专利名称：Ⅱ型抗cd20抗体与蛋白酶体抑制剂的联合疗法的制作方法
I I型抗CD20抗体与蛋白酶体抑制剂的联合疗法本发明涉及II型抗CD20抗体在制备用于与蛋白酶体抑制剂联合治疗癌症，尤其 是表达CD20的癌症的药物中的应用。
背景技术：
⑶20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B (pre_B) 和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine，等人，J. Biol. Chem. (生物化学杂志)264(19) (1989) 11282-11287 ；和 Einfield，D. Α.等人，EMBO J. (ΕΜΒ0 杂 志)7 (3) (1988) 711-717)。⑶20见于90%以上的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表 面上，其在早期前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。⑶20存在于正常B 细胞以及恶性B细胞上。具体地，⑶20在90%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达 (Anderson, K. C.等人，Blood (血液)63 (6) (1984) 1424-1433)，但不存在于造血干细胞、原 B细胞(pro-B cells)、正常浆细胞或其他正常组织中(Tedder, T. F.等人，J，Immunol.(免 疫学杂志)135 (2) (1985) 973-979)。CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。此区的长度与其他B细胞特异 的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原Il类α或β 链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸(Komaromy，Μ.等 人，NAR (核酸研究)11 (1983)6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残 基，而仅有2个是碱性残基，表明该区具有很强的净负电荷。GenBank登记号为ΝΡ-690605。 CD20被认为可能参与调节B细胞活化和分化过程中的(多个)早期步骤(Tedder，T.F.等 人，Eur. J. Immunol.(欧洲免疫学杂志)16第8期(1986)881-887)并且可具有钙离子通道 的功能(Tedder, Τ. F.等人，J. Cell. Biochem.(细胞生物化学杂志)14D(1990) 195)。存在有两种不同类型的抗CD20抗体，两者在其CD20结合模式和生物学活性方面 明显不同(Cragg, M. S.等人，Blood (血液)103 Q004) 2738-2743 ；和 Cragg，M.S.等人， Blood (血液)101 0003) 1045-1052)。I型抗体，例如，利妥昔单抗(rituximab)，在补体介 导的细胞毒性中发挥作用，而II型抗体，例如，托西莫单抗(Tositumomab) (Bi)、11B8、AT80 或人源化B-Lyl抗体，能有效地经胱天蛋白酶(caspase)非依赖性凋亡启动靶细胞死亡并 伴随着磷脂酰丝氨酸的暴露。I型和II型抗⑶20抗体共有的通用特性总结在表1中。表1 I型和II型抗⑶20抗体的特性
I型抗⑶20抗体II型抗⑶20抗体I型CD20表位II型CD20表位将CD20定位在脂膜筏不将CD20定位在脂膜筏
权利要求
1.11型抗CD20抗体在制备用于与蛋白酶体抑制剂联合治疗表达CD20的癌症的药物中 的应用。
2.II型抗⑶20抗体在制备用于与蛋白酶体抑制剂联合治疗患有表达⑶20的癌症的患 者的药物中的应用。
3.根据权利要求1-2中任意一项所述的应用，其特征在于所述蛋白酶体抑制剂的抗蛋 白酶体抑制活性的IC50为5 μ M或更小。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的应用，其特征在于所述II型抗CD20抗体具有 的所述II型抗⑶20抗体与Raji细胞(ATCC编号CCL_86)上⑶20的结合力与利妥昔单 抗相比较的比值为0.3 0.6。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于所述II型抗CD20抗体是人 源化B-Lyl抗体。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的应用，其特征在于所述II型抗CD20抗体具有 提高的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的应用，其特征在于所述II型抗CD20抗体Fc区 的至少40%或更多的寡糖为非岩藻糖基化的。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的应用，其特征在于所述蛋白酶体抑制剂选自由 肽醛、肽硼酸盐、肽环氧酮或salinosporamide A组成的组。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的应用，其特征在于一种或多种附加的其他细 胞毒性剂、化学治疗剂或抗癌剂，或增强这些药剂的作用的化合物被施用。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的应用，其特征在于所述表达CD20的癌症是 B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
12.—种试剂盒，包括用于联合治疗患有表达⑶20的癌症的患者的II型抗⑶20抗体 和蛋白酶体抑制剂。
13.一种特别地用于表达CD20的癌症的药物组合物，其包括II型抗CD20抗体和蛋白 酶体抑制剂，其中所述药物组合物可进一步包括一种或多种药用的载体。
全文摘要
本发明涉及II型抗CD20抗体在制备用于与蛋白酶体抑制剂联合治疗癌症，尤其是表达CD20的癌症的药物中的应用。
文档编号A61K31/00GK102083499SQ200880112823
公开日2011年6月1日 申请日期2008年10月22日 优先权日2007年10月24日
发明者克里斯蒂安·克莱因, 巴勃罗·乌马纳, 托马斯·弗里斯, 格奥尔·费尔蒂希 申请人:罗氏格黎卡特股份公司