(m，4H)，3.40(m，1H)，3.71(m，4H)，4.66(br，2H)，6.15(s，1H)，6.92(m，3H)，7.25(m，4H)，7.41(d，1H) 实施例53氨基甲酸1-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3，4-二氯-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.75(dd，1H)，3.05(m，5H)，3.66(m，4H)，4.73(br，2H)，6.08(t，1H)，6.91(m，3H)，7.27(m，3H)，7.42(m，1H)，7.49(m，1H) 实施例54氨基甲酸1-(2，3，4，5-五氟-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.14(m，6H)，3.67(m，4H)，5.16(br，2H)，6.37(t，1H)，6.92(m，3H)，7.26(m，2H) 实施例55氨基甲酸1-(3，5-三氟甲基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3，5-三氟甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.79(dd，1H)，3.12(m，5H)，3.67(m，4H)，4.71(br，2H)，6.27(t，1H)，6.92(m，3H)，7.28(m，3H)，7.84(m，2H) 实施例56氨基甲酸1-(2，4-二氯-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2，4-二氯-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.91(m，2H)，3.17(m，4H)，3.74(m，4H)，4.76(br，2H)，6.38(q，1H)，6.92(m，3H)，7.31(m，3H)，7.44(m，2H) 实施例57氨基甲酸1-(2，5-二氟-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2，5-二氟-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.87(dd，1H)，3.03(q，1H)，3.16(m，4H)，3.71(m，4H)，4.72(br，2H)，6.30(q，1H)，6.97(m，4H)，7.14(m，1H)，7.28(m，3H) 实施例58氨基甲酸1-(2，4-二甲基-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用2，4-二甲基-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.27(s，3H)，2.41(s，3H)，2.78(dd，1H)，3.05(m，5H)，3.68(m，4H)，4.74(br，2H)，6.28(t，1H)，6.95(m，5H)，7.26(m，3H) 实施例59氨基甲酸1-(3，4-亚甲基二氧-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3，4-亚甲基二氧-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.77(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.67(m，4H)，4.65(br，2H)，5.96(s，2H)，6.05(t，1H)，6.77(m，1H)，6.89(m，5H)，7.28(m，2H) 实施例60氨基甲酸1-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酯 按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，除了使用3，4-二氟-苯甲酰基乙酸乙酯和苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.75(dd，1H)，3.06(m，5H)，3.66(m，4H)，4.73(br，2H)，6.08(t，1H)，6.91(m，3H)，7.20(m，5H) 实施例61(R)-氨基甲酸3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 将(R)-3-羟基-3-苯基丙酸(1.0克，6.0毫摩尔)和4-氯苯基哌嗪(1.18克，6.0毫摩尔)于室温溶解于50毫升的溶剂四氢呋喃中，在该混合物中滴加EDC(1.24克，6.0毫摩尔)和HOBt(0.81克，6毫摩尔)。然后，于25℃搅拌形成的混合物5小时。该混合物在减压下蒸馏，以除去过多的溶剂，用1标准氯化钠水溶液(20毫升)中和该不含溶剂的混合物，向形成的混合物中加入25毫升乙酸乙酯，分离有机相。然后，用15毫升乙酸乙酯萃取制得的有机相两次。有机相用无水硫酸镁(2克)干燥，过滤，形成的滤液减压下浓缩，通过柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶10)。将产生的反应产物(0.345克，1毫摩尔)溶解于四氢呋喃(15毫升)，然后向该反应产物中加入1，1’-碳二咪唑(0.325克，2毫摩尔)，室温下搅拌形成的反应混合物1小时。然后，在反应混合物加入过量氢氧化铵，室温下再搅拌产生的反应混合物2小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.07(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.13(t，1H)，6.84(d，2H)，7.38(m，7H) 按照与实施例61相同的方式制备实施例62-71和78-87的标题化合物，除了在实施例62-71和78-87中使用不同的起始原料。
实施例62(R)-氨基甲酸3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，4.73(br，2H)，6.16(t，1H)，6.95(m，4H)，7.38(m，5H) 实施例63(R)-氨基甲酸3-[4-(4-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-乙氧基苯基哌嗪。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d1.38(t，3H)，2.80(dd，1H)，3.00(m，5H)，3.55(m，2H)，3.74(m，2H)，3.99(q，2H)，4.81(br，2H)，6.12(t，1H)，6.84(m，4H)，7.33(m，5H) 实施例64(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.59(m，2H)，3.76(m，2H)，4.76(br，2H)，6.14(t，1H)，6.68(m，2H)，7.05(q，1H)，7.40(m，5H) 实施例65(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.61(m，2H)，3.77(m，2H)，3.88(d，6H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H)，6.42(d，1H)，6.57(s，1H)，6.82(d，1H)，7.41(m，5H) 实施例66(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.14(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.40(m，6H) 实施例67(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.59(m，2H)，3.76(m，2H)，4.76(br，2H)，6.14(t，1H)，6.68(m，2H)，7.05(q，1H)，7.40(m，5H) 实施例68(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.14(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.40(m，6H) 实施例69(S)-氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.00(m，6H)，3.60(m，2H)，3.79(m，5H)，4.82(br，2H)，6.18(t，1H)，6.88(m，4H)，7.38(m，5H) 实施例70(R)-氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.00(m，6H)，3.60(m，2H)，3.79(m，5H)，4.82(br，2H)，6.18(t，1H)，6.88(m，4H)，7.38(m，5H) 实施例71(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和3，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.04(m，5H)，3.61(m，2H)，3.77(m，2H)，3.88(d，6H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H) 实施例72苯乙基-氨基甲酸-(R)-3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 将(R)-3-羟基-3-苯基丙酸(1.0克，6.0毫摩尔)和3，4-二甲氧基苯基哌嗪(1.18克，6.0毫摩尔)于室温溶解于50毫升溶剂四氢呋喃中，向该化合物中滴加EDC(1.24克，6.0毫摩尔)和HOBt(0.81克，6毫摩尔)。然后，于25℃搅拌形成的混合物5小时。该混合物在减压下蒸馏，以除去过多的溶剂，用1标准氯化钠水溶液(20毫升)中和该不含溶剂的混合物，向形成的混合物中加入15毫升乙酸乙酯，分离有机相。然后，用15毫升的乙酸乙酯进一步萃取制得的有机相两次。有机相用无水硫酸镁(2克)干燥，过滤，产生的滤液减压下浓缩，通过柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶10)。将产生的反应产物(0.345克，1毫摩尔)溶解于四氢呋喃(15毫升)，然后在该反应产物中加入1，1’-碳二咪唑(0.325克，2毫摩尔)，室温下搅拌形成的反应混合物1小时。然后在反应混合物中加入过量的苯乙胺，室温下再搅拌形成的反应混合物2小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.76(m，4H)，2.89(m，4H)，3.37(m，2H)，3.56(m，2H)，3.74(m，2H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，6.11(t，1H)，6.78(d，2H)，7.13(m，2H)，7.18(m，1H)，7.20(m，4H)，7.35(m，5H) 实施例73哌啶-1-羧酸-(R)-3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基丙酯 按照与实施例72相同的方式合成标题化合物，除了使用吡啶替代苯乙胺。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.80(m，1H)，2.89(m，1H)，2.97(m，3H)，3.10(m，1H)，3.42(m，4H)，3.57(m，1H)，3.61(m，1H)，3.72(m，2H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，6.10(t，1H)，6.41(d，1H)，6.53(d，1H)，6.77(d，1H)，7.32(m，5H) 实施例74丁基-氨基甲酸-(R)-3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例72相同的方式合成标题化合物，除了使用丁胺替代苯乙胺。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d1.31(m，3H)，1.44(m，2H)，2.83(m，1H)，3.06(m，5H)，3.14(m，4H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.91(t，1H)，6.09(m，1H)，6.41(d，1H)，6.55(d，1H)，6.79(d，1H)，7.34(m，5H) 实施例754-甲基-哌嗪-1-羧酸-(R)-3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例72相同的方式合成标题化合物，除了使用4-甲基哌嗪替代苯乙胺。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.24(m，4H)，2.00(s，3H)，2.96(m，2H)，3.05(m，3H)，3.09(m，1H)，3.51(m，6H)，3.68(m，1H)，3.72(m，1H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，6.11(t，1H)，6.39(d，1H)，6.51(d，1H)，6.77(d，1H)，7.24(d，1H)，7.32(m，4H) 实施例76(R)-氨基甲酸3-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 将(R)-3-羟基-3-苯基丙酸(3.0毫摩尔)和4-硝基苯基哌嗪(3毫摩尔)于室温溶解于20毫升四氢呋喃中，在该混合物中滴加EDC(6.0毫摩尔，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)和HOBt(6毫摩尔，N-羟基苯并三唑)。然后，于25℃搅拌形成的混合物5小时。在混合物中三次加入20毫升乙酸乙酯，萃取有机相，制得的有机相用无水硫酸镁(2克)干燥，过滤，产生的滤液在压下浓缩，用柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。将产生的反应产物(1毫摩尔)溶解于甲醇(20毫升)，在钯碳(Pd/C)存在下进行还原反应5小时。产生的还原反应产物在减压下浓缩以除去甲醇，用乙酸乙酯萃取几次，分离有机相。制得的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，产生的滤液在减压下浓缩，获得还原为氨基(NH2)的中间体。将制得的中间体反应产物溶解于四氢呋喃(hydrofuran)(10毫升)，在该反应产物中加入1，1’-碳二咪唑(2毫摩尔)，室温下搅拌1小时。然后，在形成的反应混合物中加入过量的氢氧化铵，室温下再搅拌反应混合物2小时。用水稀释形成的该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯)，获得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.78(m，1H)，2.91(m，2H)，3.02(m，2H)，3.53(m，3H)，3.68(m，2H)，5.27(br，2H)，6.10(t，1H)，6.61(d，1H)，6.73(d，1H)，6.91(m，1H)，7.00(m，1H)，7.32(m，6H) 实施例774-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮 将2-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(2.887毫摩尔)和苯基哌嗪(2.887毫摩尔)溶解于甲苯，回流24小时。形成的混合物在减压下浓缩，获得粗化合物。将制得的粗化合物溶解于甲醇，冷却至0℃，在形成的混合物中缓慢加入硼氢化钠(2.887毫摩尔)。室温下搅拌混合物2小时，减压下浓缩，以除去溶剂。然后，用水稀释形成的混合物，用乙酸乙酯萃取几次，获得有机相。制得的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压下浓缩。形成的颗粒通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得化合物。将制得的化合物(3-(2-硝基-苯基)-3-羟基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮，3毫摩尔)溶解于甲醇，在钯催化剂存在下进行加氢反应，获得具有还原的硝基的氨基化合物。将制得的化合物(1.21毫摩尔)溶解于四氢呋喃(20毫升)，在形成的反应混合物中加入三乙胺(3毫摩尔)。在反应混合物中缓慢加入光气(2.4M甲苯溶液，1.21毫摩尔)。这种情况下，保持反应产物的温度在不超过10℃的范围。室温下搅拌反应产物16小时，用氢氧化铵稀释，然后用乙酸乙酯萃取几次。用硫酸镁干燥产生的有机相，过滤，产生的滤液在减压下浓缩，用乙酸乙酯重结晶，制得最终化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.07(m，6H)，3.54(m，2H)，3.78(m，2H)，6.01(t，1H)，6.88(m，4H)，7.05(m，1H)，7.26(m，4H)，8.46(s，1H) 实施例78氨基甲酸3-[4-(3-羟基-4-甲氧基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-甲氧基-3-羟基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d3.01(m，8H)，3.50(m，2H)，3.72(m，2H)，3.84(s，3H)，4.77(Br，2H)，5.92(s，1H)，6.18(t，1H)，6.41(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.84(d，1H)，7.39(m，5H) 实施例79(S)-氨基甲酸3-[4-(4-氟)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.03(m，5H)，3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，4.73(br，2H)，6.16(t，1H)，6.95(m，4H)，7.38(m，5H 实施例80(R)-氨基甲酸3-[4-(4-甲基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2，30(s，3H)，2.82(dd，1H)，3.05(m，5H)，3.60(m，2H)，3.77(m，2H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H)，6.84(d，2H)，7.10(d，2H)，7.38(m，5H) 实施例81(S)-氨基甲酸3-[4-(4-甲基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-甲基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2，30(s，3H)，2.82(dd，1H)，3.05(m，5H)，3.60(m，2H)，3.77(m，2H)，4.77(br，2H)，6.15(t，1H)，6.84(d，2H)，7.10(d，2H)，7.38(m，5H) 实施例82(R)-氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和2，4-二氟苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.95(m，6H)，3.61(m，2H)，3.80(m，2H)，4.69(br，2H)，6.15(t，1H)，6.82(m，3H)，7.35(m，5H) 实施例83(R)-氨基甲酸3-[4-羟基-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-羟基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，DMSO)d2.82(m，6H)，3.56(m，4H)，5.93(t，1H)，6.51(br，2H)，6.67(d，2H)，6.78(d，2H)，7.37(m，5H)，8.88(s，1H) 实施例84(S)-氨基甲酸3-[4-羟基-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-羟基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，DMSO)d2.82(m，6H)，3.56(m，4H)，5.93(t，1H)，6.51(br，2H)，6.67(d，2H)，6.78(d，2H)，7.37(m，5H)，8.88(s，1H) 实施例85(S)-氨基甲酸3-[4-氯-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(S)-3-羟基-3-苯基丙酸和4-氯苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.82(dd，1H)，3.07(m，5H)，3.58(m，2H)，3.74(m，2H)，4.81(br，2H)，6.13(t，1H)，6.84(d，2H)，7.38(m，7H) 实施例86氨基甲酸(R)-3-[4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和3-甲氧基-4-羟基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.98(m.8H)，3.51(m，1H)，3.82(m，1H)，3.88(s，3H)，4.81(br，2H)，5.40(s，1H)，6.01(t，1H)，6.4(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.39(m，5H) 实施例87氨基甲酸(R)-3-[4-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯 按照与实施例61相同的方式制备标题化合物，除了使用(R)-3-羟基-3-苯基丙酸和3-羟基-4-甲氧基苯基哌嗪。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d2.99(m.8H)，3.47(m，1H)，3.50(m，1H)，3.84(s，3H)，4.77(br，2H)，6.20(t，1H)，6.45(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.80(d，1H)，7.37(m，5H) 采用以下动物模型测试上面列举的化合物的镇痛作用。
2.对小鼠的乙酸诱发的扭体试验 乙酸诱发的扭体试验是测量药物镇痛作用的模型之一。将溶解于适当载剂中的测试物质以10毫克/千克的剂量，通过口服给予体重为30-35克的雄性ICR小鼠。口服给药1小时后，将10毫克/毫升的0.8％乙酸水溶液通过腹膜内注射到雄性ICR小鼠内，以诱发雄性ICR小鼠腹痛。在给予乙酸后立刻将雄性ICR小鼠投入空的笼中，统计小鼠在10分钟内的扭体次数。术语“扭体”表示小鼠因为腹痛而通过伸展其后腿来展开其腹部的反射动作。测试物质的镇痛作用由疼痛响应的抑制比{[(给予载剂组的扭体次数-给予测试物质组的扭体次数)/(给予载剂组的扭体次数)]×100％}表示。由这些结果观察到，镇痛作用越强显示的疼痛响应抑制比(％)越高。
3.小鼠的热板试验 热板试验是测量药物镇痛作用的一种代表性模型。将溶解于适当载剂中的测试物质以30毫克/千克的剂量，通过口服给予体重为25-30克的雄性ICR小鼠。口服给药1小时后，将小鼠放置在热板(55℃)时。记录从小鼠放置在热板之时至观察到小鼠的前肢或后腿对疼痛的回避反应(退缩、舔、跳跃等)时的潜伏期。测试物质的镇痛作用由回避反应潜伏期的增加，即{[(给予测试物质组对疼痛的回避反应潜伏期-给予载剂组对疼痛的回避反应潜伏期)/(给予溶剂组对疼痛的回避反应潜伏期)]×100％}表示。由这些结果观察到，镇痛作用越强显示的回避反应的潜伏期增加越多。
表1 小鼠乙酸诱发的扭体试验和热板试验的结果 采用以下动物模型测试上面列举的化合物的药学作用。
4.小鼠的高架十字迷宫(EPM)试验 高架十字迷宫(EPM)是检测测试物质的抗焦虑活性的一种代表性模型。用于EPM试验的设备具有在脱离地面的高处位置的交叉路形状，并被构造成绝壁形状，以使一条道路的两侧均被高壁保护而另一条道路没有壁。其中，绝壁形的道路称作为“开式臂”，被壁保护的道路称作“闭式臂”。在这种情况下，通过确定小鼠哪个臂上停留的时间更长来测量小鼠的焦虑水平。一般而言，小鼠在闭式臂中的停留时间大于在开式臂中，但是用具有抗焦虑作用的药物进行治疗的小鼠在开式臂中停留的时间相对较长。将溶解于适当载剂中的测试物质以10毫克/千克的剂量，通过口服给予体重为20-25克的雄性ICR小鼠。口服给药1小时后，将小鼠放置在EPM设备的中心以测量在5分钟的时间范围内小鼠在开式臂中的停留时间。测试物质的抗焦虑作用由“开式臂中停留时间的变化指数”，即{[(给予测试物质组的开式臂中停留时间-给予载剂组的开式臂中停留时间)/(给予载剂组的开式臂中停留时间)]×100％}表示。由这些结果观察到，开式臂的时间增加显示抗焦虑作用增加。
5.小鼠中由5-HTP诱发的头部颤动增强的试验(5-HTP增强试验) 将5-羟基-L-色氨酸(5-HTP)给予小鼠时，观察到头部颤动现象，因为小鼠中5-羟色胺的分泌增加。在这种情况下，当用能进一步加强5-羟色胺活性的单胺氧化酶-A(MAO-A)抑制剂或者抗抑郁药如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)治疗该小鼠时，小鼠的头部颤动次数明显增加。利用这一原理，可以研究代表性的抗抑郁药的作用。将溶解于适当载剂中的测试物质以30毫克/千克的剂量，通过口服给予体重为20-25克的雄性ICR小鼠。口服给药30分钟后，腹膜内给予小鼠5-HTP(80毫克/千克)和5-HTP外周脱羧酶抑制剂“卡比多巴”(25毫克/千克)。腹膜内给药30分钟后，将小鼠放入观察笼，在2分钟内记录小鼠头部颤动次数。测试物质的抗抑郁作用由“头部颤动次数的增加率”，即{[(给予测试物质组的头部颤动次数-给予载剂组的头部颤动次数)/(给予载剂组的头部颤动次数)]×100％}表示。由这些结果观察到，较高的抗抑郁作用与头部颤动次数的增加较高相关。并且，当测得“头部颤动次数增加率”为负值时，表明相应化合物可用作对5-HT2A受体的拮抗剂(Darmani NA，J.NeuralTransm.，1998；105(6-7)635-643)。除了已经在临床领域广泛用作抗抑郁药的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)外，测试的5-HT2A拮抗剂如奈法唑酮和曲唑酮也具有抗抑郁作用。
表2 小鼠的EPM(高架十字迷宫)试验和5-HTP-诱发的头部颤动反应试验的结果 为治疗各种疾病例如各种疼痛(包括急性痛、慢性痛、神经性痛、术后神经性痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、关节痛、偏头痛等，焦虑和抑郁)、焦虑和抑郁，将本发明的化合物单独或者与药学上可用的载体组合给予患者。给予的化合物的精确剂量可以根据患者的症状、患者状况的严重性和化合物的活性来确定。在特定情况下，给予的化合物的最佳剂量基本上应按照临床方式确定，但应在本发明的范围之内。
对本发明化合物的应用，所述化合物优选通过口服给药，因为化合物易于口服吸收，但是本发明并不具体限于这种方式。对于口服给药，本发明的化合物优选与药学上的载体组合使用。限制载体与本发明化合物的剂量比以使化合物对患者有效，并且可以根据组合物是填充在胶囊中还是配制成片剂进行变化。在片剂的情况，可以使用可食用的药学载体或它们的混合物。合适载体的例子包括但不限于乳糖、磷酸氢钙和/或玉米淀粉，以及它们的混合物等。还可以加入其他药学上可用的化合物，包括润滑剂例如硬脂酸镁。
权利要求
1.一种由以下通式1表示的外消旋或对映异构特性富集的氨基甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪衍生物化合物，及其药学上可利用的盐或水合物
通式1
式中，---可以选择性成环；
R1和R2各自独立地选自下组氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和苯乙基，或者R1和R2可以一起形成5元或6元杂环，或者R1或R2可与Ar1一起形成双环；
Ar1选自下组呋喃基、亚硫酰基、亚甲基二氧苯基和苯基，它们可以被选自下组的至少一个相同或不同的取代基取代氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤素例如F、Cl和Br、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和三氟甲基；
Z是氢或氟，或者与Ar1一起形成双环；
Ar2选自下组苯基、亚甲基二氧苯基、吡啶、嘧啶、萘基、二(氟苯基)甲基和喹喔啉，它们都可以被选自下组的至少一个相同或不同的取代基取代氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、乙酰基、叔丁基乙酰基、三氟甲基、氨基和乙酸酯；
n是1或2的整数；和
m是0-2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物由以下通式2表示
通式2
式中，X1是选自下组的至少一个基团氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤素如F、Cl和Br、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和三氟甲基，
前提是，当X1是选自所述组的至少两个取代基时，两个取代基相互可以相同或不同。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物由以下通式3表示
通式3
式中，X1是氢；和
X2是选自下组的至少一个基团氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、卤素、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、叔丁基乙酰基、三氟甲基和氨基，
前提是，当X2是选自所述组的至少两个取代基时，两个取代基相互可以相同或不同。
4.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
5.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(R)-氨基甲酸3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
6.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(R)-氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
7.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
8.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸4-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1-苯基-丁酯。
9.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
10.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
11.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
12.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
13.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
14.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
15.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
16.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
17.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
18.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括氨基甲酸3-氧代-1-苯基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酯。
19.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(R)-氨基甲酸3-[4-羟基-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
20.如权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物包括(S)-氨基甲酸3-[4-氯-哌嗪-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙酯。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物及其药学上可用的盐或水合物，其特征在于，所述化合物的盐包括甲磺酸盐和盐酸盐。
22.一种用于治疗焦虑或抑郁的药物组合物，该组合物包含有效量的如权利要求1-20中任一项所述的外消旋或对映异构特性富集的化合物。
23.一种用于治疗疼痛的药物组合物，该组合物包含有效量的如权利要求1-20中任一项所述的外消旋或对映异构特性富集的化合物。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛包括急性痛、慢性痛、神经性痛、术后神经性痛、糖尿病性疼痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、关节痛和偏头痛。
25.一种治疗哺乳动物的疼痛、焦虑或抑郁的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的如权利要求1-20中任一项所述的外消旋或对映异构特性富集的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，以包含20-500毫克总的活性组分的单位剂量，并以每天10-7000毫克的日剂量给予有效量的所述化合物。
全文摘要
提供一种由通式1表示的外消旋或对映异构特性富集的新颖的氨基甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪衍生物化合物，及其药学上可用的盐或水合物。还提供包含有效量的所述化合物的用于治疗疼痛、焦虑和抑郁的药物组合物，以及通过给予需要治疗的哺乳动物有效量的化合物来治疗哺乳动物的疼痛、焦虑或抑郁的方法。
文档编号A61P25/00GK101679399SQ200880015894
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月30日 优先权日2007年5月14日
发明者郭柄声, 文洪植, 李翰柱, 康永顺, 任大中, 蔡银熙, 蔡尚美, 李基好 申请人:Sk株式会社