作为pi3抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：作为pi3抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚基噻吩并嘧啶化合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑 制剂的应用。
背景技术：
磷脂酰肌醇(以下缩写为"PI")是在细胞膜中发现的许多磷脂之一。近年来 已经清楚的是，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在20世纪80年代后期，发现PI3激 酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature (自 然)，332，664)。PI3K最初被认为是单个酶，但是现在已经澄清在PI3K中存在多个亚型。每个亚型 在调节活性方面具有它自身的机制。基于它们的体外底物特异性，已经鉴定了三种主要类 别的 PI3K(B. Vanhaesebroeck 等，1997, Trendin Biochemical Sciences (生化科学动向)， 22, 267-272) ο I 类 PI3K 的底物是 PI，PI 4_ 磷酸(PI4P)和 PI 4，5_ 二磷酸(PI(4，5)P2)。 根据它们的活化机制，I类PI3K被进一步分成两组，Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K PllOa，pi 10 β和pi 10 δ亚型，它们传递来自酪氨酸激酶-偶联受体的信号。Ib类ΡΙ3Κ包 括PllO γ亚型，其被G蛋白-偶联受体活化。已知PI和ΡΙ(4)Ρ是II类ΡΙ3Κ的底物。II 类ΡΙ3Κ包括PI3KC2 a，C2 β和C2 γ亚型，它们的特征在于在C末端含有C2结构域。III 类ΡΙ3Κ的底物只有ΡΙ。在ΡΙ3Κ亚型中，Ia类亚型是迄今研究最广泛的。Ia类的三种亚型是IlOkDa的催 化亚基和85 kDa或55 kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基含有SH2结构域并且与酪氨 酸残基(所述酪氨酸残基被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化)结 合，由此诱导PllO催化亚基的PI3K活性，磷酸化其脂质底物。因此，Ia类亚型被认为与细 胞增殖和癌发生，免疫病症和涉及炎症的疾病相关。W001/083456描述了一系列稠合杂芳基衍生物，其具有作为PI3 K抑制剂的活性 并且抑制癌细胞生长。

发明内容
现在已经发现一系列新的噻吩并嘧啶化合物具有作为PI3K抑制剂的活性。相对 于其它Ia类和Ib类PI3K两者而言，这些化合物显示对于PI3激酶的ρΙΙΟ δ亚型的选择 性。因此，本发明提供式(I)的噻吩并嘧啶化合物 其中W表示噻吩环；R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团 式(IIa)中，A选自(a)选自高哌嗪(homopiperazine)，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团， 所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自未取代的或取代的C3-Cltl环烷 基；含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，并且是未取代的或取代 的；-NR’ - (CR' 2) r_X，其中每个R’独立地为H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X选自未取代 的或取代的C3-Cltl环烷基，未取代的或取代的含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或 氧杂环丁烷，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；(b) 4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和0的另外的杂原子，所 述的环与第二个环稠合形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含 N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含氧杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和 5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；(c) 4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和0的另外的杂原子并且 还包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自_(CR’ 2)n-和-(CR’ 2) r-0-(CR' 2)3_，其中每个1 ’如上定义，η是1，2或3，r如上定义并且s是0或1，其余的环 位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基团 其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，包括0或1个选自N，S和0的另外的杂原子，并且环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含氧杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，B和B’中的每一个是未取代的或取代的；m 是 0，1 或 2;R3 是 H 或 C1-C6 烷基；Ra 选自 R，，卤素，CN, C(O)NR' 2，卤代(C1-C6)烷基，SO2R，，SO2NR，2，NR，SO2R', NR' C(O)R', NR' C(O) OR', NR' C(O) NR' 2，OR，和 NR，2，其中每个R’独立地如上所定义；并且R4是未取代的或取代的吲哚基；或其药用盐。
具体实施例方式如本文所用，术语“稠合”表示两个环通过在两个相邻环原子之间的共用键结合在 一起。术语“螺-稠合”表示两个环通过单个共用碳原子连接。术语“桥头”表示长度为一 个或多个原子的连接基团，其连接两个不相邻的环原子。在这三种情形中的每一种中，获得 多环(典型地二环)结构。当本文定义的任何基团、环、基团、环、取代基或部分被取代时，它典型地被如下定 义的Z或R5取代。C1-C6烷基基团是直链或支链的。C1-C6烷基基团典型地是C1-C4烷基基团，例如甲 基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基基团是未取代或被取代的， 典型地被一个或多个如下定义的ζ或R5基团取代。典型地，它是C1-C4烷基，例如，甲基，乙 基，异丙基，正丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基。Z 选自 H，未取代的 C1-C6 烷基，卤素，-OR, -SR, -(C(R6)2)qR, -CH2OR, -CF3, _(卤 代)-C1-C6 烷基，-(C(R6)2)q0-(卤代)-C1-C6 烷基，-CO2R, -(C(R6)2)qCO2R, -(C(R6)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3) OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(C(R6)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R6)2)qNR2, -C(O) N(R)2,-(C(R6)2)qC0NR2, -NR2, -(C(R6)2),NR2, -(C(R6)2)qNRC(0)R，-(C(R6)2)qNRC(0)OR, -S(0) PR，-S(0)PN(R)2,-(C(R6)2)qS(0)PN(R)2，-OC(O)R,-(C(R6)2)q0C(0)R，-OC(0)N(R)2,-(C(R6)2) q0C(0)N(R)2, -NRS (O)pR, -(C(R6)2)qNRS(O)pR, -NRC(O)N(R)2, -(C(R6)2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2, = 0，未取代的或取代的5-至12-元芳基或杂芳基和4-至7-元饱和含N杂环，其 中每个R独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基，所述基团是 未取代的或取代的，或者当两个基团R与N原子连接时，它们与N原子一起形成4-至7-元 饱和含N杂环；ρ是1或2和q是0，1或2。R5 选自 C1-C6 烷氧基，OR6，SR6, S (0) pR6，硝基，CN，卤素，-C (0)R6，-CO2R6, -C (0) N (R6) 2 和-N(R6)2。当在给定取代基中存在多于一个R6时，每个R6是相同或不同的，选自H，C1-C6 烷基和C3-Cltl环烷基，并且ρ是1或2。卤素或卤代基团是F，Cl，Br或I。优选其是F，Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷 基可以用术语“卤代-C1-C6烷基”表示，它是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基基团。 卤代-C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤代基团。这种基团的优选实例是三氟甲基。
C1-C6烷氧基是直链或支链的。它典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙 氧基，异-丙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。C1-C6烷氧基是未 取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团ζ或R5取代。
C3-C10环烷基可以是，例如，C3-C8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚 基。典型地，它是C3-C6环烷基，例如环丙基，环丁基或环戊基。在一个实施方案中，它是环 丙基。C3-Cltl环烷基是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取 代。饱和4-至7-元含N杂环典型地含有一个氮原子和或者另外的N原子或0或S原 子、或者没有另外的杂原子。它可以是例如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉 或高哌嗪。4-元饱和含N杂环典型地为氮杂环丁烷。如上定义的4-至7-元或4-元饱和含N杂环是未取代的，或在一个或多个环碳原 子上和/或在环中存在的任何另外的N原子上被取代的。适当的取代基的实例包括一个或 多个如上定义的基团Z或R5，和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基是未取代的或被如上定义的基团 Z或R5取代。当A是选自被上面在(a)中定义的_NR’ -(CR'丄-X取代的哌嗪，哌啶和吡咯烷 的基团时，参数r典型地为1。A典型地被选自环丙基，环丁基，-NH-CH2-环丙基，-NH-环丙 基，-NH-CH2-四氢呋喃基，-NH-四氢呋喃基，-NH-CH2-四氢吡喃基，-NH-四氢吡喃基和氮杂 环丁烷基的基团取代。这种基团A的具体实例包括以下结构 基团A任选被一个或多个另外的取代基取代。这种更多的取代基典型地选自如上 定义的基团Z和R5。5-至7-元饱和含氧杂环含有至少一个0原子和0，1或2、典型地0或1个选自0， N和S的另外的杂原子。它是，例如，四氢呋喃，四氢吡喃或吗啉。3-至12-元饱和碳环是只含饱和键的3_，4_，5_，6_，7_，8_，9_，10，11_或12-元碳 环。它是单环或稠合二环环状系统。它例如是3-至7-元饱和碳环。实例包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和环庚烷，和其中两个这样的环稠合在一起的二环环状系统。不饱和5-至12-元碳环基团是含有至少一个不饱和键的5_，6_，7_，8_，9_，10，
11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状系统。该基团是非芳族或芳族的，例如5-至
12-元芳基。实例包括苯，萘，1，2-二氢化茚，茚和四氢化萘环，或苯基，萘基，2， 3- 二氢化茚 基，茚基和四氢化萘基。该基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团 Z或R5取代。芳基是5-至12-元芳族碳环基团。它是单环的或二环的。实例包括苯基和萘基。 该基团是未取代或被取代的，例如被如上定义的基团Z或R5取代。不饱和5-至12-元杂环基团是5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元杂环，其含有至 少一个不饱和键和至少一个选自0、N和S的杂原子。它是单环或稠合二环环状系统。该 基团是非芳族或芳族的，例如杂芳基。该基团可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯并吡嗪，吡 咯并嘧啶，吡咯并吡啶，吡咯并哒嗪，吲哚，异吲哚，吡唑，吡唑并吡嗪，吡唑并嘧啶，吡唑并 吡啶，吡唑并哒嗪，咪唑，咪唑并吡嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并哒嗪，苯并咪唑，苯 并间二氧杂环戊烯，苯并二噁烯，苯并噁唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并呋喃，中氮茚基，异噁 唑，噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，噻二唑，二氢咪唑，二氢苯并呋喃，二氢二噁烯并吡啶，二氢 吡咯并吡啶，二氢呋喃并吡啶，间二氧杂环戊烯并吡唳，吡唳，喹啉，异喹啉，噻吩并嘧啶，喹 喔啉，四氢苯并呋喃，四氢喹啉，四氢异喹啉，5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪，5，6，7， 8_四氢-咪唑并[l，2-a]吡嗪，噻吩并吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，三唑或四唑。该基团是 未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。杂芳基是含有1，2，3或4个选自0、N和S的杂原子的5_至12-元芳族杂环基团。 它是单环或二环的。典型地，它含有一个N原子和0，1，2或3个另外的选自0，S和N的杂 原子。它可以是，例如5-至7-元杂芳基基团。典型地，它选自包括在关于5-至12-元不 饱和杂环基团的以上选项列表中的杂芳基。与如上定义的第二个环稠合以形成杂多环系统的4-至7-元饱和含N杂环的实例 包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉和高哌嗪的基团，所述基团与如 上定义的第二个环稠合。第二个环典型地是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环或5-至 12-元不饱和杂环基团。更典型地，第二个环是5_，6-或7-元饱和含N杂环或5-至7-元 不饱和杂环。第二个环的典型实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，高 哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，四氢呋喃和四氢吡喃。获得的杂多环系统的实例 包括八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。杂多环系统的具体实例包 括以下结构 包括如上定义的桥头基团_(CR’ 2)n-或_(CR’ 2)r-0-(CR’ 2)s_的如上定义的4_至 7-元饱和含N杂环基团的实例包括3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷，2，5-二氮杂-二环 [2. 2. 1]庚烷，8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷，2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷，3,6- 二氮杂-二 环[3. 1. 1]庚烷，6-氮杂-二环[3. 1. 1]庚烷，3，9_ 二氮杂-二环[4. 2. 1]壬烷和3-氧 杂-7,9- 二氮杂二环[3. 3. 1]壬烷。该基团的具体实例包括以下结构 如上定义的式(lib)基团的实例包括衍生自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团的基团，其在任何可用环碳原子处与3至12-元饱和碳环、典型地3-至 6-元饱和碳环、或与4-至7-元饱和含N杂环基团螺-稠合。实例包括选自氮杂环丁烷，吡 咯烷，哌啶和哌嗪的基团，其在环碳原子处与选自以下的基团螺_稠合环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氢吡喃。式(IIb)的基团可以例如是衍生自3，9-二氮杂螺[5. 5] i^一烷，2，7-二氮杂螺 [3.5]壬烷，2，8_ 二氮杂螺[4.5]癸烷或2，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的基团。式(IIb)基团 的具体实例包括以下结构 R4是未取代的或取代的吲哚基。该吲哚基可以通过任何可用的环位置与噻唑并嘧 啶核连接。它可以例如是吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。典型地，它 是吲哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地，吲哚-4-基。当被取代时，吲哚基可以在一个或多个可用环位置被取代。典型地，它在吲哚基团的苯部分具有取代基。例如，吲哚-4-基典型地在5_，6-或7-位，更典型地，在5-或6-位 被取代。吲哚-5-基典型地在4_，6-或7-位，更典型地在4-或6-位被取代。吲哚-6-基 典型地在4_，5-或7-位，更典型地在4-或5-位被取代。吲哚-7-基典型地在4_，5-或 6-位，更典型地在5-或6-位被取代。当吲哚基被取代时，它可以被如上定义的基团Z或R5取代。在典型的实施方 案中，吲哚基被选自以下的基团取代R，-OR, -SR, -S(O)pR, CH2OR, -C(O)R，-CO2R, CF3, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)20H, -(CH2)q0R, -(CH2)qNR2，-C(0)N(R)2, -NR2，-N(R)C(O)R, -S(0) PN(R) 2，-OC (0) R，OC (0) N(R)2, -N(R) S (0)PR，-NRC (0) N(R) 2，CN，卤素，-NO2 和含有 1，2，3 或 4 个选自0，N和S的杂原子的5-元杂芳基基团，其中R，ρ和q如以上在Z的定义中所定义。 在另一个典型实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代=C1-C6烷基，CN,卤素，-C(O)NR2, 卤代(C1-C6)烷基如 CF3, NO2, OR, SR, NR2, C(O)R, SOR, SO2R, SO2NR2, NRC(O)R, CO2R 和如上定 义的5-元杂芳基。在另一个更典型的实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代CN，卤 素，-C (0) NR2,卤代(C1-C6)烷基如CF3, -SO2R, -SO2NR2，和含有1，2，3或4个选自0，N和S的 杂原子的5-元杂芳基。在上述实施方案中，R典型地是H或C1-C6烷基。
典型地在吲哚基上的取代基是吸电子基团。当取代基是5-元杂芳基时，它可以是 例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，或噻二 唑。在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5-或6-位、特别是5-位被CN，卤素，-C(O) NH2, -CF3, -SO2Me, -SO2^e2或如上定义的5-元杂芳基取代的吲哚-4-基。典型地，吲 哚-4-基在5-或6-位被卤素、特别是F取代。更典型地，吲哚-4-基在5-位被卤素、特别 是F取代。式(I)中的参数m是0，1或2。典型地m是1或2。更典型地m是1。当在A的上述定义(a)中的高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉或氮杂环丁烷基团 任选被一个或多个取代基取代时，它在环碳原子或环杂原子上被一个或多个如上定义的基 团Z或R5取代。取代基的典型实例包括卤素，氧代(=0)，-C(0)-N(Rlt1)^n-C(Rici)2-ORltl, 其中Rltl是H或未取代的C「C6烷基。-C(O)-N(Rltl)2的实例包括-C(O)-N(CH3)2 和-C (0) -NH2。-C (R10) 2-OR10 的实例包括-CH2-OH 和-CH2-OCH3。当在A的上述定义(b)中的杂多环体系被取代时，它在环碳原子或环杂原 子上被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。取代基的典型实例包括氧代(= 0)，-C (0) -N(R10)25-C (0) OR10和-S (0) 2R1(I，其中 Riq 如上定义。取代基-C (0) -N(Riq) 2 的实例包 括-C (O)-NH2，-C(0)NH (CH3)和-C (0) N (CH3) 2。-C (0) R1 的实例包括-C (0) CH3。-C(Rici)2-OR10 的实例包括-CH2-OH和-CH2-OCH3。取代基-C (0) OR10的实例包括-C (0) OH和-C (0) 0CH3。-S (0) 2R10 的典型实例为-S (0) 2CH3。当在A的上述定义(d)中的环B或B’被取代时，它在环碳原子或环杂原子 上被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。取代基的典型实例包括卤素，C1-C6烷 基，-C (0) -N(R10)25-C (0) R10, -C (0) OR10 和-S (0) 2R1(I，其中 Riq 如上定义。取代基-C (0) -N(Riq) 2 的实例包括-C (0) -NH2, -C (0) NH (CH3)和-C (0) N (CH3)20 -C (0) R10 的实例包括-C (0) CH3。并 且-C (Riq) 2-OR10 包括-CH2-OH 和-CH2-OCH315 取代基-C (0) OR10 的实例包括-C (0) OH 和-C (0) 0CH3。-S (0) 2R10 的典型实例为-S (0) 2CH3。
式(I)中的噻吩环W采取两种可得到的区域化学取向。因此，在一个实施方案中， 噻吩并嘧啶具有下式(Ia) 其中R1，R2，R3，R4和m如上面对式(I)所定义。在第二实施方案中，噻吩并嘧啶具有下式(Ib) 其中R1，R2，R3，R4和m如上面对式(I)所定义。本发明化合物的具体实例包括在下表1中列出的化合物表1 及其药用盐。经由适当前体化合物制备式(I)噻吩并嘧啶的合成策略，以及这些前体的合成描 述于实施例部分中的合成方案1至13中。一个制备式(I)噻吩并嘧啶的适当合成策略采用式(II)的前体甲醛 其中W如上定义。从该前体开始，该合成包括进行任意顺序的还原性胺化和钯-介 导的(Suzuki类型)交叉偶合反应。本发明化合物因此可以通过以下方法制备，所述方法包括在适当的还原剂存在 下，将式(II)化合物 其中W如上定义，用式NHRlaR2a的胺处理，其中Rla和R2a如以上关于R1和R2所定 义，或Rla和R2a如以上关于R1和R2所定义，其中N原子存在并且被胺保护基保护；在Pd催化剂存在下，将得到的式(IV)化合物 其中W，R1IPR2a如上定义，用式R4’ B (OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4’选自如上 定义的基团R4和其中吲哚N原子被保护的如上定义的基团R4，并且每个R15是H或C1-C6烷 基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基(pinacolato)硼酸酯基团；并 且，如果R4’，Rla* /或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。任何适当的胺保护基可以用在 栌和/或R2a中，例如叔-丁氧羰基(BOC)基团。任何适当的基团可以用于保护吲哚N原子，例如叔-丁基二甲基甲硅烷基。式(I)化合物还可以通过以下方法制备，所述方法包括在Pd催化剂存在下，将式 (II)化合物 其中W如上定义，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4如上定义每个R15是 H或C1-C6烷基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基硼酸酯基团；在适当的还原剂的存在下，将得到的式(III)化合物 其中W和R4如上定义，用式NHRlaR2aW胺处理，其中R1IPR2a如上定义；并且，如 果Rla和/或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。在该方法的这个实施方案中，如果需要， 在式(III)化合物与式NHRlaR2a的胺反应之前，可以将吲哚基团R4的N原子保护。在该情 形中，采用常规方法在随后的步骤中除去吲哚保护基。还原性胺化步骤和Pd-介导的交叉偶合步骤两者都在常规条件下进行。钯催化剂 可以是典型地用于Suzuki-类型的交叉偶合的任何钯催化剂，如PdCl2(PPh3)215在胺化步骤 中的还原剂典型地是氢硼化物，例如NaBH (OAc) 3，NaBH4或NaCNBH3,特别是NaBH (OAc)30备选地，式(I)化合物还可以通过以下方法制备，该方法包括用还原剂处理如上 定义的式(II)化合物，以将-CHO官能团还原成-CH2OH,然后将得到的化合物用将OH部分 转化成离去基团的试剂处理，由此得到式(V)化合物 其中L是离去基团。离去基团的合适实例包括氯，溴，甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基 团。然后在如碳酸钾或碳酸铯的碱的存在下，在如DMF的溶剂中，将式(V)化合物用式 NHRlaR2aW胺处理，其中R1IPR2a如上定义，得到式(I)化合物。该策略描述于下面的方案 6中。制备式(I)的噻吩并嘧啶的合成策略的一种变体需要通过Suzuki偶合将基团R4 连接至噻吩并嘧啶核，然后保护基团R4的吲哚N原子。该方法包括在适当条件下，用如上 定义的化合物NHRlaR2a处理式(VI)化合物
(VI)其中W如上定义，P是甲苯磺酰基并且R4a是如上定义的基团R4，其中吲哚N原子 用甲苯磺酰基保护。吲哚N原子用任何适当保护基保护，例如甲苯磺酰基。所有保护基随 后使用常规方法除去。该策略描述于下面的方案8中。通过常规方法，式(I)的噻吩并嘧啶可以转化为药用盐，并且盐可以转化为游离 化合物。药用盐包括无机酸的盐和有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸，所述有 机酸如乙酸，草酸，苹果酸，甲磺酸，三氟乙酸，苯甲酸，柠檬酸和酒石酸。在本发明的化合物 具有游离羧基取代基的情况下，该盐包括上述酸加成盐和钠、钾、钙和铵盐。后者通过用相 应的金属碱或氨处理游离的式(I)的噻吩并嘧啶或其酸加成盐来制备。在生物学测试中已经发现本发明化合物是PI3激酶的抑制剂。这些化合物相对于 其它Ia类PI3激酶对于pllO δ同工型(其为Ia类ΡΙ3激酶)具有选择性。它们因此相对 于PllO α同工型和pllO β同工型两者具有对于pllO δ同工型的选择性。特别地，相对于 ρΙΙΟβ，它们对于ρΙΙΟδ具有选择性。这些化合物还相对于pllO γ (其为Ib类激酶)对 于PllO δ同工型具有选择性。相对于其它ΡΙ3激酶同工型，本发明化合物对于pllO δ显示的选择性是至少2倍。典型地，所述选择性是5倍，或10倍，或20倍，或50倍，在许多情 形中升高至100倍或更高。因此，这些化合物相对于pllO β对于pllO δ可以具有2-倍， 5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍的选择性。它们也可以是相对于ρΙΙΟα或相对于 PllOy具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍对pllO δ的选择性。
本发明的化合物可以用作ΡΙ3激酶、特别是Ia类ΡΙ3激酶的抑制剂。因此，本发明 的化合物可以用于治疗由与ΡΙ3激酶(特别是ΡΙ3激酶的pllO δ同工型)相关的异常细 胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。该疾病和病症的实例由Drees等在Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5) 703-732中讨论。这些包括增殖性疾病如癌症、免疫病症、心血 管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。代谢/内分泌障碍的实例包 括糖尿病和肥胖症。本发明化合物可以用于治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、 胃癌和皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以治疗患有以下疾病或病症 的人或动物患者，所述疾病或病症由与PI3激酶(特别是PI3激酶的ρΙΙΟδ同工型)相关 的异常细胞生长、功能或行为导致，如免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌 障碍或神经学病症，治疗方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患有癌症的人或 动物患者也可以通过以下方法治疗，所述方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。 患者的病症由此可以被改善或变好。本发明的化合物可以以各种各样的剂型施用，例如以片剂、胶囊、糖_或薄膜_包 衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。该化 合物可以因此通过注射或输注给予。剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、重量和状况和给药途径。日剂量可 以在宽范围内变化并且将在每个具体病例中被调节至个体需要。然而，典型地，当单独施用 化合物至成人时每种给药途径所采用的剂量是0. 0001至50mg/kg体重，最常见地在0. 001 至10mg/kg体重范围内，例如0. 01至lmg/kg。该剂量可以例如每天1至5次给予。对于静 脉注射，适当的日剂量是0.0001至lmg/kg体重，优选地0.0001至0. lmg/kg体重。日剂量 可以作为单一剂量或按照分剂量方案施用。将本发明的化合物配制用作药物或兽医用组合物，其还包含药学上或兽医学上可 接受的载体或稀释剂。该组合物典型地根据常规方法制备，并且以药学上或兽医学上适当 的形式施用。该化合物可以以任何常用形式，例如如下施用A) 口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、液体溶 液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可以 按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可以含有一种或多 种选自以下的试剂甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致的和可口的制 剂。片剂含有与非毒性药用赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合用于制备片剂。 这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米 淀粉，马铃薯淀粉，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，海藻酸，海藻酸盐 或羟乙酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硅石，硬脂酸镁或硬脂 酸钙，硬脂酸或滑石；泡腾混合物；染料，甜味剂，润湿剂如卵磷脂，聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。该片剂可以是没有包衣的或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解 和吸收，和由此提供长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二 硬脂酸甘油酯。该制剂可以以已知方式制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释 剂混合，所述稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土 ；或作为软明胶胶囊提供，其中所述活性 成分原样提供，或者与水或油性介质混合，所述油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。水性混悬剂含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂是 混悬剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷 酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂类，例如卵磷脂，或环氧 烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例 如十七烷乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧 乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂可以还含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基 苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，如蔗糖或糖精。油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油或矿物油中来配制，所述植物油例 如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，所述矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂， 例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如以上阐述的那些甜味剂和增香剂，以提供可口的口服制剂。这些组合 物可以通过该加入的抗氧化剂如抗坏血酸而保存。适合通过加入水制备水性混悬剂的可分 散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当 的分散剂或润湿剂和混悬剂通过以上已经提及的那些来例举。另外的赋形剂，如甜味剂，增 香剂和着色剂也可以存在。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油 或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树 胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖 醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚 氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂可以还含有甜味剂和增香剂。糖浆和酏剂可以用甜 味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。特别是，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有例如 山梨糖醇的产品作为载体，其不代谢成葡萄糖或其仅非常少量地代谢成葡萄糖。该制剂可以还含有缓和剂、防腐剂和增香剂和着色剂。B)肠胃外给药，或者皮下、或静脉内、或肌内、或胸骨内(intrasternally)、或通 过输注技术，以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用适 当分散以上已经提到的润湿剂和混悬剂的那些来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性 肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3_ 丁二醇中 的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无 菌固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在制备注射剂中有用。C)通过吸入给药，以气溶胶或用于喷雾器的溶液形式。D)直肠给药，以栓剂形式，该栓剂是通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备的，所述赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化 以释放所述药物。该材料是可可脂和聚乙二醇。E)局部给药，以乳膏、软膏、凝胶剂、眼药水、溶液或混悬剂形式。本发明将在以下的实施例中进一步描述实施例一般合成稈序方案1 条件(i)H2SO4,21h。(ii) 二噁烷，DMF-DMA，80°C 24h，90°C 16h。(iii)MeOH-THF Raney Nickel，NH2NH2. H2O, RT，40min。(iv)DMSO, KOAc, Pd(dppf)2C1280°C。方案2 条件(i)DMF，TFAA，0°C. (ii) 10 % NaOH 水溶液，100 °C，lh。(iii)MeOH, H2SO4, 65°C，18h。(iv) Tl (OCOCF3) 3, TFA, RT，2h。(V)H2O, KI, RT。(vi)Me0H,40% NaOH 水溶液， 65°C，2h。(vii)频哪醇硼烷，Et3N, 二噁烷，Pd(OAc)2，双(环己基)膦基-2-联苯，80°C， 30mino方案3 条件(i)THF，NaH0°C然后 TBSC1，RT，25h。(ii) sBuLi，TMEDA，THF，-78°C，2h。 (iii)B(OiPr)3，THF，-78°C—-10°C，15min。(iv)2. 4M HC1。方案4 条件(i)(COCl)2, DCM，2h RT。(ii) NH3-H2O, 3d，RT。(iii)POCl3，甲苯，111 °C， 45min。方案5 条件(1)00厘-吡啶，01，1卩六六，211，肌。(ii)过氧化苯甲酰，CC14，80°C，辐照，Br2, 16h。(iii)甲苯，PPh3，60°C，2h 然后 DMF，16h，回流。方案6 条件(i)尿素，190°C, 2h ； (ii)P0Cl3,100 °C，24h;(iii)吗啉，RT，Ih ； (iv) n-BuLi, -78°C, TMEDA, THF Ih 然后 DMF_78°C— RT ； (ν)NaBH4, THF-IMS, RT，2h。(vi)DCM,PPh3, CBr4, RT，5h。(vii) R1R2NH, K2CO3 或 Cs2CO3, DMF,RT (viii) Na (OAc) 3BH, 1，2- 二氯乙烷， R1R2NH, HOAc, RT。方案7 条件(i)DMF，Cs2CO3,RT。(ii) 二噁烷 _HC1，RT。(iii) Na (OAc) 3BH，1，2_ 二氯乙 烷，R1R2NH。(iv) Suzuki 偶合。方案8 条件⑴NaBH4,THF-IMS, RT，2h。(ii)4_ 吲哚硼酸酯,CH3CN-H2O, Na2CO3, PdCl2(PPh3)2，140°C微波(iii)THF-DCM，NaH，RT，IOmin然后 TsCl，40°C，3h。(iv)环胺，DMF， K2CO3, 2h, RT。(ν) 二噁烷-IMS，NaOH, H2ORT, 3h。(vi) TFA-CH2Cl2, RT。方案9 条件(i)CIsO2NCO, CH2Cl2, -78 °C — RT。(ii)6N HCl, 100 "C · (iii) iPr0H_H20，NaOH, 80°C，3.5h。(iv)POCl3,100°C, 24h ;(v)吗啉，RT，Ih ; (vi)n-BuLi，_78°C，TMEDA，THF Ih 然 后 DMF-78°C— RT方案10 条件(i)CH3CN, PhCH2Br, Δ，2.5h。(ii) NaBH4, Δ，2· 5h。(iii) IMS, Pd(OH)2-C, H2, RT, IOh0方案11 条件(i)DCE，氮杂环丁烷或取代的氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH, 18h。(ii)CH2Cl2-TFA, RT。方案12 条件(i)DMF, TMSCl, 17h,80°C · (ii) CH3CN, SelectFluor , 2h, RT。(iii) Na (OAc)3BH, DCE，氮杂环丁烷· (iv) CH2Cl2, TFA, RT。方案13 条件(i)DCE，氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH，2h，RT。(ii)DMF, NH2CHO, NaOMe, 100°C · (iii) CH2Cl2, TFA, RT, lh。(iv) CH2Cl2, DIBAL, -70°C ^ RT, 1. 5h。方案14 条件(士)1"冊，]^]\%81~，01，311，然后肌，7211。(ii) CH2Cl2-TFA.方案15 η = 1, m = 2 或 η 二 2，m = 1条件(i) CH2Cl2-TFA. (ii) CH2Cl2, Et3N, 18h, RT, MeSO2Cl 或 Me2NC (0) Cl 或 MeOC (0) Cl 或 TMSCNO. (iii) Suzuki 偶合条件。方案16 条件(i)CH2Cl2, (Boc)2O, Et3N, RT。(ii)CH2Cl2, mCPBA，0°C—RT，4h。(i ii)EtOH，NaN3, NH4Cl, 78°C，IOh。(iv) EtOH，Pd_C，H2. (v) CH2Cl2, Et3N, O°C然后氯 乙酰氯，0°C— RT, 10h。(vi)THF，NaH，0°C— RT，6h。(vii)NaH，DMF，0°C然后 MeI，0°C— RT, 10h。(viii) 2. OM HCl-二乙醚，CH2C12。方案17 条件(i) CH2Cl2, Et3N,氯乙酰氯，ORT。(ii) THF，tBuOK, 0°C . (iii) CH2Cl2-TFA, RT, 2h。(iv) 二噁烷，LiAlH4,80°C，2. 5h。方案18 条件(i)MeOH-H2O, KCN,四氢吡喃酮，RT。(ii)Me0H_H20，NaOH, H2O2，RT。(iii)在 Et2O 中的 2. OM HCl，CH2Cl20一般实验细节NMR 光谱在Varian Unity Inova 400光谱计上获得NMR谱，使用5mm逆检测三重共振探ft" (inverse detection triple resonance probe)，在 400Μ ζ 操作；或在 Bruker Avance DRX 400光谱计上，使用5mm逆检测三重共振TXI探针，在400MHz操作，获得NMR谱；或在 Bruker Avance DPX 300光谱计上，使用标准的5mm双频探针，在300MHz操作，获得NMR谱。 位移是相对于四甲基硅烷以PPm给出的。通过柱色谱法纯化 通过柱色谱法纯化的化合物是使用硅胶或Isolute 柱体或Redis印⑧柱体纯化 的，用从100-0至0-100%的环己烷/EtOAc、或从100-0至0-100%戊烷/EtOAc或从100-0 至70-30% DCM/MeOH(加或不加NH3O. 1% )的梯度洗脱。‘硅胶’是指用于色谱法的硅胶， 0. 035至0. 070mm (220至440目)(例如Fluka硅胶60)，和施加至多IOp. s. i的氮压力加速 柱洗脱。当已经使用薄层色谱法(TLC)时，它是指使用平板的硅胶TLC，典型地在铝箔板上 的3 X 6cm硅胶，采用荧光指示器(254nm)，(例如Fluka 60778)。通过制备型HPLC纯化通过制备HPLC纯化的化合物是如下纯化的使用C18-反相柱(100X22. 5mm i. d Genesis柱，具有7 μ m粒度，UV检测在230或254nm，流速5_15mL/min)，或苯基-己基柱 (250x21. 2mm i. d. Gemini 柱，具有 5 μ m 粒度，UV 检测在 230 或 254nm，流速 5_20mL/min)， 用从100-0 %至0-100 %水/乙腈或水/含有0. 1 % TFA的MeOH或水/含有0. 1 %甲酸的乙 腈的梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配来释放游离碱。干燥(MgSO4) 有机层并真空浓缩。备选地，通过经过Isolute SCX-2柱体，用甲醇中的NH3洗脱，释放游 离碱。微波反应使用斯密斯合成器(Smith Synthesiser)或Biotage Initiator 来进行微波实 验，其使用单模共振器和动态场调谐，两者都提供再现性和控制。可以实现40-250°C的温 度，并且可以获得最多可达20巴的压力。所有溶剂和商购试剂是如收到时的使用。非商购试剂/反应剂是按照文献中描述 的方法制备。用于实验部分的缩略词aq.=水性的BOC=叔-丁氧羰基bs=宽单峰(NMR)Cs2CO3 =碳酸铯d=双峰(NMR)DCE=I, 2-二氯乙烷DCM= 二氯甲烷DIPEA = 二异丙基乙胺DMA= 二甲基乙酰胺DMAP= 二甲基氨基吡啶DMF= 二甲基甲酰胺DMSO= 二 甲亚砜eq.=当量EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇h=小时
HATU = 0- (7_氮杂苯并三唑基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸盐HCl =盐酸H2O =7jCHPLC=高压液相色谱法IPA =异丙醇IMS=工业甲基化酒精iPrOH =异丙醇LCMS =液相色谱法质谱法M=摩尔m=多重峰(NMR)MeOH =甲醇mg =毫克MgSO4 =硫酸镁min =分 中mL =毫升Na2CO3 =碳酸钠NaHCO3 =碳酸氢钠NaOH =氢氧化钠Na2SO4=硫酸钠NH4OH =氢氧化铵溶液NMR=核磁共振q=四重峰(NMR)Rt =保留时间RT =室温t =三重峰(WR)TBAF =氟化四丁铵TBDMS =叔-丁基二甲基甲硅烷基TFA =三氟乙酸THF=四氢呋喃TLC =薄层色谱法一般合成策略参考实施例1硼酸酯的形成方案1中形成的硼酸酯如下制备。向卤化物(leq.)和双(频哪醇基)二硼 (1.3eq.)在DMSO中的溶液加入KOAc (3eq.)和[1，1，-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯 (0. 05eq.)。将混合物在90°C加热直至反应完成。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。 连续用H2O和盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。然后通过柱色谱法纯化得 到的残余物。
参考实施例2 Suzuki偶合在下面方案19和20中一般性描述的Suzuki偶合反应是使用下面所述的方法之 一进行的。当这些方法中的Rl = H时，使用吲哚硼酸作为试剂。方案19 方案20 方法A将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Cs2CO3 (1. 5-2eq.)，吲哚硼酸酯 (1.2-1.5eq.)或吲哚硼酸(1. 2eq.)和四_(三苯膦)钯(0. 05-0. Ieq.)在二噁烷/水 (3 1或2 1)中的混合物在微波反应器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于 125°C-140°C加热10到50min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需 的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH 中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法B将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Na2CO3 (2eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸 (1. 5eq.)和氯化双(三苯膦)钯(II) (0. Ieq.)在乙腈/水(2 1)中的混合物在微波反 应器(Smith synthetiser 或 CEM Discover)中于 140°C加热 20_50min。将得到的混合物 用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤并且浓缩然后用制 备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute SCX-2 柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC 或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法C将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Na2CO3(1. 5eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸 (1.2叫·)和四(三苯膦)钯(0. Ieq.)在乙腈/水(2 1)中的混合物在微波反应器中于 140°C加热10-30min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取 物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。 备选地，将反应混合物置于Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法D将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(0. 1-0. 2mmol)，K3PO4 (0. 5mL的1. 27M水溶液)，二 氯双(三环己基膦)钯(II) (0. 05eq.)和吲哚硼酸酯(1. 3-1. 5eq.)在二噁烷(ImL)中的 混合物在微波反应器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于125°C加热20_50min。将 得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤并 且浓缩然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于 Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残 余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。参考实施例3 BOC-去保护的一般方法向相关的BOC-保护的氨基-噻吩并嘧啶在DCM中的溶液中加入TFA，并且将得到 的溶液在RT搅拌30-180min。将得到的混合物用水稀释然后用DCM萃取。将合并的有机萃 取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到 所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在 MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的 产物。参考实施例4 TBDMS-去保护的一般方法向相关的TBDMS-保护的5_氟-IH-卩引哚~4~基-噻吩并嘧啶在THF中的溶液中 加入TBAF，并且将得到的溶液在RT搅拌30min，然后真空浓缩。将得到的残余物用制备型 HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。中间体的制备参考实施例5 4-Ν，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺向二甲胺在吐0(40% /^，15.01^，120謹01)中的0°C溶液中加入4_甲基_3_硝 基-苯磺酰氯(9. 42g,40mmol)在DCM(60mL)中的溶液，历时30min。将得到的混合物在0°C 搅拌30min，之后使其温热到RT并且搅拌过夜。将反应混合物用H2O(IOOmL)和DCM(40mL) 稀释，并且分离各层。将有机层用水，HCl (水溶液，0. 1M)和盐水依次洗涤，之后用妝2304干 燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(9. 13g,94%)0[Μ+Η]+244·9参考实施例6 3-溴-4，N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺 向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8. 57g，34. 7mmol)在浓硫酸(80mL)中的 溶液中加入1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮(5. 97g，20. 8mmol)，并且将橙色反应混合物在RT搅拌16h。加入另外的2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷_2，4，6-三酮并且继 续搅拌5h。然后将反应混合物倒在冰和水上并且搅拌15min。将得到的奶白色固体过滤和 用H2O洗涤，之后溶解在EtOAc中。将有机层用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合 物，为白色固体(10.41g,93% )0[M+H] +323. 1 (79Br) 325. 0 (81Br)参考实施例7 1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯根据用于制备3-溴-4-N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺的方法制备，使用4_甲 磺酰基-1-甲基-2-硝基_苯代替4-N，N_三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物， 为白色固体(17. 0g，85% )。[M+H] +294. 1 (79Br) 296. 0 (81Br)参考实施例8 1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯根据用于制备3-溴-4-N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺的方法制备，使用 4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物， 为黄色固体(68. 0g，79% )。NMR δ H(300MHz, CDCl3) 2· 59 (s，3H)，7· 50 (dd，J = 2. 8,7. 6,1Η)禾口 7.58(dd，J = 2. 9,7. 4，1H)。参考实施例9 4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9. 15g，28. 3謹ol)在二噁烷(60mL) 中的溶液中加入DMF-DMA(11. 3mL，84. 9mmol)。将深红色反应混合物在80°C加热24h接 着在90°C加热16h。将混合物冷却到RT并且浓缩到50%的体积，倒入H2O中并且萃取 到EtOAc中。将有机层分离，用H2O,然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥，得到 3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，为红色固体(10. 4g， 91%)。在 0°C 向该酰胺(10. 4g,25. 7mmol)和 Raney -Nickel (在 H2O 中的悬浮液，20mL) 在MeOH THF(1 l，200mL)中的悬浮液中加入一水合胼(1. 9mL，38. 6mmol)并且将混合 物在RT搅拌40min。
然后将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用EtOAc和H2O洗涤。将水层分离 然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O,接着用盐水洗涤，用Na2SO4干燥然后蒸发至干 燥。将得到粉红色固体用柱色谱法纯化，随后从iPrOH和EtOH中重结晶，得到标题化合物， 为白色固体(3. 5g，41% )。NMR δ H(400MHz, CDCl3) 2· 72 (s，6H)，6· 70 (m，1H)，7· 49 (表观 t，J = 2· 7，1Η)， 7. 68 (d, J = 1· 1，1H)，7· 94 (m, 1H)和 9. 04 (bs, 1H)。参考实施例10 4-溴-6-甲磺酰基-IH-吲哚根据用于制备4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用1-溴-5-甲 磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得标题 化合物，为白色固体(1.8g，76% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 3. 11 (s,3H) ,6. 70 (m, 1H), 7. 52 (dd, J = 2. 5,3. 0,1H), 7. 81 (d，J = 1. 5，1Η)，8. 10 (dd, J = 1· 0，1· 5，1H)和 9. 34 (bs, 1H)。参考实施例11 4-溴-6-氟-IH-吲哚根据用于制备4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用 1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得 标题化合物，为白色固体(6. 06g，33% )。NMR δ H(300MHz, CDCl3) 6· 57 (表观 t，J = 2· 7，1H)，7· 04 (dd，J = 2. 1,9. 1，1Η)， 7. 12 (dd, J = 2· 1，9· 1，1Η)，7· 20-7. 25 (m, 1Η)和 8. 25 (s, 1Η)。参考实施例12 4-溴-IH-吲哚-2-羧酸酰胺将草酰氯(0.9mL, IOmmol)加入到 4_ 溴-IH-吲哚 _2_ 羧酸(2. Ig, 8. 8mmol)在 DCM 中的悬浮液中，并且将混合物搅拌2h。将形成的溶液滴加到氨水(37%，50mL)和冰(50mL) 的搅拌着的混合物中。将得到的混合物静置3天。将混合物过滤并且将滤液用EtOAc萃取。 将来自过滤的固体溶解在EtOAc中，并且合并有机溶液，干燥(MgSO4)然后蒸发，得到标题 化合物，为棕色固体(2. lg,100% )0
NM R δ H (400MHz, CD3OD) 7. 11 (dd, J = 7. 5,8. 3,1H) ,7. 16 (d, J = 0· 9，1H)， 7. 25 (dd, J = O. 78,7. 54，1H)和 7. 43 (d，J = 8. 3，1H)。参考实施例13 4-溴-IH-吲哚-2-腈将磷酰氯(1.9mL,20mmol)加入到 4_ 溴-IH-吲哚 _2_羧酸酰胺(1. 32g，5. 5mmol.) 在甲苯(IOmL)中的悬浮液中，并且将混合物在回流搅拌45min。冷却后，将混合物倒入 Na2CO3水溶液(饱和，50mL)中，并且将混合物搅拌直至发泡平息。分离各层，水相用EtOAc 萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。将粗制物用柱色谱法纯化，得到 标题化合物，为固体(1.00g，82% )。NM R δ H (400MHz，CDCl3) 7.22-7. 28 (m，2H)，7.35-7. 40 (m，2H)和 8.79(s，lH)。参考实施例14 4-溴-2-三氟甲基-IH-吲哚将2-甲基-3-溴-苯胺(6. 05g, 37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液 冷却到0°C并且滴加三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mm0l)处理。将反应混合物在RT搅拌2h， 然后用氯化铵水溶液猝灭。将有机层用MgSO4干燥，并且蒸发至干燥，得到N-(3-溴-2-甲 基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地使用(IOg)。匪Rδ H(400MHz,CDCl3) 2. 38 (s，3H)，7. 14(表观 t，J = 8. 0，1H)，7. 53 (d，J = 8.0， 1H)，7. 66 (d，J = 8. 0，1H)和 7. 75 (bs, 1H)。将N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2. Ig, 7. 4mmol)和过氧化苯 甲酰(IOOmg)在四氯化碳(50mL)中的溶液在辐照(150W钨丝灯)下加热至回流。然后将 溴(0. 55mL，10. 4mmol)在四氯化碳(3mL)中的溶液滴加到该回流的溶液中，继续加热16h。 将反应混合物冷却到RT并且用DCM稀释。将有机层用硫代硫酸钠洗涤，并且蒸发至干燥， 得到N- (3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为棕色残余物，将其不经进一步 纯化地使用(2. 9g)。匪Rδ H(400MHz，CDCl3) 4. 71 (s，2H)，7. 30 (表观 t，J = 8· 0，1H)，7· 55 (d，J = 8.0， 1H)，7. 82 (d，J = 8· 0，1H)和 8. 79 (bs, 1H)。将N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2. 9g)在甲苯(40mL)中 的溶液用三苯膦(2. 3g，8.7mmol)处理。将溶液在60°C搅拌2h，然后冷却到0°C。通过过 滤收集沉淀的米色固体，用二乙醚洗涤，然后溶解在DMF(60mL)中，并且在氮气下加热至回 流16h。将反应混合物蒸发至干燥，然后在EtOAc和饱和碳酸钠溶液之间分配。将有机层分 离，干燥(MgSO4),并且用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.55g，84%)。
匪RSh(400MHz，CDCl3)7.00 (s，1Η)，7· 19(表观 t，J = 7· 9，1Η)，7· 36-7. 41 (m，2Η) 和 8. 53 (bs, 1H)。参考实施例15 2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯向4-甲基苯(benzo)-三氟化物(9. 51g，59. 4mmol)在浓硫酸(120mL)中的溶液 中加入硝酸钾(15.0g，0. 149mol)，并且将得到的混合物在RT搅拌16h。将反应混合物倒在 冰和水上，然后萃取到EtOAc中。将有机层用H2O和盐水依次洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发 至干燥，得到标题化合物，为黄色固体(13. 84g,93% )匪RSh(400MHz，CDCl3) 2. 67 (s，3H)和 8.27(s，2H)。参考实施例16 6-三氟甲基-IH-吲哚-4-基胺根据用于制备4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用2_甲基_1， 3- 二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得标题化 合物，为白色固体(10. 7g,99% )。[Μ+Η]+201· 1参考实施例17 4-碘-6-三氟甲基-IH-吲哚于0°C，向6-三氟甲基-IH-吲哚-4-基胺(10. 7g,53. 4mmol)在HCl (水溶液， 15%,240mL)中的悬浮液中缓慢加入亚硝酸钠(5. 52g，80. Immo 1)在吐0(10!^)中的溶液。 将反应混合物在RT搅拌lh，之后加入四氟硼酸钠(23. 5g，0. 214mol)在H20(30mL)中的溶 液。在搅拌15min后，得到的沉淀物通过过滤收集并且用四氟硼酸钠溶液(水溶液，饱和) 洗涤，之后溶解在乙腈(IOOmL)中。将该溶液缓慢加入到碘化钠(24.0g，0. 160mol)在乙腈 (IOOmL)中的悬浮液，并且将混合物在RT搅拌16h。将反应混合物浓缩至30%的体积并且 在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离然后用硫代硫酸钠，H2O和盐水依次洗涤，用Na2SO4 干燥并且蒸发至干燥。将得到的棕色油状物用柱色谱法纯化，得到标题化合物(9.77g， 59% )。[Μ-ΗΓ310. 1参考实施例18 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)_1Η_吲哚_6_磺酸二甲
基酰胺通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(1.85g，46%)。[M+H]+350. 2 (iciB) 351. 2 (11B)参考实施例19 4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)_6_三氟甲基_1Η_吲哚通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.37g， 92% )。[M+H]+311. 2 (10B) 312. 2 (11B)参考实施例20 6-甲磺酰基-4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吲哚通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(2. 4g,51%)。NMR δ H(300MHz, DMS0_d6) 1· 36 (s，12H)，3· 18 (s，3H)，6· 87 (m，1H)，7· 73 (表观 t，J =2. 5，1H)，7· 85 (d, J = 1· 5，1Η)，8· 07 (dd, J=1.0,1. 5，1Η)和 11. 73 (bs, 1Η)。参考实施例21 4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)_2_三氟甲基_1Η_吲哚通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(1.5g，55%)。匪RSh(400MHz，CDC13)1.40(s，12H)，7.33(dd，J = 7. 0，8. 3，1H)，7. 42 (s，1H)，7. 53 (d，J = 8. 3，1H)，7. 70 (d，J = 7. 0，1H)和 8. 37 (bs, 1H)。参考实施例22 6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)_1Η_吲哚通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(4. 6g,61% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 1. 39 (s, 12H)，7. 02 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 1H)， 7. 20-7. 26 (m, 1H)，7. 38 (dd, J = 2. 4，9. 9，1H)和 8. 16 (s, 1H)。参考实施例23 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吲哚_6_羧酸酰胺将4-溴-IH-吲哚-6-腈(lg，4. 50mmol)在甲醇(IOmL)中的溶液用30%过氧化 氢水溶液(2. ImLA. 95mmol)和IM氢氧化钠水溶液(5mL)处理，然后在40°C加热lh。将反 应混合物冷却，用水处理并且在冰浴中冷却。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤和真 空干燥，得到4-溴-IH-吲哚-6-羧酸酰胺(1.05g，97%)，将其通过一般方法(方案1)转 变成标题硼酸酯(0. 80g,67% )。匪Rδ H (300MHz, DMS0_d6) 1. 35 (s，12H)，6· 78 (m, 1H)，7· 10 (s，1Η)，7· 51-7. 54 (m, 1H)，7· 94-7. 97(m，2H)，8· 06 (s, 1Η)禾Π 11. 40 (bs, 1Η)。参考实施例24 5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)_1Η_吲哚将5-氟吲哚(5g，37. Ommol)在DMF(40mL)中的溶液在0°C用三氟乙酸酐(6. ImL, 42. 6mmol)处理。30min后，将反应物倒入水中，并且将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗 涤，然后真空干燥。然后将固体溶解在10% NaOH水溶液(200mL)中并且在回流加热lh。然 后将反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤并且用HCl水溶液酸化。将得到的白色沉淀物通过 过滤收集，用水洗涤，置于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将所得物(5g， 75% )溶解在甲醇(SOmL)中并且用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流加热过夜。将反应冷却并且收集得到的沉淀物，用水洗涤和真空蒸发，得到5-氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯，为桃色 固体(4. 5g，83% )。在室温，将三(三氟乙酸)铊(8. 45g，15. 6mmol)在TFA(35mL)中的溶液加入到 5_氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯(2g, 10. 4mmol)在TFA(IOmL)中的溶液中并且搅拌2h。将反 应混合物真空蒸发，将得到的残余物悬浮在水(25mL)中，之后用碘化钾(5.2g，31.3mm0l) 在水(50mL)中的溶液处理。将反应混合物用二氯甲烷(IOOmL)和甲醇(5mL)处理，通过硅 藻土过滤除去得到的沉淀物。 分离有机层，用硫代硫酸钠溶液和盐水依次洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。 将所得物溶解在甲醇(60mL)中，并且用40% NaOH水溶液(60mL)处理然后回流2h。将反 应混合物冷却和用DCM/MeOH(比例95 5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发，得到粗制 固体。通过柱色谱法纯化，得到5-氟-4-碘-IH-吲哚，为浅棕色固体(1.05g，39%)。NMR δ H (300MHz, CDCl3) 6· 49-6. 52 (m，1H)，6· 95 (表观 dt，J = 0· 4，8· 6，1Η)，
7.26-7. 33 (m, 2Η)和 8. 35 (s, 1H)。将5-氟-4-碘-IH-吲哚(261mg，l. Ommol)在二噁烷(ImL)中的溶液用三乙 胺(0. 2mL, 1. 4mmol)，乙酸钯(4. 5mg, 0. 02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg， 0. 08mmol)处理，然后加热到80°C。将频哪醇硼烷溶液(1M，在THF中，2. 66mL，2. 66mmol) 经由注射器加入。30min后，将反应混合物冷却，然后用水(IOmL)和DCM(IOmL)稀释。将得 到的混合物通过相分离柱体，并且将二氯甲烷层真空蒸发，得到标题化合物，将其不经进一 步纯化地使用。参考实施例25 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吲哚_2_腈将4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷(2. ImL, 14. 5mmol)滴加到 80°C 的 4-溴-IH-吲哚-2-腈(1.27g，5. 8mmol)，乙酸钯(33mg，0. 145mmol)，三乙胺(1. 21mL，
8.7mmol)和2-( 二环己基膦基)联苯(203mg，0. 58mmol)在二噁烷中的混合物中。将反应 混合物在80°C搅拌5h然后在RT静置过夜。将反应混合物用DCM稀释和用水洗涤，然后将 有机层分离，干燥(MgSO4)然后真空浓缩。将得到的粗制物用柱色谱法纯化，得到标题化合 物，为棕色固体(1.02g，66% )。NM'R δ H(400MHz，CDCl3) 1. 40 (s, 12H)，7. 36-7. 42 (m, 1H)，7· 51 (表观 dt，J = 1. 0， 8. 3，1H)，7. 67-7. 74 (m, 2H)和 8. 51 (s，1H)。参考实施例26 1-(叔-丁基-二甲基_硅烷基)-5-氟-IH- B引哚向5-氟-IH-吲哚(30. Og,0. 222mol)在无水THF(250mL)中的溶液中滴加氢化 钠(60%在矿物油中的悬浮体，10. 22g，0. 255mol)并且将溶液保持在0°C。将反应混合 物在0°C搅拌20min，然后加入叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(40. 15g，0. 266mol)在无水 THF(20mL)中的溶液并且将溶液在RT搅拌25h。将反应混合物倒入H2O中并且分离各层。 将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4),然后真空浓缩。将得到的残余物 用柱色谱法纯化(硅胶，环己烷DCM 100%至50 50)，获得标题化合物，为无色油状物 (41. 2g,74% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 60(s,6H) ,0. 94(s,9H) ,6. 58 (dd, J = 3. 2,1. OHz, 1H)，6. 87-6. 93 (m, 1H)，7. 23 (d, J = 3. 2Hz, 1H)，7. 24-7. 29 (m, 1H)和 7. 41 (m, 1H)。参考实施例27 [I-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-IH-卩引哚-4-基]硼酸在-78°C，向1_(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-IH-吲哚(30. Og,0. 12mol) 在无水THF(IOOOmL)中的溶液中加入N，N，N，，N，_四亚甲基二胺(36. 6mL,0. 241mol)禾口 仲-丁基锂溶液(1. 4M，在环己烷中，172mL，0. 241mmol)。将得到的混合物在_78°C搅拌2h， 然后滴加硼酸三异丙酯(37. 5mL, 162. 7mmol)。将得到的溶液在_78°C搅拌40min，然后温 热到-20°C。加入HCl水溶液(2. 4M，250mL)并且将得到的混合物倒入H2O中。分离各层， 水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。然后将得到的黄色固体从 DCM和环己烷结晶，得到标题化合物，为白色固体(25. 0g，71% )。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ 0. 62 (s, 6H), 0. 92 (s, 9Η), 6. 51 (d, J = 3·2Ηζ，1Η)， 6. 79-6. 90 (m, 1Η)，7. 30-7. 36 (m, 1Η)和 7. 54 (dd, J = 9. 0，4. 6Hz，1Η)。参考实施例28 IH-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二酮将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13. 48g,85. 85mmol)和尿素(29. 75g，5当量)的混 合物在190°C加热2小时。然后将热的反应混合物倒在氢氧化钠溶液(2N，300mL)上并且通 过过滤除去任何不溶物。然后将混合物通过在冷却下加入浓HCl而酸化到pH 6。将得到的 白色沉淀物通过过滤收集和空气干燥(9. 49g,66% )。δ H (400MHz, d_6DMS0) 11. 60-11. 10 (2H, br, s)，8· 10 (1H, d, J 5. 2)，6· 90 (1Η, d, J 5. 2)。参考实施例29
2，4- 二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶向 IH-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二酮(10. Og, 59. 52mmol)在乙腈(50mL)中的 悬浮液中加入磷酰氯(300mmol，5当量，28mL)，并且在装配机械搅拌器的烧瓶中将混合物 在回流加热24小时。然后将反应混合物冷却，并且在保持温度低于20°C的情况下小心倒在 冰-水(250mL)上。将混合物过滤，得到2，4-二氯-噻吩并[3，2_d]嘧啶，为灰白色固体 (9. 15g,75% )。δ H (400MHz，CDCl3) 8. 13 (1H，d，J 5· 5)，7· 56 (1H，d，J 5.5)。参考实施例30 2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶将2，4_二氯-噻吩并[3, 2-d]嘧啶(8. 68g，42. 34mmol)，吗啉(8. llmL，2. 2 当量) 和甲醇(150mL)的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物过滤，用水洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(11. 04g, 100% )。δ H(400MHz, d_6DMS0)8· 30 (1H, d, J5. 6)，7. 40 (1H, d, J5. 6)，3. 90 (4H, t, J4. 9)，3. 74 (4H, t, J4. 9)。参考实施例31 2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_甲醛向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1. Og, 3. 91mmol)在无水THF(50mL) 中的溶液中加入N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺(0. 68mL，4. 53mmol)，并且将得到的混合物冷 却到-780C ο滴加正-丁基锂(2. 5M，在己烷中，1. 9mL，4. 75mmol)，并且将得到的悬浮液温 热到_30°C，历时lh。将反应混合物冷却到_78°C并且用DMF (0. 7mL，9. (Mmmol)处理，然后 在RT搅拌30min。将反应混合物冷却到0°C，之后加入HCl水溶液(0. 5M)，并且将混合物再 搅拌30min。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤两次然后在70°C真空干燥3h。获得 标题化合物，为浅黄色固体(1.0g，90%)。匪Rδ H(300MHz, DMS0_d6) 3. 77 (m, 4H)，3. 95 (m, 4H)，8. 29 (s, 1H)和 10. 21 (s，1H)。参考实施例32 (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基)-甲醇向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(3. 2g，11. 31mmol)在无 水THF(IOOmL)和IMS(70mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(0. 47g，12. 42mmol)，并且将得到 的混合物在RT搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层 分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，得到标题化合物，为白色固体 (2. 9g,91% )。NMR δ H (300MHz, DMS0-d6) 3. 75 (m, 4Η), 3. 89 (m, 4Η), 4. 81 (d, J = 5·0Ηζ，2Η)， 5. 96 (t, J = 5. OHz, 1Η)和 7. 22 (s, 1Η)。参考实施例33 6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶向0°C的(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基)-甲醇(1. 46g， 5. llmmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入三苯膦(1. 74g，6. 64mmol)和四溴化碳 (2.03g，6. 13mmol)。将得到的棕色溶液在RT搅拌5h，之后加入另外量的三苯膦和四溴化 碳(分别为0. 4g和0. 34g)并且在RT继续搅拌lh。将反应混合物真空浓缩并且加入DCM 和EtOAc。将得到的白色沉淀物通过过滤收集和空气干燥，得到标题化合物，为白色固体 (0. 82g,46% )。[M+H] +348. 1 (79Br) 350. 1 (81Br)参考实施例34 [2- (6-氟-IH-吲哚~4~基)~4~吗啉~4~基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基]-甲
醇通过使用参考实施例2的一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色 固体(1.2g,40% )0NMR δ Η (300ΜΗζ，DMS0_d6) 3. 83 (m, 4Η)，4. 00 (m, 4H)，4· 85 (d，J = 5. 8Hz，2H)， 5. 92 (t, J = 5. 8Hz，lH)，7. 31(dd，J = 2. 7，9. 5Hz，1H)，7. 39 (s，1H)，7. 41—7. 47 (m，2H)，7. 90 (dd, J = 2. 7，11. 5Hz, 1H)和 11. 30 (bs, 1H)。参考实施例35 甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯_4_磺酰基)_1Η_吲哚_4_基]_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯向[2- (6-氟-IH-吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲 醇(0. 54g，1. 41mmol)在无水THF(20mL)和DMF(5mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60%在矿 物油中的悬浮体，0. 34g，8. 5mmol)。将得到的混合物在RT搅拌lOmin，然后加入对-甲苯磺 酰氯(1.08g，5.66mmOl)并且将反应混合物在40°C加热3h。将得到的溶液在EtOAc和饱和 氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱 色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0. 60g,62% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 2. 35 (s，3H) ,2. 44(s，3H) ,3. 89 (m,4H) ,4. Ol (m, 4H)， 5. 33(s，2H)，7· 23 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 34(m，3H)，7· 63 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 68 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 81-7. 86 (m, 3H)和 7. 98 (dd, J = 10. 6，2. 5Hz, 1H)。参考实施例36 8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1，4_ 二氧杂_8_氮 杂“螺[4. 5]癸烷向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1. OOg, 2. 87mmol)在 DMF(20mL)中的溶液加入1,4- 二氧杂_8_氮杂-螺[4. 5]癸烷(1. 06mL，8. 62mmol)和碳 酸铯(1. Sg, 5. 75mmol)。将得到的混合物在RT搅拌90min。将反应混合物用水稀释然后用 EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(0. 97g， 82%)。[Μ+Η]+411·2参考实施例37 1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_酮向8- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1，4_ 二氧 杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸烷(0. 97g，2. 36mmol)在1，4_ 二噁烷(16mL)中的溶液缓慢加入 浓HCl(24mL)并且将得到的溶液在RT搅拌2h。将反应混合物冷却到0°C，通过小心加入 NaOH水溶液(50% w/v)将pH调节到12。加入EtOAc，分离各层并且将水层进一步用EtOAc 萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.9g， 100% )。[M+H]+367. 3参考实施例38 [1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-环 丙基甲基-胺向1- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_酮 (0. 2g,0. 545mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液加入环丙烷甲胺(71 μ L，0. 812mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠(0. 15g，0. 71mmol)。将得到的悬浮液在RT搅拌17h，然后用水和 DCM稀释。将水层分离和用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),然后真空浓缩，得到 标题化合物，为灰白色固体(0. 10g，44% )。[M]+422. 3参考实施例39 4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧杂_4，9_ 二氮 杂_螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯向 2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-甲醛(lOOmg，0. 352mmol)在二氯乙烷(IOmL)中的悬浮液中加入1-氧杂_4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷_9_羧酸叔-丁 酯(110mg，0. 376mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0. 533mmol)，并且将得到的溶液在 RT搅拌3h。将反应用水猝灭并且装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在 MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固 体(98mg,53% )[Μ+Η]+524·3参考实施例40 9-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧杂_4，9_ 二氮 杂_螺[5. 5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 杂-4，9-二氮杂-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用1-氧杂-4，9-二氮 杂_螺[5. 5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸 叔-丁酯。获得标题化合物，为白色固体(110mg，60%)。[Μ+Η]+524·3参考实施例41 7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [3. 5]壬-1-酮向1-氧代-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷 _7_ 羧酸叔-丁酯(150mg,0. 624mmol)在 DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并且将得到的溶液在RT搅拌lh。将粗制反应混合物装 载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到2，7- 二氮 杂_螺[3. 5]壬-1-酮，为无色油状物。向2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-1-酮(0. 624mmol) 在二氯乙烷(13mL)中的悬浮液中加入2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-甲 醛(130mg，0.458mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0. 689mmol)，并且将得到的悬浮液 在RT搅拌18h。将反应用水猝灭并且装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用 在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色 固体(93mg，50% ) [Μ+Η]+408· 2参考实施例42 6- (4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-氯_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶方法A 根据用于制备[I-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用氮杂环丁烷盐酸盐代替环丙烷甲胺。获得标 题化合物，为橙色固体(102mg，57% )。[M+H]+408. 2方法B 根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 杂-4，9-二氮杂-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用4-氮杂环丁 烷-1-基-哌啶代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。获得标题化 合物，为灰白色固体(219mg,48% )0[M+H]+408. 2参考实施例43 [1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-环 丙基-胺根据用于制备[I-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用环丙基胺代替环丙烷甲胺。获得标题化合物， 为浅黄色固体(38mg，17% )。[M+H]+408. 2参考实施例44 2-氯-6-[(S)-I-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基)甲基]_4_吗啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(150mg，0. 43mmol)在 DMF(4mL)中的溶液中加入(S)-八氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪(81mg，0. 642mmol)和碳酸钾 (117mg,0. 847mmol)。将得到的混合物在RT搅拌17h，然后真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，得到标题化合物，为灰白 色固体(130mg,77% )。[M+H]+394. 3参考实施例45 2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯根据用于制备2-氯-6-[(S)-l_(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7_ 二氮杂-螺[3. 5]壬烷_7_羧酸 叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪。获得标题化合物，为棕褐色固体 (209mg,84% )。[M+H]+494. 3参考实施例46 5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯向 6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(175mg，0. 50mmol) 在DMF (5mL)中的溶液中加入六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg， 0. 754mmol)和碳酸钾(136mg，0. 984mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2h，然后用水和EtOAc稀释。将有机层分离，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物 用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(218mg，90% )。[Μ+Η]+480·3参考实施例47 3-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3，8_ 二氮杂-双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯方法A 根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用3，8-二氮杂-双环[3. 2.1] 辛烷-8-羧酸叔_ 丁酯代替六氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合 物，为棕褐色固体(103mg, 74% )0[Μ+Η]+480·3方法B 根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 杂-4，9- 二氮杂-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用3，8- 二氮杂-双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁 酯。获得标题化合物，为奶油状固体(245mg，58% )。[M+H]+480. 3参考实施例48 8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，8_ 二氮杂-螺 [4. 5]癸烷-2-羧酸叔-丁酯根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用2，8_ 二氮杂-螺[4. 5]癸 烷-2-羧酸叔_ 丁酯盐酸盐代替六氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题 化合物，为棕褐色固体(104mg，71% )。[Μ+Η]+508·3参考实施例49
7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [4.4]壬烷-2-羧酸叔-丁酯根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用2，7_ 二氮杂-螺[4.4]壬 烷-2-羧酸叔_ 丁酯盐酸盐代替六氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题 化合物，为浅黄色油状物(96mg，67% )。[Μ+Η]+494·3参考实施例50 5-苄基-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶羧酸叔-丁酯向2，3_ 二氢-吡咯并[3, 2-c]吡啶羧酸叔-丁酯(1.0g,4. 2mmol)在乙 腈(20mL)中的溶液中加入苄基溴，并且将混合物在回流加热2. 5h。将反应混合物真空浓 缩，将得到的黑色油状物溶解在Me0H(50mL)中。向该溶液中缓慢加入硼氢化钠(1. 2g， 32. Ommol)，历时lOmin，然后将混合物在回流加热2. 5h。在冷却到RT后，将反应混合物真 空浓缩，之后加入EtOAc和饱和氯化铵水溶液。将反应混合物在RT搅拌lh。将有机层分 离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为奶油状固体(0. 78g,59%)0[Μ+Η]+317·2参考实施例51 八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯向(5-苄基-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶羧酸叔-丁酯(777mg，2. 46mmol) 在IMS(20mL)中的溶液中加入炭载氢氧化钯(5%，50mg)，并且将混合物在氢气气氛下于RT 搅拌10h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为稻草色 油状物(550mg,99% )0[Μ+Η]+227·3
参考实施例52 5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氢-吡咯并[3， 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯根据用于制备8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1， 4- 二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸烷的方法制备，使用八氢_吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸 叔-丁酯代替1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸烷。获得标题化合物，为白色固体(153mg， 90% )。[Μ+Η]+494· 1参考实施例53 5-[2-(6-氟-IH-吲哚~4~基)_4_吗啉~4~基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯通过使用上述参考实施例2的一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为 黄色油状物(105mg,51% )0NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 46(s，9H)，1. 71-1. 85 (m, 2H)，1. 96-2. 19(m，3H)， 2. 21-2. 31 (m, 2H)，2. 40-2. 50 (m, 1H)，2. 71-2. 92 (m, 2H)，3. 32-3. 41 (m, 1H)，3. 45-3. 58 (m, 1H) ,3. 80 (d, J = 9. 80Ηζ，2Η)，3· 92 (t，J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 08 (t，J = 4. 7Hz，4H)，
7.13-7. 18 (m, 1H)，7. 29 (m, 1H)，7. 34 (s，1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 96(dd, J = 11. 2,2. 3Hz, 1H)和
8.32 (bs, 1H)。参考实施例54 (3aS，7aR)-5-[2_(6-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 吗啉 ~4~ 基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6_基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯和(3aR，7aS)-5-[2_(6-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 吗啉 ~4~ 基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯在Suzuki偶合后，通过手性HPLC分离两个对映体，使用Chiralpak IA柱 (250X20mmi. d柱，具有5μπι粒度，在254nm处UV检测，流速9mL/min)，用含0. 二乙胺 的100% EtOH洗脱。IOOmg溶解在4mL的洗脱溶剂中(注入体积1500 μ L，灵敏度0. 04)， 得到标题化合物，为两个明显的对映体。两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相 同的分析数据。参考实施例55 2-氯-6-[(R)-I-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_4_吗啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用(R)-八氢-吡咯并[l，2-a] 吡嗪代替六氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为白色固体 (90mg,61% )。[Μ+Η]+394·0参考实施例56 4-氮杂环丁烷-I-基_哌啶向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.75g，8.88mm0l)在二氯乙烷(80mL)中的溶 液中加入氮杂环丁烷(0. 6g，10. 53mmol)，并且将混合物在RT搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3. 9g，18. 44mmol)，并且将得到的溶液在RT搅拌18h。将反应混合物在水和DCM 之间分配并且分离各层。将有机层用DCM进一步萃取，并且将合并的水层真空浓缩。将得到 的白色半固体悬浮在DCM中并且加入饱和NaHCO3水溶液。将各层充分混合，分离有机层，水 层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到4-氮杂 环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为白色固体(2. 0g，95%)。使用TFA DCM(1 4) 将4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(400mg，1. 67mmol)进行BOC-去保护，得 到标题化合物，为黄色油状物(185mg，79% )匪RSh(400MHz，CDCl3)1.04-1. 16 (m，2H)，1. 68 (d，J = 12. 8Hz,2H), 1. 98-2. 08 (m, 3Η)，2· 55 (td, J = 12. 1,2. 6Ηζ，2Η)，3· 06 (dt, J = 12. 8,3. 6Ηζ，2Η)和 3. 15 (t，J = 6. 9Hz, 4Η)。参考实施例57 1-(3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛_3_基)_2，2，2_三氟-乙酮三氟乙酸盐于0°C，向 3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷 _8_羧酸叔-丁酯(212mg，1. Ommol)在 DCM(4mL)中的溶液中加入三乙胺(208 μ L，1. 5讓ol)和三氟乙酸酐(169 μ L，1. 2mmol)，并 且将混合物在0°C搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并且将得到的残余物用柱色谱法纯化， 得到3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷_8_羧酸叔-丁酯，为无 色油状物。向3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷_8_羧酸叔-丁 酯在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA (ImL)并且将溶液在RT搅拌Ih。将反应混合物真空浓 缩，得到标题化合物，为无色油状物(212mg,66% ) NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 92-2. 04 (m, 2H)，2. 27 (m, 2H)，3. 40 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，3. 83 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，3. 93 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，4· 22(m，2H)，4· 47 (d, J = 14. 6Hz, 1Η) ；8. 68 (bs, 1Η)和 8. 90 (bs, 1Η)。参考实施例58 1-[8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3，8_ 二氮杂-双 环[3. 2. 1]辛-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮向1-(3，8-二氮杂-双环[3.2. 1]辛_3_基)_2，2，2_三氟-乙酮三氟乙酸盐 (106mg，0. 33讓ol)在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺μ L，1. I6讓ol)和6_溴甲 基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(lOOmg，0. 29mmol)。将反应混合物在RT 搅拌17h，然后真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体 (98mg,71% )。匪RSh(400MHz，CDCl3)1.67-1. 73 (m，2H)，1.98-2. 06 (m，2H)，3. 11 (d, J = 12. 6Hz,1H)，3· 28(bs，1H)，3· 34(bs，1H)，3· 48(d，J = 12. 6Hz，1Η)，3· 65 (d，J = 12·6Ηζ，1Η)， 3. 79(s，2H)，3· 80-3. 85(m，4H)，3· 95-4. 00(m，4H)，4· 16(d, J = 12. 8Hz, 1Η)和 7. 13 (s，1H)。参考实施例59 8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基)_1，8_ 二氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-羧酸叔-丁酯根据用于制备[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用1，8_ 二氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-羧酸叔-丁 酯代替环丙烷甲胺。获得标题化合物，为白色固体(184mg，45%)。NMR δ H (400MHz，CDCl3) 1. 22-1. 31 (m, 2H)，1. 51 (m, 9H)，1. 72 (m, 2H)，1. 88 (m, 2H)， 2. 18(m，2H) ,2. 68 (m, 1H)，2. 90 (m，3H)，3· 42 (m，2H)，3. 77(s，2H)，3. 84(s，4H)，3· 98 (m，4H) 和 7. ll(s，lH)。参考实施例60 2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d]嘧啶将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲醛(254mg)，1_环丙基-哌 嗪二-HCl (264mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(619mg)和原甲酸三甲酯(968 μ L)的混合物在无 水1，2-二氯乙烷(25mL)中于室温搅拌12小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用50% 碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且在真空除去溶剂，将得到的残余物用快速 硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(217mg)，为浅黄色固体。δ H (400MHz，CDCl3) 0· 37 (m，4H) ； 1.51(m，lH) ； 2. 59 (m, 8H) ；3.63(s，2H) ；3.77 (m， 4H) ；3. 85(m，4H) ；7. 02(s，lH)。参考实施例61 2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(254mg)和1_环丙基哌嗪二 -HCl (352mg)的混合物在为2-氯-6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)~4~吗啉-4-基-噻 吩并[2，3-d]嘧啶所述的还原性胺化条件下反应，得到标题化合物(279mg)，为白色固体。δ H (400MHz，CDCl3) 0. 40 (m,4H) ； 1.65(m，4H) ； 2. 63(m，8H) ；3. 81(s，2H) ；3.86 (m， 4H) ；4. 01(m，4H) ；7. 18(s，lH)。参考实施例62 IH-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二酮向冷却到-78V的搅拌着的甲基-2-氨基噻吩-3-甲酸酯(10. Og, 63. 7mmol)在 无水二氯甲烷(270mL)中的溶液中滴加氯磺酰基异氰酸酯(7.6mL，87.2mmol)，历时25分 钟。将温度升高至室温并且搅拌40分钟。将反应混合物蒸发。得到的粗制固体用6M盐酸 (250mL)处理并且在100°C加热35分钟。将冷却的反应混合物用固体碳酸钠中和至pH3。 将沉淀物过滤，用水洗涤和干燥，得到3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13. 5g)。向搅拌着的3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13. 5g，67. 5mmol)在2_丙醇(IOOmL)中 的悬浮液中加入在水(40mL)中的氢氧化钠(5. 5g，137. 5mmol)。将混合物在80°C搅拌3. 5 小时。将冷却的反应混合物倾倒在2M氢氧化钠溶液(IOOmL)上并且小心加入浓盐酸酸化 至PH3。将沉淀物在真空下过滤，用水洗涤和干燥，得到IH-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 酮(8. 83g)。参考实施例63 2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲醛使用与为IH-噻吩并[3，2_d]嘧啶_2，4_ 二酮所述的相同的程序，由IH-噻吩并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二酮制备。参考实施例64 7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷向2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷_2_羧酸叔-丁酯盐酸盐(lOOmg，0. 381mmol)在 DCE(IOmL)中的溶液中加入甲醛水溶液(37% w/w,40yL,0. 537mmol)。将混合物在RT搅拌 lOmin，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(121mg，0. 571mmol)，并且继续搅拌lh。将水加入反 应混合物，之后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的 2M NH3洗脱，得到7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯。向7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM (5mL)中的溶液加入TFA (lmL)并且将得 到的混合物在RT搅拌lh。将反应混合物装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然 后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(45mg，84% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 1. 81 (m, 4H), 2. 22 (s, 3H), 2. 28 (m, 2H), 3. 22 (bs, 4H)和 3. 38(bs，2H)。参考实施例65 1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬 _7_ 基)-乙酮向2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷 _2_ 羧酸叔-丁酯(70mg, 0. 309mmol)在 DCM(3mL) 中的溶液中加入乙酰氯(32iiL，0. 450mmol)和三乙胺(54 y L，0. 526mmol)。将得到的混合 物在RT搅拌2h。将反应混合物装载在Isolute SCX-2柱体上，并且用MeOH洗涤然后用 在MeOH中的2M NH3洗脱，得到7-乙酰基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁 酯。向7-乙酰基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM (3mL)中的溶液加 入TFA(lmL)并且将得到的混合物在RT搅拌lh。将反应混合物装载在Isolute SCX-2柱 体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(41mg， 79% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 1. 69-1. 79 (m, 2H), 1. 78-1. 83 (m, 2H) , 2. 08 (s, 3H), 3. 32-3. 37 (m, 2H)，3. 39-3. 45 (m, 2H)和 3. 37-3. 57 (m, 4H)。参考实施例66 3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 5g，12. 55mmol)在无水DMF(5mL)中的溶 液加入氯三甲基硅烷(1. 95mL, 15. 37mmol)和三乙胺(4. 18mL,30. Ommol)。将得到的乳状混 合物在80°C加热17h，然后冷却到RT。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机 层分离，干燥(MgS04)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到4-三甲基硅烷 氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，为浅黄色油状物(1.86g，55%)。向4-三甲 基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.86g,6. 852mmol)在乙腈(80mL)中 的溶液加入SelectfluorTM(2. 7g，7. 622mmol)，并且将混合物在RT搅拌2h。将得到的溶液 用水稀释和用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgS04)和真空浓缩。将得到的残余物用 柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1. 13g,76% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 1. 46-1. 54 (s, 9H), 2. 42-2. 65 (m, 3H), 3. 19-3. 33 (m, 1H)，4. 15 (m, 1H)，4. 45 (m, 1H)和 4. 83 (dt, J = 47. 8,7. 8Hz, 1H)。
参考实施例67 (士)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶根据用于制备7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷的方法制备，使用3_氟_4_氧 代_哌啶-1-羧酸叔_ 丁酯代替甲醛并且用氮杂环丁烷代替2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬 烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐。获得标题化合物，为无色油状物(205mg，56% )0向在DCM(3mL)中的产物中加入TFA(lmL)并且将得到的混合物在RT搅拌lh。将 反应混合物装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱， 得到标题化合物，为无色油状物(205mg，56% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 40-1. 57 (m, 2H), 2. 01-2. 24 (m, 3H), 2. 48-2. 72 (m, 2H)，3. 06-3. 12 (m, 1H)，3. 18-3. 34 (m, 5H)和 4. 48 (d, J = 50. 0Hz, 1H)。参考实施例68 (士)-4-氮杂环丁烷-1-基_哌啶-1，3- 二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯向4-氧代-哌啶-1，3- 二甲酸 1-叔-丁酯 3-甲酯(100mg，0. 389mmol)在 DCE(llmL)中的溶液中加入氮杂环丁烷(33mg，0. 578mmol)。将混合物在RT搅拌lOmin，然 后加入三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0. 623mmol)，并且继续搅拌2h。向反应混合物中加入 水，之后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3 洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(102mg，88% )。[M+H]+299. 2参考实施例69 (士)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基_哌啶-3-羧酸酰胺和(士)_(反式)_4_氮杂环丁烷-1-基_哌啶-3-羧酸酰胺向4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1，3- 二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯 (0. 66g. 2. 21mmol)在无水DMF(13mL)中的溶液中加入甲酰胺(370 u L,9. 32mmol)。将混合 物加热至100°C，加入甲醇钠的MeOH溶液(25% w/w. 330 u L, 1. 44mmol)并且继续加热2h。 将反应混合物冷却到RT，然后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到4-氮杂环丁烷基_3_氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁 酯。向4-氮杂环丁烷-1-基-3-氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM(40mL)中的 溶液中加入TFA(5mL)并且将得到的混合物在RT搅拌lh。将反应混合物装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物的1 1顺式 反式混合物，为无色油状物(280mg,69% )。[M+H]+184. 3参考实施例70 (士)_(顺式)_(4_氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)_甲醇和(士)_(反式)_(4_氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)_甲醇于_70°C向4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(373mg， 1. 25mmol)在无水DCM(lOmL)中的溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的己烷溶液(1M，3. 8mL, 3. 8mmol)。将反应混合物温热到_10°C，历时90min，然后在RT搅拌15min。向反应混合物 中加入水，之后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的 2MNH3洗脱，得到4-氮杂环丁烷-1-基-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。向4-氮杂 环丁烷-1-基-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM (10mL)中的溶液加入TFA (lmL)， 并且将得到的混合物在RT搅拌30min。将反应混合物装载在Isolute SCX-2柱体上，用 MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物的1 1顺式反式混合物，为 无色油状物(188mg,88% )0[M+H]+171. 1参考实施例71 2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶向 2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(72mg，0. 254mmol)在 DCE(7mL)中的溶液中加入7-甲基_2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷(45mg，0. 321mmol)。将混 合物在RT搅拌lOmin，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0. 382mmol)，并且继续搅拌3h。 向反应混合物中加入水并且将得到的溶液装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH 洗涤，用在MeOH中的2M NH3洗脱所需的产物，并且真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法 纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(31mg，30% )。[M+H]+408. 2
参考实施例72 1-[2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [3.5]壬-7-基]乙酮根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用1-(2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬-7-基)-乙 酮代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬烷。获得标题化合物，为无色固体(47mg，61%)。[M+H]+436. 5参考实施例73 (士)_(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺和(士)_(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-羧酸酰 胺代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。用柱色谱法分离标题化合物。(士)_(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)_哌啶-3-羧酸酰胺棕褐色固体(62mg，10% ) NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 51-1. 73 (m, 2H), 2. 00-2. 12 (m, 3H), 2. 15 (dd, J = 11. 4,3. 1Hz, 1H)，2. 22-2. 30 (m, 1H)，2. 47 (m, 1H)，2. 93 (bd, J = 11. 4Hz, 1H)，3. 16-3. 28 (m, 4H), 3. 56 (dt, J = 11. 3,2. 3Hz, 1H) ,3. 76-3. 88 (m,6H)， 93-3. 98 (m,4H) ,5. 46-5. 51 (m, 1H)，7. 13 (s, 1H)和 9. 07 (bs, 1H)。(士)_(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3, 2-d] 啼啶-6-基甲基)_哌啶-3-羧酸酰胺白色固体(153mg，25% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 48-1. 54 (m, 1H), 1. 78-1. 83 (m, 1H), 1. 98-2. 06 (m,2H)，2. 30-2. 35 (m, 1H)，2. 41 (m, 1H)，2. 53-2. 60 (m, 2H)，2. 72 (m, 1H)，2. 91 (dd, J = 11. 6, 3. 5Hz, 1H), 3. 20-3. 27(m，4H)，3. 79 (d, J = 2. 4Hz，2H)，3. 84(m，4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)， 5. 46 (s, 1H)，7. 16 (s, 1H)和 7. 75 (bs, 1H)。参考实施例74 6-((顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2-氯_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(顺式)_4_氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌 啶代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为棕褐色固体(284mg， 57% )。[M+H]+426. 5参考实施例75 (士)_[(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇和(士)_[(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)-甲 醇代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。用柱色谱法分离标题化合物。[(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇棕褐色固体(83mg，19% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 1. 61 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，2. 04-2. 12 (m, 4H)，
2.12-2. 19 (m, 1H) ,2. 44 (m, 1H) ,2. 79 (d, J = 11. 5Hz，1H)，3. 00 (d, J = 11. 1Hz, 1H)，
3.18-3. 37 (m, 4H)，3. 59-3. 74 (m, 3H) ,3. 85 (t, J = 4. 8Hz,4H)，3. 98 (m, 4H) ,4. 40 (t, J = 10. 6Hz，lH)和 7. ll(s，lH)。
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[(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇棕褐色固体(42mg，9% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 61 (m, 2H)，1. 81 (m, 1H)，2. 04-2. 12 (m, 3H)，
2.12-2. 19 (m, 1H)，2. 34 (m, 1H)，2. 79 (d, J = 11. 5Hz，1H)，2. 86 (m, 1H)，3. 18-3. 37(m，4H)，
3.59-3. 74 (m，2H)，3. 77 (m，2H)，3. 85 (t，J = 4. 8Hz，4H)，3. 98 (m，4H)和 7. 11 (s，1H)。参考实施例76 2-氯-6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备2- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯，使用2，7_ 二氮 杂_螺[3. 5]-壬烷-7-羧酸叔-丁酯代替7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷。随后将 2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬 烷-7-羧酸叔-丁酯进行BOC-去保护，得到标题化合物，为浅黄色油状物(287mg，58% )。[Μ+Η]+394·3参考实施例77 2-氯-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶向2-氯-6-(2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶(71mg，0. 18mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(160 μ L, 1. 46mmol) 和甲磺酰氯(17μ ，0. 22mmol)在无水DCM(0. 5mL)中的溶液。将得到的混合物在RT搅拌 18h，然后用DCM和盐水稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物 用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(55mg，65% )。[Μ+Η]+472·3参考实施例78 2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺根据用于制备2-氯-6-(7_甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰 氯。获得标题化合物，为黄色油状物(39mg，42%)。[M+H]+465. 4参考实施例79 2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮杂-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯根据用于制备2-氯-6-(7_甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯。获 得标题化合物，为无色油状物(20mg，28% )。[M+H]+452. 4参考实施例80 (R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡嗪并 [1,2-a]吡嗪-1，4-二酮根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶_6_基甲基)_3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)_六氢-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮代替 3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为奶油状固体(23mg，29%)。[M+H]+437. 2参考实施例81 7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3_氧杂_7，9_ 二氮 杂-双环[3. 3. 1]壬烷根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷代替 3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为白色固体(28mg，52%)。[M+H]+396. 3参考实施例82 4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)_哌啶向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.0mmOl)在DCE(50mL)中的溶液中 加入3，3- 二氟氮杂环丁烷盐酸盐(712mg，5. 5mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加 入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.5mmol)并且继续搅拌17h。将反应混合物用盐水稀释并 且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2S04)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯 化，得到4- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为浅黄色固体(1. 2g， 88% )0 向 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(552mg，2.0mmol) 在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并且将得到的混合物在RT搅拌45min。将反应混合 物装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得 到标题化合物，为浅黄色固体(271mg,77% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 1. 16-1. 27 (m, 2H)， 1. 63-1. 72 (m, 2H)，2. 14-2. 23 (m, 1H)，2. 54-2. 62 (m, 2H)，3. 09 (dt, J = 12. 7，3. 9Hz,2H)和 3. 46-3. 57(m，4H)。参考实施例83 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶根据用于制备4- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶的方法制备，使用3_氟氮杂 环丁烷代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。获得标题化合物，为无色油状物(180mg，39%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1· 13—1. 24 (m，2H)，1· 64 (dd，J = 12. 6,4. 3Ηζ,2Η), 2. 16-2. 23 (m, 1Η)，2. 82-2. 91 (m, 2Η)，3. 01-3. 14 (m, 2Η)，3. 59-3. 67 (m, 2H)，3. 78-3. 95 (m, 2H), 5. 10 (dm, J = 55. 8Hz, 1H)。参考实施例84 2-氯-6- [4- (3，3_ 二氟氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]_4_吗啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶 代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(115mg，74%)。[Μ+Η]+444·4参考实施例85 2-氯-6-(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸_9_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用6，9-二氮杂-螺[4. 5]癸烷二盐酸盐代 替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(76mg，53%)。[Μ+Η]+408·5参考实施例86
(R) -7- (2-氯-4-吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-噁唑并 [3,4-a]吡嗪-3-酮根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(R)-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪_3_酮 代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(71mg，50%)。[Μ+Η]+410·5参考实施例87 7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基)_5，6，7，8_四氢-[1， 2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪代 替3，3_ 二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为白色固体(115mg，84%)。[Μ+Η]+392·3参考实施例88 2-氯-6_(5，6-二氢-8Η-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用5，6，7，8四氢-咪唑并[l，2-a]吡嗪代替3，3-二 甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅棕色固体(50mg，52%)。
[Μ+Η]+391·3参考实施例89 2-氯-6- [4- (3-氟-氮杂环丁烷基)_哌啶基甲基]~4~吗啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶代 替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(201mg，47%)。[Μ+Η]+426· 1参考实施例90 1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮于0°C向4- (2-甲氧基羰基-乙基氨基)_哌啶-I-羧酸叔_丁酯(3. 4g，12. Ommol) 在无水THF(75mL)中的溶液中缓慢加入甲基溴化镁的二乙醚溶液(3M，6mL，18mmol)。将 反应混合物在0°C搅拌3h，然后温热到RT并且继续搅拌72h。将反应混合物真空浓缩，并 且将得到的残余物在EtOAc和氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后 干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到4-(2_氧代-氮杂环丁 烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔_ 丁酯，为浅黄色油状物(598mg，20% )0向4-(2-氧代-氮 杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-羧酸叔-丁酯(595mg，2. 34mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加 入TFA(2mL)。将得到的混合物在RT搅拌1. 5h，然后真空浓缩。将得到的残余物装载在 Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物， 为浅黄色固体(325mg，90% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 48-1. 61 (m, 2Η), 1. 83 (dd, J = 12. 6,3. 7Hz,2H), 2. 54-2. 67 (m, 2H)，2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3. 10 (dt, J = 12. 6，3. 5Hz,2H)，3. 22 (t, J = 4. OHz，2H)和 3. 66 (m, 1H)。参考实施例91 l-[l-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-氮 杂环丁烷-2-酮根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮代替 7-甲基_2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为浅黄色固体(205mg，81% )。[Μ+Η]+422·3参考实施例92 (士)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶_6_基甲基)-八氢-吡嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 嗪-2-酮的方法制备，使用八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替哌嗪-2-酮。获得标题化 合物，为白色固体(79mg，64% )。[Μ+Η]+410·2参考实施例93 (R)-4-(2-氯-乙酰基)-3_羟基甲基-哌嗪羧酸叔-丁酯向(R)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(795mg，3. 68mmol)在 DCM(20mL)中 的溶液中加入三乙胺(1. 53mL, 11. (Mmmol)。将得到的混合物冷却到0°C，之后滴加氯乙酰 氯(325 μ L，4. 05mmol)。将混合物升温至RT并且搅拌5h。将反应混合物在饱和NaHCO3水 溶液和DCM之间分配。将有机层分离，水层用DCM萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4) 和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物，其为旋转异构体的混合物(710mg,66% )01H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1· 48 (s，9H)，2· 80—2. 92 (m，1H)，2· 95—3. 10 (m，2H)，
3.34-3. 44 (m, 1/2H)，3· 60-3. 74 (m, 21/2Η '3· 96"4· 16 (m，3^ii )，4· 22-4. 30 (m, 1/2Η)，
4.32-4. 40 (m, 1/2Η)和 4. 63 (bs, 1/2Η)。参考实施例94 (R)-4-氧代-六氢-吡嗪并[2，l_c][l，4]噁嗪_8_羧酸叔-丁酯向0°C的(R)-4-(2-氯-乙酰基)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(710mg， 2. 45mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(326mg，2. 91mmol)。将得到的混合物搅 拌75min，之后加入Ac0H(0. 6mL)。将得到的混合物在水和DCM之间分配，水层进一步用DCM 萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得 到标题化合物，为无色油状物(570mg，91% )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1. 48 (s，9H)，2. 69 (td，J = 12. 9,3. OHz, 2H), 2. 78-2. 89 (m, 1Η)，3. 48-3. 58 (m, 2Η)，3. 96-4. 10 (m, 3H)，4. 14 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，4. 20 (d, J = 16. 8Hz, 1H)和 4. 57 (m, 1H)。参考实施例95 (R)-六氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪 _4_ 酮向(R) -4-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪_8_羧酸叔-丁酯在DCM (5mL) 中的溶液中加入TFA(ImL)。将得到的混合物在RT搅拌2h然后真空浓缩。将得到的残余物 与甲苯共沸，然后用SCX柱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(60mg，76% )。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 46-2. 55 (m, 1H)，2. 59-2. 76 (m, 2H)，2. 90-3. 03 (m, 2H)，3. 50-3. 60 (m, 2H)，3. 94-4. 02 (m, 1H)，4. 10 (s, 2H)和 4. 42-4. 48 (m, 1H)。参考实施例96 (R)-八氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪向(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪 _4_ 酮(60mg，0. 39mmol)在二噁烷(5mL) 中的溶液中加入LiAlH4(l. 5mL, IM在THF的溶液)。将得到的混合物在80°C加热2. 5h，之后加入iPrOH(C). 5mL)，接着加入饱和Na2SO4水溶液(3mL)。加入更多的Na2SO4,并且将得到 的混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将得到的残余物用NH2柱纯化，得到标题化合物， 为油状物(40mg，73% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 17—2. 30 (m，2H)，2· 36—2. 47 (m，2H)，2· 61 (d，J = 11. 9Hz, 1H)，2· 69-2. 79 (m，2H)，2. 92-2. 99 (m，2H)，3. 23 (t, J = 10. 3Hz, 1H)，3. 61-3. 75 (m, 2H)和 3. 79-3. 87 (m, 1H)。参考实施例97 (R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氢-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪根据用于制备⑶-4- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替 (S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色固体(57mg，62%)。[Μ+Η]+410·3参考实施例98 (S)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氢-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪根据用于制备⑶-4- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(S)-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替 (S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色固体(210mg，90%)。[Μ+Η]+410·3参考实施例99 (R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪-4-酮根据用于制备⑶-4- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c] [ 1，4]噁嗪-4-酮 代替(S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为棕褐色固体(79mg，69% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 96—2. 03 (m，1H)，2· 20 (m，1H)，2· 78—2. 85 (m，2H)， 2. 94 (m, 1H)，3. 48 (dd, J = 11. 9,7. 7Hz, 1H)，3. 63-3. 68 (m, 1H)，3. 78-3. 83(m，6H)，3. 92 (m, 1H)，3. 93-3. 99 (m, 4H)，4. 05-4. 18 (m, 2H)，4. 57 (m, 1H)和 7. 16 (s, 1H)。参考实施例100 5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯向 6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(175mg，0. 50mmol) 在DMF (5mL)中的溶液中加入六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg， 0. 754mmol)和碳酸钾(136mg，0. 984mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2h，然后用水和 EtOAc稀释。将有机层分离，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物 用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(218mg，90% )。[Μ+Η]+480·3参考实施例101 5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺向5- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯 并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg,0. 52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入 TFA (0. 5mL)。反应混合物在RT搅拌lh，然后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用 MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并且真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCM (6mL) 中并且加入三乙胺(0. 48mL，3. 28mmol)。将反应混合物冷却到0°C，然后加入二甲基氨基甲 酰氯(57 μ L，0. 615mmol)在DCM(0. 5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌lh，然后在水 和DCM之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的 残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(55mg，24% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 51 (m，2H)，2· 66—2. 73 (m，2H)，2· 76—2. 80 (m，2H)， 2. 84 (s，6H)，3. 17-3. 24 (m, 2H)，3. 47-3. 55 (m, 2H)，3. 82 (m, 4H)，3. 85 (s, 2H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)和 7. 12 (s，1H)。参考实施例102 5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸酰胺向5- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡咯 并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg,0. 52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入 TFA(0. 5mL)。将反应混合物在RT搅拌lh，然后装载在Isolute SCX-2柱体上。将柱体用 MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并且真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCM (5mL) 中并且加入异氰酸三甲基甲硅烷酯(139yL，1.0mmOl)。将反应混合物在RT搅拌lh，然后 在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和 真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(185mg，84% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 63 (m，2H)，2· 71 (m，2H)，2· 89-2. 96 (m，2H)，3· 29 (m，2H)，3. 57-3. 67 (m, 2H)，3. 82-3. 86 (m, 4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 95-4. OO (m, 4H)，4. 32 (bs, 2H)和 7. 13 (s，1H)。参考实施例103 (4R*，4aR*)-l_ 甲基-六氢-吡啶并[3，4_b] [1,4]噁嗪 _2_ 酮向搅拌着的1，2，3，6-四氢吡啶(2. 96g，35. 6mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液 中滴加二碳酸二叔丁酯(8. 54g，39. lmmol)，接着加入三乙胺(5. 46mL, 39. Immo 1)。将反应 混合物在室温搅拌过夜并且在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将合并的有机层用 盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到3，6- 二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，为黄色液体 (6. 27g)。向冷却到0°C的搅拌着的3，6- 二氢-2H-吡啶羧酸叔-丁酯(6. 27g， 34. 2mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加间-氯过苯甲酸(8. 65g，1. Ieq)在二氯甲烷 (50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和5%碳酸钾溶液之 间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得 到a(士)7_氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(4. 43g)，为浅黄色液体。向搅拌着的(士)7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷_3_羧酸叔-丁酯(2. 4g， 12. 06mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(1. OOg, 15. 62mmol)和氯化铵 (840mg，15. 79mmol)。将得到的混合物加热至回流过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。 将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得到(3R*， 4R*) -4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1. 95g)和(3S*，4S*) -3-叠氮基-4-羟 基_哌啶-I-羧酸叔_ 丁酯(312mg)。这些区域异构体的结构由C0SY-4/HSQC/N0ESY/DEPT-Q实验证实。将(3R*，4R*)~4~ 叠氮基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 96g，12. 23mmol)在 乙醇(50mL)中的溶液用氮气吹洗。加入钯(10wt%，在活性炭上)( 300mg)，并且用氢气 吹洗混合物，然后在氢气球下于室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且蒸发滤 液，得到(3R*，4R*) -4-氨基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 73g)。向搅拌着的(3R*，4R*) -4-氨基_3_羟基-哌啶羧酸叔-丁酯(2. 64g， 12. 22mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1. 87mL, 13. 41mmol)并且冷却到 0°C。滴加氯乙酰氯(0. 97mL，12. ISmmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物 在二氯甲烷和盐水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgS04)。将粗产物 用柱色谱法纯化，得到(3圹，4R*) -4- (2-氯-乙酰基氨基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁 酯(2. 70g)。 向冷却到0°C的搅拌着的(3圹，4R*) -4- (2_氯-乙酰基氨基)_3_羟基-哌啶羧 酸叔-丁酯(2. 70g，9. 23mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加氢化钠，60%在矿物油 中的分散体(830mg，l. leq)。将混合物温热至室温并且搅拌6小时。将混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱 法纯化，得到(4aR*，SalO-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4_b][l，4]噁嗪_6_羧酸叔-丁酯 (1.31g)。向搅拌着的0°C的(4aR*，SalO-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4_b] [1,4]噁嗪_6_羧 酸叔-丁酯(700mg，2. 73mmol)在二甲基甲酰胺(IOmL)中的溶液中加入氢化钠，60%在矿 物油中的分散体(180mg，1. Ieq)。将混合物在0°C搅拌30分钟然后加入碘甲烷(0. 19mL， 3.05mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥 (MgSO4),得到(4aR*，8aR*)-1-甲基-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4_b][l，4]噁嗪_6_羧酸 叔“丁酯(513mg)。使用2. OM HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷中除去Boc-保护基，得到标题化合物的 盐酸盐，为灰白色泡沫(290mg)。参考实施例104 (4aR*，8alO-6-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶 _6_ 基甲基)_1_ 甲 基-六氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-2-酮在三乙胺存在下使用(4R*，4alO-l-甲基-六氢-吡啶并[3，4_b][l，4]噁 嗪-2-酮盐酸盐，在标准还原_胺化条件下制备标题化合物，得到灰白色泡沫(48mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 52 (m, 1H)，2. 04-2. 17 (m, 3H)，2. 88 (s, 3H)，2. 96 (m, 1H)， 3. 09 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，3. 77 (t，J = 4. 8，4H)，8. 81 (s，2H)，3. 91 (t，J = 4. 8，4H)，4. 21 (m, 2H), 6. 93 (s，1H)。参考实施例105 4-哌嗪-1-基-四氧-吡喃-4-羧酸酰胺向 0 °C 的四氢-4H-吡喃-4-酮(500mg，5. OOmmo 1)和 1-Boc-哌嗪(930mg, 5. OOmmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中滴加氰化钾(325mg,5. OOmmol)在水(ImL)中的溶 液。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有 机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到4- (4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧 酸叔-丁酯和未反应的原料的1 1混合物(1. 15g)。将粗制混合物溶解在甲醇(IOmL)中， 并且加入IM氢氧化钠溶液(5mL，5. OOmmol)，接着滴加过氧化氢(30wt%水溶液；2. 5mL)。将 混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发并且将粗产物用柱色谱法纯化，得到4-(4_氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(307mg)。使用2. OM HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷除去Boc-保护基，得到标题化合物的二 盐酸盐，为淡色固体(260mg)。参考实施例106 4-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌嗪基]-四 氢-吡喃-4-羧酸酰胺在三乙胺存在下使用4-哌嗪-1-基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺二盐酸盐，在标准 还原_胺化条件下制备标题化合物，得到灰白色泡沫(46mg)。δ h(400MHz, CDCl3) 1. 69 (m, 2H)，1. 81 (m, 2H)，2. 49 (m，4H)，2. 57 (m，4H)， 3. 65-3. 85(m, 10H),3. 91(t, J = 4·8，4Η)，5· 11 (br s，1H)，6· 46 (brs，1H)，7· 07 (s，1H)。参考实施例107 1-(四氢-吡喃-4-基)_哌嗪向搅拌着的哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，8.05mmOl)在无水THF(20mL)和水 (0. 2mL)中的溶液中加入冰醋酸(1.45mL，24. 2mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(758mg， 12. Immo 1)。将反应混合物在60°C搅拌12h，用10 % NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，用 EtOAc萃取和干燥(MgSO4),得到无色油状物，将其用硅胶色谱法纯化，得到4-(四氢-吡 喃-4-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.54g，25% )，为白色固体。如在参考实施例3进行 BOC-去保护，得到标题化合物(0. 30g,88% )。参考实施例108 2-氯-4-吗啉-4-基_6-[4-(四氢-吡喃_4_基)_哌嗪基甲基]-噻吩并 [3,2-d]嘧啶从1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪和2-氯-4-吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-甲醛在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下制备，在硅胶色谱法纯化后，得到 标题化合物，为白色固体(190mg，61% )
[Μ+Η]+439·4参考实施例109 (士)-l-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)_哌嗪以与4_(四氢-吡喃-4-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯类似的方式制备4-(2-甲 基-四氢-呋喃-3-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.01g，53%)。将其如在参考实施例3 中那样BOC-去保护，得到标题化合物，为白色固体(370mg，98% )。NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.16(d，3H) ； 1. 96 (m, 2H) ；2. 70 (m, 2H) ；2. 86(m，2H)；
2.97 (m, 1H) ；3.22(m，4H) ；3. 79 (m, 1H) ；3. 99(m，2H) ；8. 25 (bs，1H)。参考实施例110 (士)2_氯-6-[4_(2-甲基-四氢-呋喃_3_基)-哌嗪-1-基甲基]_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶将1- (2-甲基-四氧-呋喃-3-基)-哌嗪与2-氯_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-甲醛在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下反应，在硅胶色谱法纯化 后，得到标题化合物，为白色固体(110mg，43% )。[Μ+Η]+439·2参考实施例111 (士)-1-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪于0°C，向在含三乙胺(2. 37mL，17. 03mmol)的无水二氯甲烷(15mL)中的四氢-呋 喃-3-醇(1. Og, 11. 4mmol)中加入甲磺酰氯(12. 5mmol)。将反应混合物在RT搅拌3. 5小 时，用二氯甲烷(50mL)稀释和用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到甲磺酸 四氢-呋喃-3-基酯，为淡橙色油状物(1.68g，89% )。将哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.38mmOl)，甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1. 07g， 6. 45mmol)和K2CO3(2. 96g，21. 5mmol)的混合物在无水乙腈(50mL)中于回流条件下搅拌 12小时。将反应混合物冷却和倾倒在水上，并且用二氯甲烷萃取，在硅胶色谱法后，得到 4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，为无色油状物(0. 57g，41% )。NMR δ H(400MHz, CDCl3) 1. 54(s,9H) ；1. 85-2. 10(m,2H) ；2. 37-2. 48(m,4H)；
3.06(m，lH) ； 3. 46 (m,4H) ； 3. 67-3. 97 (m，4H)。
如在参考实施例3中那样将4_(四氢-呋喃-3-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯 (0. 57g，2. 21mmol)B0C-去保护，得到标题化合物，为胶状残余物(264mg，76% )。参考实施例112 (士)-2_氯-4-吗啉-4-基_6-[4-(四氢-呋喃_3_基)_哌嗪基甲基]-噻 吩并[3,2-d]嘧啶从2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛和1_ (四氢-呋 喃-3-基-哌嗪在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下制备，在硅胶色谱法后，得到 标题化合物，为白色固体(217mg，60% )。NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.87(m，lH) ；2. 06 (m, 1H) ；2. 49-2. 61 (bs,8H) ；3. 01 (m, 1H) ；3. 64-4. 02 (m, 14H) ；7. 19 (s, 1H)。参考实施例113 2-氯_6-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_基甲基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶向搅拌的5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氢-吡 咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(390mg ；0. 81mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入 TFA(BmL)0将反应混合物在RT搅拌4h，之后在真空中除去挥发物。通过SCX-2纯化，得到 标题化合物，为灰白色固体(273mg ；89% )0δ H(400MHz, CDCl3) 1. 72 (br s, 1H) ,2. 49-3. 01 (m, 10H) ,3. 85-3. 90(m，6H)， 3. 99-4. 01(m，4H)，7. 15(s，lH)。参考实施例114 [1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-甲 基-胺向搅拌的2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_甲醛(1. Og ；3. 5mmol)， 4-N-Boc-4-N-甲基氨基哌啶(1. Og ；4. 7mmol)和 AcOH(0. 2mL)在 1，2- 二氯乙烷(25mL)中的悬浮液中加入NaB(OAc)3Hd. Og ；4. 7mmol)。将反应混合物在RT搅拌5h，之后用饱和 NaHCO3溶液(30mL)猝灭，用H20(50mL)稀释并且用EtOAc萃取(200mL)。将有机层干燥 (Na2SO4)并且浓缩至黄色泡沫(1. 84g)。将该泡沫溶解在CH2Cl2 (20mL)中并且用TFA(IOmL) 于RT处理过夜(17h)。在真空中除去挥发物，将残余物置于2M HCl (30mL)中并且用 CH2Cl2 (40mL)洗涤。将水层用饱和Na2CO3溶液碱化，萃取到CH2Cl2中，分离有机层(疏水玻 璃料)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.18g;88%)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 18-1. 42 (m, 3H)，1. 7-1. 75 (m, 2H)，1. 99-2. 05(m，2H)，
2.20-2. 27 (m, 1H)，2. 28 (s, 3H)，2. 73-2. 76 (m, 2H)，3. 62 (s,2H)，3. 66-3. 69 (m, 4H)，
3.81-3. 84(m，4H)，6· 98 (s, 1H)。参考实施例115 1-[1-(2_氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-氮 杂环丁烷-3-醇向搅拌的l-Boc-4-哌啶酮(1. 2g ；6. Ommol)，3-羟基氮杂环丁烷(0. 43g ； 5. 9mmol)在 1，2_ 二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入 NaB(OAc)3Η(3· 81g ;18· Ommol)。将反 应混合物在RT搅拌过夜(16h)，用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭，分离各层(疏水玻璃料) 并且蒸发溶剂。将得到的残余物(926mg;3.6mmol)进行Boc-去保护(TFA/CH2C12)并且在 蒸发挥发物后，得到1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐，为稠的油状物。向搅拌的2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(1. 13g ；4. Ommol) 在1，2-二氯乙烷(20mL)中的悬浮液中加入1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸 盐(3. 6mmol)在THF(5mL)中的溶液，接着加入NaB (OAc) 3H (2. 12g ；10. Ommol)。将反应混合 物在RT搅拌过夜(16h)并且通过酸/碱萃取分离产物。通过ISCO纯化，得到标题化合物， 为白色固体(0. 50g ；30% )0δ H (400MHz, CDCl3) 1. 30-1. 47 (m, 2H)。1· 60-1. 80(m，3H)，2· 04-2. 21 (m，3H)， 2. 81-2. 90 (m, 4H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 80 (s,2H)，3. 84-3. 87 (m, 4H)，3. 98-4. 01 (m, 4H)，
4.47 (quintet, J = 5. 6，1H)，7. 15 (s, 1H)。参考实施例116 [2-(四氢-吡喃-4-基氨基)_乙基]_氨基甲酸叔_ 丁酯
向(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(5g，31.2mm0l)在DCE(150mL)中的溶液 中加入四氢_吡喃-4-酮(2. 7mg, 27. lmmol)。将混合物在RT搅拌lh，然后加入三乙酰氧 基硼氢化钠(8.63g，40. 7mmol)并且继续搅拌18h。将反应混合物用10%的NH4OH水溶液 稀释并且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为无色 油状物(6. 60g,99% )0[Μ+Η]+245· 1参考实施例117 1-(四氢-吡喃-4-基)_哌嗪-2-酮向[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)_乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.60g，27.0mmol) 在DCM(IOOmL)中的溶液中滴加三乙胺(11. 3mL，81. lmmol)，接着滴加氯乙酰氯(3. 64g， 32. 4mmol)。将反应混合物在RT搅拌24h，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有 机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。向得到的残余物在THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠 (60%,在矿物油中)(1. 62g，40. 6mmol)。将反应混合物在RT搅拌20h，然后在DCM和水之间 分配。将有机层干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到橙色残余物。将残余物(7.66g，27.0mmol) 溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入TFA(15mL)。将得到的溶液在RT搅拌4h，之后真空浓 缩。将得到的残余物装载在Isolute SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(4. 26g,86% )。[Μ+Η]+184·9参考实施例118 4- (2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)(四氢-吡 喃-4-基)-哌嗪-2-酮向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(200mg，0. 57mmol)在 DMF (4mL)中的溶液中加入1_ (四氢-吡喃_4_基)-哌嗪-2-酮(116mg，0. 63mmol)和碳酸 钾(238mg，1. 72mmol)。将混合物在RT搅拌4h，然后将反应混合物用水稀释和用DCM萃取。 将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(212mg，82% )。[Μ+Η]+452·2式⑴化合物的制备
实施例1 6- (4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-I-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为橙色胶状物(12. Img, 24% )。[Μ+Η]+507·2匪Rδ H (400MHz, CDCl3) 1. 42-1. 78 (m, 6H)，2. 16 (m, 4H)，2. 95 (m, 2H)，3. 33 (m, 3H)，
3.84(s，2H)，3. 91(m，4H)，4. 08(m，4H)，7. 17 (dd, J = 8. 9,2. 1Hz，1H)，7. 30 (dd，J = 3. 2， 2. 5Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 96 (dd, J = 10. 9，2. IHz, 1Η)和 8. 27 (bs, 1H)。实施例2环丙基甲基-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(55mg， 67% )。[Μ+Η]+521·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 0. 16 (m, 2Η) ,0. 51 (m,2H) ,0. 94 (m, 1H)，1. 46 (m，2H)， 1. 90 (d, J = 12. 1Ηζ，2Η)，2· 14 (dt, J = 12. 1,2. 2Hz，2H)，2· 48 (d, J = 6. 9Hz，2H)，2· 56 (m, 1H) ,2. 98 (d, J = 12. 0Hz，2H)，3· 82(m，6H)，4· 03(m，4H)，6· 63(dd，J = 3· 1，0. 8Hz，1H)，
6.98(dd, J = 10. 8,8. 8Hz, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 32(d, J = 3. IHz, 1H)和 7. 44(ddd, J = 8. 8，
4.0,0. 8Hz, 1H)。实施例3环丙基甲基-{1-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(21mg， 17% )0[Μ+Η]+521·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 12(m,2H) ,0. 49(m,2H) ,0. 96 (m, 1H)，1. 43-1. 54 (m, 2H)，1. 89(m，2H)，2· 18(m，2H)，2· 48-2. 58(m，3H)，2· 97 (d, J = 11. 9Ηζ，2Η)，3· 83 (m, 2Η)，3. 91(m，4H)，4. 07(m，4H)，7. 17(ddd，J = 8. 8，2. 3，0. 8Hz，1Η)，7. 30 (d，J = 2. 3Hz, 1H) 7. 33 (s，1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 96 (dd, J= 11. 2,2. 3Hz, 1H)和 8. 27 (bs, 1H)。实施例4环丙基-{l-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(40mg， 63% )。[Μ+Η]+507·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 38 (bs,2H)，0. 47 (m, 2Η)，1· 43-1. 57 (m, 2H)，1· 96 (d, J =12. 7Ηζ，2Η)，2· 11-2. 22(m，3H)，2· 60-2. 69 (m, 1H)，2. 95 (d, J=Il. 3Ηζ，2Η)，3· 82 (d, J =1. 0Ηζ，2Η)，3. 87-3. 92(m，4H)，4. 03-4. 08(m，4H)，7. 15(ddd，J = 8. 8，2. 4，1. 0Hz，1Η)，
7.28 (dd, J = 3. 3,2. 4Ηζ，1Η)，7· 32 (s，1Η)，7. 51 (m，1Η)，7. 95 (dd, J= 11. 2,2. 4Ηζ，1Η)和
8.26 (bs, 1Η)。实施例5 6-[⑶-1-(六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基)甲基]-2_(1H-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(71mg， 91% )。[Μ+Η]+475·3
NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 60(bs，2H)，1. 84(m，2H)，2· 07 (m, 1H)，2· 23(bs，2H)，
2.45 (bs,2H)，2. 95 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，3. 09 (m, 3H)，3. 87-3. 95 (m, 6H)，4. 08 (m, 4H)，
7.29-7. 34 (m, 2H)，7. 38 (s, 1H)，7. 49 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 50-7. 56 (m, 1H)，8. 18 (dd, J =
8.0，1. 0Hz, 1H)和 8. 29 (bs, 1H)。实施例6 2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-6_[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2_a]批 嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(55mg， 68% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 1. 34-1. 45 (m, 1Η)，1. 73-1. 86 (m, 3H) ,2. 04 (t，J = 10. 3Hz, 1H)，2. 14-2. 24 (m, 2H)，2. 33-2. 42 (m, 2H)，2. 89-2. 94 (m, 1H)，2. 97-3. 08 (m, 3H)，
3.78-3. 83 (m, 4H), 3. 93(d, J = 1. OHz，1H)，3. 94(d, J = 1. OHz，1H), 4. 03 (m, 4H), 6. 58(dd, J =3. 0,0. 9Ηζ，1Η)，6· 95 (m，1Η)，7. 29 (d, J = 3. 0Hz，2H)和 7. 41(ddd,J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1H)。实施例7 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6_[⑶-l-(六氢-吡咯并[l，2_a] 口比 嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶向甲苯-4-磺酸2- [6-氟-I-(甲苯-4-磺酰基)_1Η_吲哚_4_基]_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲酯(100mg，0. 144mmol)在DMF(ImL)中的溶液中 加入碳酸钾(100mg，0. 724mmol)和(S)-八氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪(36mg，0. 289mmol)。 将反应混合物在RT搅拌2h，之后加入水和DCM。使用疏水玻璃料分离各相，并且将有机相真空浓缩。将得到的残余物溶解在二噁烷(ImL)和IMS(ImL)中，并且加入NaOH水溶液(12M， ImL, 12mmol)。将混合物在RT搅拌3h，之后加入饱和氯化铵水溶液和DCM。使用疏水玻璃 料分离各相，并且将有机相真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物， 为白色固体(35mg，49% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 21-1. 31 (m, 1H)，1. 59-1. 75 (m, 3H)，1. 87-1. 96 (m, 1H)， 1.97-2. ll(m，2H)，2. 14-2. 31 (m，2H)，2. 84 (d，J = 9. 6Hz，1H)，2. 89-3. 01 (m，3H)，3. 82 (m， 4H)，3· 90 (d, J = 14. 8Hz, 1H)，3. 94 (d, J = 14. 8Hz, 1H)，3. 99(m，4H)，7· 30 (dd, J = 9. 3， 2. 5Hz, 1H)，7· 42-7. 45 (m，3H)，7· 89 (dd, J = 11. 5,2. 5Hz, 1Η)和 11. 28 (bs, 1Η)。实施例8 6-(六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)_2_ (1H_吲哚_4_基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(27mg，28% )。[Μ+Η]+461·3匪Rδ H (400MHz，CD3OD) 2. 60-2. 66 (m, 4H)，2. 78 (m, 4H)，2. 99-3. 06 (m, 2H)，3. 86 (t，J = 4· 7Ηζ，4Η)，3· 92(s，2H)，4· 08(t，J = 4. 7Hz，4Η)，7. 17-7. 24 (m，2Η)，7. 32 (m，2Η)， 7. 50 (d, J = 8. OHz，1H)和 7. 89 (d, J = 7. 4Hz, 1H)。实施例9 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM(1 5)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(36mg，36% )。[Μ+Η]+479·3 匪Rδ H(400MHz, DMS0_d6) 2. 37 (d, J = 8. 8Hz,2H)，2. 50-2. 59 (m, 4H) ,2. 67 (t, J =
6.9Hz，2H)，2. 77-2. 83 (m，2H)，3. 17 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，3. 77 (t, J = 4. 7Hz，4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 90-3. 95(m，4H)，6. 67 (t, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 00 (dd, J = 11. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 41-7. 47(m，2H)和 11. 23 (bs, 1H)。实施例10 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据用于制备2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氢-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用六氢-吡 咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接着使用 TFA DCM(1 1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(34mg，47% )。[Μ+Η]+479·3NMR δ H(400MHz, DMS0-d6) 2. 38 (dd, J = 8. 4,2. 5Hz,2H) ,2. 53-2. 61 (m,4H), 2. 64-2. 70 (m, 2H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，3. 82 (m, 4H)，3. 90 (s, 2H)，3. 99 (m, 4H)，7. 30 (dd, J = 9. 2,2. 6Hz, 1H)，7· 40-7. 46 (m，3Η)，7· 89 (dd, J = 11. 4,2. 6Hz, 1Η)禾Π 11. 29 (bs, 1Η)。实施例11 6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬_2_基甲基)_2_ (1H_吲哚_4_基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM (1 3)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(57mg，59% )。[Μ+Η]+475·3NMR δ H(400MHz, CD3OD) 1. 74 (t, J = 5. 2Ηζ，4Η)，2· 73 (t, J = 5. 2Ηζ，4Η)，3· 18 (s， 4Η) ,3. 85 (t, J = 4· 7Ηζ，4Η)，3· 97(s，2H)，4· 06(t，J = 4· 7Hz，4Η)，7· 16—7. 23 (m，2Η)，
7.31(m，2H)，7. 48(dt，J = 8. 1,1. OHz, 1Η)和 7. 88 (dd, J = 7. 5，1. 0Hz，1Η)。实施例12 6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬 _2_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM (1 5)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(18mg，18%)。[Μ+Η].493·3NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1· 67 (t，J = 5. IHz, 4Η) , 2. 65-2. 72 (m, 4H), 2. 99-3. ll(m，5H)，3. 77(m，4H)，3. 84-3. 95(m，6H)，6. 66(m，lH)，6. 99 (dd, J = 11. 1，8. 8Hz， 1H), 7. 32 (m, 1H)，7. 41-7. 47 (m, 2H)和 11. 24 (bs, 1H)。实施例13 6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬 _2_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氢-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7-二氮 杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接着使 用TFA DCM(1 1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(29mg，49% )。[Μ+Η]+493· 1匪Rδ η (400MHz，DMS0_d6) 1 · 63 (t，J = 5. IHz，4H)，2· 64 (t，J = 5. IHz，4H)，3· 05 (s， 4H),3. 81(t, J = 4. 6Hz，4H)，3. 94(s，2H)，3. 97(t，J = 4. 6Hz，4H)，7. 29 (m，1H)，7. 38 (s， 1H)，7. 42(m，2H)，7. 82-7. 91 (m，1H)和 11. 27 (bs，1H)。实施例14 6- (3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM (1 3)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为灰白色固体(68mg，68%)。[Μ+Η]+479·2匪Rδ H (400MHz，CDCl3) 1. 70-1. 76 (m, 2H)，1. 94-2. 05 (m, 2H)，2. 32 (d, J = 10. 6Hz, 2H)，2. 78 (dd, J = 10. 6,2. 6Hz，2H)，3. 44 (bs,2H) ,3. 77(s，2H)，3. 88-3. 93(m，4H)，4. 07 (m, 4H)，7. 15 (m, 1H), 7. 28 (t, J = 2. 5Hz，1H)，7. 32 (s，1H)，7. 51 (s，1H)，7. 94 (dd，J = 11. 2, 2. 5Hz, 1H)和 8. 32 (bs, 1H)。实施例16 6-[(lS，5S)-l_(3，6- 二氮杂-双环[3· 1· 1]庚 _6_ 基)甲 基]-2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据用于制备2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-I-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡 嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用((1S，5S)_3， 6_ 二氮杂-双环[3. 1. 1]庚烷-3-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接 着使用TFA DCM(1 1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(27mg，38% )。[Μ+Η]+465·3匪RSH(400MHz，DMS0-d6)l.50 (d, J = 9. 5Ηζ，1Η)，1· 78(d，J = 9. 5Ηζ，1Η)，2· 53 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，2· 77(dd, J = 10. 0,2. IHz, 1H)，2. 85(dd, J = 9. 6,2. 4Hz, 1H)，3. 08 (d, J = 10. OHz, 1H)，3· 47 (s，1H)，3· 56 (s, 1Η)，3· 82(m，4H)，3· 97-4. 13(m，6H)，7· 30(ddd, J = 9. 3,
2.4,0. 8Hz, 1Η)，7· 39-7. 46 (m，3Η)，7· 89 (dd, J = 11. 5,2. 4Hz, 1Η)禾Π 11. 28 (bs, 1Η)。实施例18 6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬 _7_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根据用于制备2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氢-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7-二氮 杂-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接着使 用TFA DCM(1 1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(27mg，44% )。[Μ+Η]+493·3匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 74 (bs，4H)，2. 39 (bs,4H)，3. 42 (bs, 4H)，3. 81 (m, 6H)，
3.97(m，4H)，7. 29 (dd, J = 9. 3,2. 5Hz, 1H)，7. 40-7. 45 (m，3H)，7. 88 (dd, J = 11. 5,2. 5Hz, 1H)和 11. 29 (bs, 1H)。实施例 19 6-(2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸 _8_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM(1 1)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(50mg，49% )。[Μ+Η]+507·3NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1. 59(t，J = 6· 7Hz，6Η)，2· 48 (s，4Η)，2· 74 (m，3Η)， 2. 98 (t, J = 6. 7Hz，2H)，3· 79(s，2H)，3· 87 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4· 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)， 7. 12(ddd，J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H), 7. 25 (d, J = 3. 3Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 49 (m，1H)， 7. 92 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和 8. 38 (bs, 1H)。实施例20 6-(2，7- 二氮杂-螺[4. 4]壬 _2_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA DCM(1 1)进行BOC-去 保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(21mg，23% )。[Μ+Η]+493·3匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 73-1. 92 (m, 4H)，2. 43-2. 59 (m, 2H)，2. 58-2. 68 (m, 1H)， 2. 66-2. 77 (m, 1H)，2. 76-2. 87 (m, 2H)，2. 90-3. 08 (m, 3H)，3. 83-3. 94 (m, 4H)，3. 96 (s,2H)， 4. 04-4. 09(m，4H)，7. 15(ddd, J = 10. 1,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 3. 3Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7· 52 (d, J = 3. 3Hz, 1H)，7. 95 (dd, J = 10. 1,2. 4Hz, 1H)和 8. 41 (bs, 1H)。实施例21 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(八氢-吡咯并[3，2-c] 吡啶-5-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用TFA DCM(1 6)的 5_[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯的BOC-去 保护制备。获得标题化合物，为白色固体(8.3mg，7%)。[M+H]+493. 2匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 74-1. 98 (m, 4H)，2. 20-2. 29 (m, 2H)，2. 39-2. 47 (m, 1H)， 2. 50-2. 63 (m, 2H)，2. 96 (td, J = 10. 3，5. 6Hz, 1H)，3. 08-3. 16 (m, 2H)，3. 81 (s, 2H)，3. 91 (m, 4H), 4. 05-4. 10(m，4H)，7. 17(ddd, J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 30 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)， 7. 35 (s，1H)，7· 53 (m, 1H)，7· 96 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和 8· 26 (bs, 1H)。实施例 22 2- (6-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基 _6_ [ (3aS, 7aR) (八 氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用TFA DCM(1 6)的(3aS，7aR) _5-[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3, 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁 酯的BOC-去保护制备。获得标题化合物，为米色固体。分析数据与外消旋混合物获得的那 些相同。实施例23 2- (6-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基 _6_ [ (3aR, 7aS) (八 氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用TFA DCM(1 6)的(3aR，7aS) _5-[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3, 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁 酯的BOC-去保护制备。获得标题化合物为米色固体。分析数据与外消旋混合物获得的那些相同。
实施例24 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(R)-l_(六氢-吡咯并[l，2_a]批 嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(98mg， 92% )。[Μ+Η]+493·2 NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 42 (m，1Η)，1. 70-1. 90 (m, 3H)，1. 98-2. 07 (m, 1H)，
2.14-2. 23 (m, 2H)，2. 35-2. 47 (m, 2H)，2. 92-2. 97 (m, 1H)，3. 01-3. 14 (m, 3H)，3. 88-3. 96 (m, 6H), 4. 05-4. 10(m，4H)，7. 17(ddd, J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 29 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)，
7.37 (m, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 93-7. 98 (m, 1H)和 8. 30 (bs, 1H)。实施例27 4-[2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-氧杂_4，9-二氮杂-螺[5. 5] i^一烷通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF THF (1 10)进行 TBDMS-去保护，和使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体 (37mg,38% )。[Μ+Η]+523·2NMR δ H (400MHz, CD3OD) 1· 51—1. 61 (m，2Η)，1· 95 (m，2Η)，2· 38 (s，2Η)，2· 56 (t，J = 4. 6Ηζ，2Η)，2. 72(dt，J = 12. 7，4. 6Hz，2Η)，2. 83-2. 92 (m，2Η)，3. 77 (t，J = 4. 6Hz，2H)，
3.83(m，6H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 59 (dd, J = 3. 1,0. 9Hz, 1H)，6· 97 (dd, J = 10. 9，
8.8Hz, 1H)，7· 31(m，2H)和 7. 43(ddd, J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1H)。实施例28 9-[2-(5-氟_1Η_吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-氧杂_4，9-二氮杂-螺[5. 5] i^一烷通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF THF (1 10)进行 TBDMS-去保护，和使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固 体(51mg,46% )。[Μ+Η]+523·2NMR δ H(400MHz, CD3OD) 1· 54—1. 64 (m，2Η)，1· 97 (d，J = 13. 7Hz,2H) ,2. 50 (t, J = 11. 0Hz，2H)，2· 67(m，4H)，2· 74 (t, J = 4. 8Hz，2H)，3· 63 (t, J = 4. 8Hz，2H)，3· 84 (t, J =
4.7Hz，4H)，3· 89(s，2H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 60 (dd, J = 3. 1,0. 9Hz, 1H)，6. 98 (dd, J =10. 8,8. 8Ηζ，1Η)，7· 31(m，2H)和 7. 43(ddd，J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz，lH)。实施例29 7-[2-(5-氟_1Η_吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]_2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬-1-酮通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(47mg， 41% )0[Μ+Η]+507·2NMR δ H(400MHz，CD3OD) 1· 84 (d，J = 13. 4Hz，2H)，2· 01 (ddd，J = 13. 3,9. 8,3. 8Hz, 2Η) ,2. 38 (t, J = 10. 5Ηζ，2Η)，2· 89-2. 96(m，2H)，3· 17(s，2H)，3· 85(t，J = 4. 7Ηζ，4Η)， 3. 90(s，2H)，4. 06(t，J = 4. 7Hz，4Η)，6. 61 (dd，J = 3. 1,0. 9Hz, 1Η) ,6. 98 (dd, J = 10.9， 8. 8Hz, 1Η)，7· 32(m，2H)和 7. 44(ddd, J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1Η)。实施例31 6-(4_氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(99mg， 84% )。[Μ+Η]+489·2 ^RSH(400MHz，CDCl3) 1.35-1.46(m，2H)，1.71(d，J = 13. 6Hz,2H) ,2. 01-2. 12 (m, 3H)，2· 13-2. 23(m，2H)，2· 93(d，J = 11. 2Hz，2H)，3· 21 (t，J = 6. 9Hz，4H)，3· 83 (s，2H)， 3. 91 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 08 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，7· 27-7. 34(m，3H)，7. 49 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 53 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，8· 16 (m, 1Η)和 8. 34 (bs, 1Η)。实施例32 6- (4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶基甲基)_2_ (5-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF THF (1 10)进行 TBDMS-去保护。获得标题化合物，为奶油状油状物(74mg，50%)。[Μ+Η]+507·2NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 31-1. 43 (m, 2Η)，1. 68 (m, 2H)，1. 99-2. 09 (m, 3H)，2. 15 (m, 2H), 2. 90 (d, J = 11. 2Hz，2H)，3. 17(m，4H)，3. 80(s，2H)，3· 84 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 02 (t, J = 4. 7Hz,4H) ,6. 87 (t, J = 2. 5Hz，1H)，6. 96-7. 05 (m，1H)，7. 25 (m，1H)，7. 29 (s，1H)， 7. 33 (dd, J = 8. 8，3. 8Hz, 1H)和 8. 36 (bs, 1H)。实施例33 6-(3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2_(1Η_ 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF THF (1 10)进行 TBDMS-去保护，和使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为奶油状固 体(25mg,45% )。[Μ+Η]+461·2NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 57-1. 62 (m，2H)，1. 80-1. 86(m,2H) ,2. 25 (d, J = 10. 2Hz，2H)，2· 64-2. 70 (m，2H)，3. 33 (m，2H)，3. 79(s，2H)，3. 82 (t, J = 4. 6Hz，4H)，3. 98 (t, J = 4. 6Hz，4H)，7. 18(表观 t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 38-7. 45 (m，2H)，7. 50 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ,8. 10 (dd, J = 7. 8,0. 9Hz, 1H)禾口 11. 20 (bs, 1H)。实施例34 6- (3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)_2_ (5-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF THF (1 10)进行 TBDMS-去保护，和使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为奶油状固 体(91. 8mg,77% )。[Μ+Η]+479· 1NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1. 74(m，2H)，1· 91 (d，J = 7. 2Hz,2H) ,2. 41 (d, J = 10. 6Hz,2H) ,2. 73 (d, J = 10. 6Hz，2H)，3. 60 (bs，2H)，3. 77 (d，J = 5. 0Hz，4H)，3. 85 (s， 2H)，3.92(d，J = 5. 0Hz，4H)，6. 66(d，J = 2. 6Hz, 1H) ,6. 99 (dd, J = 11. 0，8. 8Hz，1H)， 7. 32-7. 40 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 2H)和 11. 23 (bs, 1H)。实施例35 6- (3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-8-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(35mg， 37% )。[Μ+Η].479·2NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1· 85—1. 97 (m，2Η)，2· 05—2. 12(m,2H) ,2. 77 (dd, J = 12. 1， 2. 5Ηζ,3Η)，3. 16 (d, J = 12. 1Hz，2Η)，3. 23 (s, 2H)，3. 82 (d, J=L 2Hz,2H)，3. 89-4. 00 (m, 4H)，4· 07-4. 12(m，4H)，7. 17(ddd, J = 10. 0,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 3 (m, 1H)，7. 32 (m, 1H)， 7. 53 (d, J = 3. IHz, 1H)，7. 97 (dd, J = 10. 0，2. 4Hz, 1H)和 8. 33 (bs, 1H)。实施例36 6-(4_环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-2_(2-三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(80mg， 74% ) ο[Μ+Η]+543· 1NMR δ H (400MHz, DMS0-d6)0. 28(m,2H) ,0. 37-0. 43 (m, 2H)，1. 59-1. 65 (m, 1H)， 2. 44 (m, 4H)，2. 56 (m, 4H)，3. 77 (s，2H)，3. 81 (m, 4H)，3. 93 (m, 4H)，7. 43 (表观 t, J = 7. 9Hz, 1H)，7· 54 (s，1Η)，7· 62 (dd, J = 7. 9,0. 9Hz, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8· 26 (dd, J = 7. 9,0. 9Hz, 1Η) 和 12. 44 (bs, 1Η)。实施例37 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(68mg， 53% )。[Μ+Η]+582·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 36-0. 48 (m, 4Η)，1. 58-1. 68 (m, 1H)，2. 54 (m, 4H)，2. 68 (m, 4H)，2. 73 (s，6H)，3. 76 (s, 2H)，3. 90 (m, 4H)，3. 96 (m, 4H)，7. 14 (s, 1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 67 (m, 1H), 7. 97 (m, 1H) ,8. 60 (d, J=L 6Hz, 1H)和 8. 82 (bs, 1H)。实施例38 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(37mg， 28% )。[Μ+Η].518·3NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) δ 0· 27 (m，2H)，0· 40 (m，2H)，1· 57—1. 64 (m，1H)，2· 43 (m， 4Η)，2. 56(m，4H)，3. 76(s，2H)，3. 82 (t, J = 4. 5Ηζ，4Η)，3. 94 (t, J = 4. 5Ηζ，4Η)，7. 18 (bs, 1Η)，7. 39 (s，1Η)，7. 53 (s, 1Η)，7. 60 (m, 1Η)，8. 00 (bs, 1H)，8. 05 (s, 1H)，8. 60 (m, 1H)和 11. 53 (bs, 1H)。实施例39 6-(4_环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-2-(6_三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(75mg， 63% )。[Μ+Η]+543·4 NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 38 (m, 2Η)，0. 40-0. 47 (m, 2H)，1. 59-1. 66 (m, 1H)，2. 54 (m,4H)，2. 67 (m, 4H)，3. 75 (s, 2H)，3. 88-3. 93 (m, 4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)，7. 14 (s, 1H) ,7. 44 (t, J =2. 7Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 71 (s, 1H)，8. 47 (s, 1H)和 8. 62 (bs, 1H)。实施例40 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(65mg，65% )。[M+H]+493. 3匪R δ H (400MHz，DMS0_d6) 0. 24-0. 33 (m, 2H)，0. 37-0. 42 (m, 2H)，1· 58-1. 65 (m, 1H)， 2. 44(m，4H)，2. 56(m，4H)，3. 76(s，2H)，3. 81(t，J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92 (t, J = 4. 6Hz，4H)， 7. 31 (dd, J = 10. 2，2. 6Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 46 (表观 t，J = 2. 6Hz, 1H)， 7. 53(s，lH)，7. 89 (dd, J = 10. 2,2. 6Hz，lH)和 11. 31 (bs，1H)。实施例41 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2_(6_甲磺酰基_1Η_ 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(54mg， 44% ) ο[Μ+Η]+553·3NMR δ H (400MHz, DMS0-d6)0. 27(m,2H) ,0. 37-0. 43 (m, 2H)，1. 58-1. 65 (m, 1H)， 2. 44 (m, 4H)，2. 48-2. 64 (m, 4H)，3. 23 (s, 3H)，3. 78 (s, 2H)，3. 83 (m, 4H)，3. 87-3. 98 (m, 4H)，
7.51 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 81 (s, 1H) ,8. 08 (dd, J = 2. 5，1. 3Hz, 1H)，8. 57 (d, J =1. 3Hz, 1H)和 11. 85 (bs, 1H)。实施例42 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(39mg， 35% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 0. 37-0. 42(m，2H)，0· 43-0. 50 (m, 2H)，1. 63-1. 70 (m, 1H)， 2. 56 (m, 4H)，2. 69 (m, 4H)，3. 79-3. 84 (m, 6H)，3. 95-4. 00 (m, 4H) ,6. 66 (dd, J = 3.1，0. 8Hz， 1H) ,6. 97 (dd, J = 11. 0,8. 8Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 3. 1Hz, 1H)和 7. 43 (m, 2H)。实施例43 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-2-腈通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(36mg， 24% )。[Μ+Η]+500· 1NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 39-0. 49 (m，4H)，1. 65 (m, 1H) , 2. 56(m,4H) ,2. 69 (m, 4Η)，3. 78 (s，2H)，3. 89-3. 94 (m, 4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)，7. 15 (s, 1H)，7. 45-7. 51 (m, 2H)，
8.30-8. 34 (m, 2H)和 8. 73 (s, 1H)。实施例44 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈将2-氯-6-(4_环丙基-哌嗪-1基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3_d]嘧啶-6-甲醛(217mg)，4-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-1-H-吲 哚-6-腈(256mg)，氯化双(三苯膦)钯(19mg)和碳酸钠(175mg)在水(1. 7mL)和乙腈 (6mL)中的混合物在微波反应器中于140°C加热1小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷 (20mL)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空除去溶剂，在使用快速色谱法纯化后，得到 标题化合物(59mg)，为白色固体。 δ H (400MHz，CDCl3) 0. 43 (m,4H) ； 1. 56 (m, 1H) ； 2. 58 (m, 4H) ；2.71(m，4H) ；3.80 (s， 2H) ；3. 95 (m,4H) ；4. 02 (m,4H) ；7. 28 (s, 1H) ；7. 56 (s, 1H) ；7. 75 (s, 1H) ；7. 83 (s, 1H)； 8. 52 (s, 1H) ；8. 53(br s，1H)。[M+H]+500. 3实施例45 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈使用Suzuki偶合方法B，使2-氯_6_ (4_环丙基-哌嗪基甲基)~4~吗 啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)-I-H-吲哚-6-腈(273mg)的混合物反应，得到标题化合物(55mg)，为白色固 体。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 36 (m, 4H) ； 1. 57 (m, 1H) ； 2. 51 (br s，4H) ；2. 63 (br s，4H)； 3. 77(s，2H) ；3. 85(m，4H) ；4. 02(m，4H) ；7. 29(s，lH) ；7. 45(t，lH) ；7. 61 (t，1H) ；7.72 (s， 1H) ；8.38 (s，1H) ；8. 46 (br s，1H)。[M+H]+500. 3。实施例46 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺Suzuki偶合方法B制备，得到标题化合物(59mg)，为白色固体。δ H (400MHz，CDCl3) 0. 38 (m，4H) ；1. 58 (m, 1H) ；2· 51—2. 63 (m，8H) ；3.76(s，2H)； 3. 85(m，4H) ；4. 06(m，4H) ；7. 29 (s, 1H) ；7. 41 (t, 1H) ；7. 49(s，lH) ；8. ll(s，lH) ；8.45 (s， 1H) ；8. 46 (br s，1H)。[M+H]+518. 4实施例47 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色泡沫(46mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 45 (m, 4H), 1. 67 (m, 1H), 2. 59 (br m,4H) ,2. 72 (br m，4Η)， 3. 85(s，2H)，3· 93 (t, J = 4. 8，4H)，4· 10 (t, J = 4. 8，4H)，7· 19 (dd, J=L 8,7. 1，1H)，
7.31 (m, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 57 (m, 1H)，8. 00 (dd, J = 2. 3，8. 9，1H)，8. 22 (br s，1H)。[M+H]+493.实施例48 6-(4_环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-2_(2-三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备，得到黄色固体(53mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 40-0. 50 (m, 4H)，1. 64-1. 70 (m, 1H)，2. 60 (br s，4H)，2. 72 (br s，4H，3. 86(s，2H)，3. 94 (t, J = 4·8，4Η)，4· 11 (t，J = 4· 8，4H)，7· 41 (s，1H)，7· 46 (t, J =
8.0，1Η)，8. 03 (s，1Η)，8. 28 (d，J = 8. 0，1H)，8. 49 (br s，1H)。[M+H]+543实施例49 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-IH- B引哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备，得到白色泡沫(14mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 46 (m, 4H) , 1. 67 (m, 1H), 2. 60 (br m,4H) ,2. 72(brm,4H), 3. 86 (s，2H)，3· 94 (t，J = 4· 8，4H)，4· 11 (t，J = 4. 8，4H)，7. 40 (s, 1H)，7. 49 (m, 1H)，7. 64 (m, 1H)，7. 78 (s，1H)，8. 46 (s, 1H)，8. 49 (br s，1H)。[M+H]+543。实施例50 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲基-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(80mg)。δ H(400MHz, CDCl3) 0. 44 (m, 2H)，0. 47 (m, 2H)，1· 67 (m, 1H)，2. 60 (brs,4H)，2. 72 (br s，4H)，2. 76 (s，6H)，3. 87 (s, 2H)，3. 93 (t，J = 4. 8，4H)，4. 10 (t，J = 4. 8，4H)，7. 39 (s, 1H)， 7. 56 (t，J = 2. 8，1H) ,7. 68, (m, 1H)，8. 00 (s, 1H)，8. 59 (d, J = 1.5，1H)，8. 70 (br s，1H)。[M+H]+582. 31实施例51 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6_甲磺酰基_1Η_吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(72mg)。δ H (400MHz, d6_DMS0)0. 28-0. 31 (m，2H)，0. 40-0. 44(m，2H)，1. 60-1. 65 (m, 1H)， 2. 42-2. 60 (m, 8H)，3. 23 (s, 3H)，3. 83-3. 87 (m, 6H)，4. 00-4. 03 (m, 4H)，7. 49 (s, 1H)，7. 52 (br s，lH)，7.81(br s, 1H) ,8. 06 (s, 1H) ,8. 57 (s, 1H), 11. 88 (br s，1H)。[Μ+Η]+553·实施例52 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(63mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 31-0. 41 (m, 4H)，1. 54-1. 60 (m, 1H)，2. 50 (br s，4H)，2. 63 (br s，4H)，3· 76(s，2H)，3· 80 (t，J = 4. 8，4Η)，4· 06 (t，J = 4. 8，4Η)，6· 82-6. 84 (m, 1Η)， 6. 98 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1Η)，7. 20-7. 25 (m, 1Η)，7. 30-7. 34 (m, 2H)，8. 13 (br s，1H)。[M+H]+493.实施例53 6-(1，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸 _8_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用一般偶合方法A制备，接着使用TFA DCM(1 2)进行BOC-去保护和使 用TBAF THF(1 10)进行TBDMS-去保护。获得标题化合物，为米色固体(37mg，32% )。[Μ+Η]+507·2 NMR δ Η (400ΜΗζ，CDCl3) 1. 53-1. 70 (m, 4H)，1· 67-1. 84 (m, 4H)，2. 49 (m, 2H)，2. 63 (m, 2H), 2. 96(t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 84(m，6H)，4· 03(t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88(t, J = 2. 3Hz, 1H)， 6. 96-7. 05 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 34 (m, 2H)和 8. 35 (bs, 1H)。 [1072]实施例54 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3. 5] 壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法A制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为白色 固体(12mg,33% )。[1074][Μ+Η]+507·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 84(m,4H) ,2. 26(s,3H) ,2. 35(m,4H) ,3. 09(s,4H), 3. 80-3. 90 (m, 4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 98-4. 03 (m, 4H)，6. 86 (m, 1H)，7. 02 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 2. 9Hz, 1Η)，7· 29 (s, 1Η)，7· 33(ddd, J = 8. 8,3. 9,0. 9Hz, 1Η)和 8. 25 (bs, 1Η)。实施例55 1-{2-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基]_2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬-7-基}-乙酮通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(13mg，23% )。[Μ+Η]+535· 11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 76 (t, J = 5. 6Hz，2H)，1· 83 (m，2H)，2· 08 (s，3H)，
3.23(m，4H)，3· 37 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，3· 52 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，3· 86 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，
4.00(s，2H)，4· 05 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，6· 88 (d, J = 2. 6Hz, 1Η)，7· 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Ηζ, 1Η) ,7. 28 (t, J = 2. 8Hz, 1Η)，7. 34-7. 39 (m, 2Η)和 8. 33 (bs, 1Η)。实施例56 (3R*，4S*) ~4~ 氮杂环丁烷 基 [2- (5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(55mg，75%)。[Μ+Η]+550·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1· 67 (m，2H)，2· 00_2· 12 (m，3H)，2· 19 (dd，J = 11. 5, 3. 2Hz, 1H)，2· 23-2. 31 (m, 1H)，2· 50 (m, 1H)，2· 98 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，3· 18-3. 28(m，4H)， 3. 52 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，3· 77-3. 91(m，6H)，4· 01 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η) ；5. 44 (d, J = 5. OHz, 1Η)，6· 86 (m, 1Η)，7· 02(dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (m, 1Η)，7· 34(m，2H)，8· 26 (bs, 1Η)和 8.91(bs，lH)。通过手性HPLC分离两个对映体，使用Chiralpak IA柱(250 X 20mmi. d柱，具有 5 μ m粒度，在254nm处UV检测，流速18mL/min)。用在含0. 1 %二乙胺的叔-丁基甲基醚中 的20% EtOH洗脱。32mg溶解在3mL的洗脱溶剂中(注入体积500 μ L，灵敏度0. 04)，得到 标题化合物，为两个明显的对映体对映体A 第一洗脱的对映体，白色固体；11. 4mg。对映体B 第二洗脱的对映体；白色固体；13. 2mg。两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相同的分析数据。实施例57 (3R*，4R*) ~4~ 氮杂环丁烷 基 [2_ (5_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺通过 使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(84mg，45% )。[Μ+Η]+550·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 50-1. 58 (m, 1H)，1. 78-1. 88 (m, 1H)，1. 98-2. 08 (m, 2H)，2. 39(m，1H)，2. 49(m，1H)，2. 56-2. 74(m，3H)，2. 90(d，J = 11. 6Hz，1H)，3. 22-3. 29 (m， 4H), 3. 83(s，2H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 03 (t, J = 4. 7Hz，4H)，5. 45 (s, 1H) ,6. 89 (t, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 36 (m，2H)，7. 86 (bs, 1H)和 8. 27 (bs, 1H)。通过手性HPLC分离两个对映体，使用Chiralpak IA柱(250 X 20mmi. d柱，具有5^111粒度，在25411111处而检测，流速18mL/min)用在含0. 1 %二乙胺的叔-丁基甲基醚中 的20% EtOH洗脱。59mg溶解在3mL的洗脱溶剂中(注入体积500 μ L，灵敏度0. 04)，得到 标题化合物，为两个明显的对映体；对映体A ；第一洗脱的对映体；白色固体；22. 6mg。对映体B ；第二洗脱的对映体；白色固体；26. 9mg。 两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相同的分析数据。实施例58( 士)-6_((顺式)-4_氮杂环丁烷基_3_氟-哌啶基甲 基)-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(56mg，45% )。[Μ+Η]+525· 11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 62 (m, 1H) ,1.81 (m, 1H), 2. 12 (m, 2Η), 2. 33 (m, 2Η),
2.51 (dd，J = 29. 3，12. 3Hz, 1Η)，2. 90 (m, 1Η)，3. 20 (m, 1Η)，3. 29 (m, 4Η)，3. 84-3. 89 (m, 4H)，
3.93(s，2H)，4. 03-4. 08(m，4H)，4. 65 (d, J = 48. 5Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 06 (dd, J = 10.9， 8. 8Hz, 1H)，7. 29 (m, 1H)，7. 34-7. 40 (m, 2H)和 8. 28 (bs, 1H)。实施例59(士)-{(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(19mg，38%)。[Μ+Η]+537·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 65 (m，2H)，1· 91 (m，1H)，1· 95-2. 09 (m，3H)，2· 20 (m， 1H) ,2. 31 (m, 1H)，2. 81 (dd, J = 11. 2,3. 7Hz, 1H)，2. 86-2. 93 (m, 1H)，3. 23-3. 34 (m, 4H)， 3. 58-3. 66(m，2H)，3. 78(s，2H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6. 89 (m, 1H) ,7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H), 7. 27 (m, 1H), 7. 32 (s, 1H) ,7. 35(ddd, J = 8.8,3.8， 0. 9Hz, 1H)和 8. 23 (bs, 1H)。实施例60(士)_{(顺式)-4_氮杂环丁烷-I-基-l-[2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(69mg，71%)。[M+H]+537.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 62 (m，1H)，1· 71 — 1. 85 (m，1H)，1· 98—2. 18 (m，5H)， 2. 34-2. 41 (m, 1H)，2. 82(d, J = 11. 5Hz, 1H)，3. 04(d, J = 11. 5Hz, 1H)，3. 16(m，2H)，3. 25 (m, 2H), 3. 62-3. 71(m，2H)，3. 76 (dd, J = 14. 4，1. IHz, 1H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 03 (t, J =4. 7Hz，4H)，4. 40(dd, J = 11. 2,9. 8Hz, 1H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04(dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)， 7. 27 (m, 1H)，7· 29 (s, 1H)，7. 35(ddd, J = 8. 9,4. 0,0. 9Hz, 1Η)和 8. 23 (bs, 1Η)。实施例61 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5] 壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(33mg，47%)。[M+H]+571.11H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 90(m,4H) ,2. 74(s,3H) ,3. 11-3. 21 (m，8H)，3. 85 (t，J =4. 7Hz,4H)，3. 94 (s, 2H)，4. 04 (t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04 (dd，J = 10. 9，8. 8Hz, 1H), 7. 27 (t, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 36(ddd, J = 8. 8,3. 9,0. 8Hz, 1H)和 8. 24 (bs,1H)。实施例62 2-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为无色油状物(13mg，27%)。[Μ+Η]+564·2 [1115]1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 75-1. 80 (m, 4H)，2. 80 (s, 6H)，3. 13 (m, 8H)， 3. 82-3. 87 (m, 4H), 3. 95 (s, 2H), 4. 04 (m, 4H), 6. 88 (m, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9，8. 8Hz，1H)， 7. 28 (m, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 36 (dd, J = 8. 8，3. 9Hz, 1H)和 8. 22 (bs, 1H)。实施例63 2-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(8mg，35%)。[Μ+Η]+551·31H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1· 74 (t，J = 5. 2Ηζ,4Η) ,3. 19(s,4H) ,3. 37 (t, J = 5· 2Ηζ，4Η)，3· 67(s，3H)，3· 85(t，J = 4· 7Hz，4Η)，3· 97 (s，2Η)，4· 04 (t，J = 4. 7Ηζ，4Η)， 6. 86 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 03 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 35 (m, 2Η)和 8· 29 (bs, 1Η)。实施例64(R)-8-Γ2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 基)_4_ 吗啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6_基甲基]-六氢-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(13mg，47%)。[M+H]+536.11H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 2. 06-2. 15(m,2H) ,2. 73 (td, J = 12. 7,3. 2Hz, 1H),
2.97 (d, J = 11. 4Hz, 1H)，3. 27 (m, 1H)，3. 77 (t, J = 4. 6Ηζ，4Η)，3· 83 (d, J = 10. 5Ηζ，2Η)，
3.88-3. 96(m，4H)，3. 98(s，2H)，4. 03 (dd, J = 11. 4,3. 2Hz, 1Η)，4. 30 (d, J = 12. 7Hz, 1Η)，
6.67 (m, 1Η)，6· 99 (dd, J = 11. 0,8. 7Hz, 1Η)，7· 40-7. 46(m，3H)，8· 17 (bs, 1Η)和 11. 22 (bs, 1Η)。实施例65 7-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(25mg，50% )。[M+H]+495.11H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 73 (d, J = 11. 2Hz,2H) ,3. 07(m,4H) ,3. 82-3. 88 (m, 6H)，3. 91(d，J = 11. 6Hz，2H)，3. 98-4. 07(m，6H)，6. 89(m，1H)，7. 04(dd，J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 26 (t，J = 2. 8Hz, 1H)，7. 35 (m, 2H)和 8. 23 (bs, 1H)。实施例66 6-[4-(3, 3- 二氟-氮杂环丁烷基)_哌啶基甲 基]-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(108mg，80% )。[M+H]+543. 21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 49 (m，2H)，1· 70 (m，2H)，2· 20 (m，3H)，2· 91 (m，2H)， 3. 54(表观 t，J = 11. 9Hz，4H)，3· 82-3. 87(m，6H)，4· 03 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88 (m, 1H)，
7.03 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 24-7. 28 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 2H)和 8. 29 (bs, 1H)。[1132]实施例67 6-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(1H-口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为奶油状固体(96mg，61 % )。[M+H]+525.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 41-1. 52 (m，2H)，1· 70 (m，2H)，2· 21 (m，3H)，2· 90 (m， 2Η)，3· 54(表观 t，J = 11. 9Ηζ，4Η)，3· 82(s，2H)，3· 90 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 07 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，7. 25-7. 34(m，3H)，7. 47(d，J = 8. 0Hz，1Η)，7. 52 (m，1Η)，8. 16 (dd，J = 7.5， Ι.ΟΗζ,ΙΗ)和 8.31(bs，lH)。实施例68 6-(6，9- 二氮杂-螺[4. 5]癸 _9_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH-口引 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(35mg，36% )。[M+H]+507. 21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 50-1. 84 (m，8H)，2· 32 (m，2H)，2· 52 (m，2H)，2· 95 (t， J = 5. 0Hz，2H)，3. 70(s，2H)，3. 83-3. 88(m，4H)，4. 04(t，J = 4. 7Hz，4H)，6. 88 (m，1H)，
6.97-7. 06 (m, 1H)，7. 26 (m, 1H)，7. 34 (m, 2H)和 8. 38 (bs, 1H)。实施例69 (R)-7-Γ2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(58mg，67% )。[M+H]+509. 21H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 1· 94-2. 03 (m，1H)，2· 10 (td，J = 11. 7,3. 7Hz, 1Η),
2.90 (d, J = 11. 7Hz，1Η)，2. 99-3. 11 (m，2Η)，3· 60 (dd，J = 13. 1,3. 3Ηζ，1Η)，3· 77 (t, J = 4. 6Ηζ，4Η)，3. 80-4. 01(m，8H)，4. 32(t，J = 8. 1Hz，1Η)，6. 66 (m，1Η)，7. 00 (dd，J = 11. 1， 8. 7Hz, 1H)，7· 40-7. 47 (m, 3H)和 11. 23 (bs, 1H)。实施例70 7-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]_5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪通过使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(115mg，84% )。[M+H]+491.11H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 99 (t, J = 5. 5Ηζ,2Η) ,3. 75 (t, J = 4·6Ηζ，4Η)，
3.89-3. 94(m，6H)，4· 09 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，4· 17(s，2H)，6· 68 (t, J = 2. 4Hz, 1Η)，7. 00 (dd, J = 11. 1,8. 7Hz, 1Η)，7· 45(m，3H)，8· 46 (bs, 1Η)禾Π 11. 24 (bs, 1Η)。实施例71 6-(5，6-二氢_8!1-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基甲基)_2_ (6_氟_1Η_吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法B(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(5mg， 10% )。[M+H]+490. 2匪Rδ H (400MHz，CDCl3) 2· 99 (t，J = 5· 4Hz，2Η)，3· 86-3. 91 (m，4Η)，3· 94 (s，2Η)， 3. 99-4. 08(m，8H)，6. 85(d，J = 1. 4Hz，1H)，7. 04 (d，J = 1. 4Hz，1H)，7. 14-7. 19 (m，1H)，
7.29 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 51 (m, 1H)，7. 96 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和
8.29 (bs, 1H)。[1152]实施例72 6-[4-(3_氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2_(1H-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(87mg，75% )。[M+H]+507.1 [1155]1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 35-1. 46 (m，2H)，1· 72 (m，2H)，2· 06-2. 23 (m，3H)， 2. 90 (m, 2H)，3. 04-3. 15 (m, 2H)，3. 60-3. 69 (m, 2H)，3. 83 (s, 2H)，3. 90 (t, J = 4. 7Hz,4H)， 4. 08 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，5· 12 (dp, J = 57. 4,5. 4Hz, 1H)，7· 27-7. 34(m，3H)，7· 48 (d, J = 8. 0Ηζ，1Η)，7· 53(m，lH)，8. 17(dd，J = 7. 5,1. OHz, 1Η)和 8.31(bs，lH)。实施例73 6- [4- (3_氟-氮杂环丁烷基)_哌啶基甲基]_2_ (5_氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(94mg，79% )。[M+H]+525.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 34—1. 45 (m，2H)，1· 71 (m，2H)，2· 07—2. 23 (m，3H)， 2. 89 (m, 2H)，3. 03-3. 14 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 82 (s, 2H)，3. 82-3. 87 (m, 4H)，4. 03 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，5· 00-5. 21 (m, 1H) ,6. 88 (m, 1H)，6. 97-7. 06 (m, 1H)，7. 26 (m, 1H)，7. 33 (m, 2H)和 8. 32 (bs, 1H)。实施例74 1-{1-[2-(1Η-吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(74mg，61%)。[M+H]+503. 31H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 74-1. 88(m,4H) ,2. 17 (td, J = 11. 5,2. 7Hz,2H), 2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2· 98 (bd, J = 11. 4Hz，2H)，3· 23 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3· 53-3. 62 (m, 1H)，3· 81 (s，2H)，3· 90(t，J = 4. 7Hz，4H)，4. 07 (t，J = 4. 7Hz，4H)，7. 27-7. 32 (m，2H)，
7.34 (s, 1H) ,7. 47 (dt, J = 8. 0，1. 0Hz，1H)，7. 51 (m，1H)，8. 16 (dd, J = 7. 5，1. 0Hz，1H)和
8.29 (bs, 1H)。实施例75 1-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_ 吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为浅灰色固体(44mg，35%)。[M+H]+521.31H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 70-1. 87(m,4H) ,2. 17 (td, J = 11. 5,2. 7Hz,2H), 2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2· 98 (d, J = 11. 5Hz，2H)，3· 23 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3· 53-3. 62 (m, 1H) , 3. 80 (s, 2H) , 3. 85 (t, J = 4. 7Hz,4H) ,4. 04(t, J = 4. 7Hz,4H) ,6. 88 (m, 1H), 6. 99-7. 05 (m, 1H)，7. 25 (m, 1H)，7. 31-7. 37 (m, 2H)和 8· 31 (bs, 1Η)。实施例76 (士)-8-「2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通过使用Suzuki偶合方法C制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为无色 针状物(4mg，4% )。[M+H]+509.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 91 (s, 1H) , 2. 43(m，4H) , 2. 63-2. 79 (m, 3Η)，2. 90-2. 99 (m, 1H)，3. 25 (m, 1H)，3. 60-3. 73 (m, 2H)，3. 80-3. 88 (m, 7H) ,4. 04 (t, J = 4. 7Hz, 4H) ,6. 88 (m, 1H), 7. 03 (dd, J = 10. 9，8. 8Hz，1H)，7. 26 (m，1H)，7. 33—7. 37 (m，2H)和 8. 27 (bs, 1H)。实施例77 (R)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 基)_4_ 吗啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(16mg，23%)。[Μ+Η]+509·2 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 91 (m，1H)，2· 36—2. 47 (m，4H)，2· 63—2. 78 (m，3H)， 2. 95 (d, J = 8. 6Hz，1H)，3· 25(m，1H)，3· 62-3. 74(m，2H)，3· 81-3. 89(m，7H)，4· 05(t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88-6. 90 (m, 1H)，7. 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 34-7. 39 (m, 2H)和 8. 22 (bs, 1H)。实施例78 (S)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(73mg，60% )0[Μ+Η]+509·21H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1. 91 (t，J = 10. OHz, 1Η) ,2. 34-2. 50 (m,4H),
2.63-2. 78 (m，3H) ,2. 94-2. 99 (m, 1Η)，3· 25 (t，J = 10. 0Hz，1H)，3. 61-3. 73(m，2H)，
3.81-3. 89(m，7H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88-6. 90 (m, 1H)，7. 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 33-7. 38 (m, 2H)和 8. 28 (bs, 1H)。实施例79 (R)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪-4-酮通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(70mg，72%)。[Μ+Η]+523·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 03 (t, J = 10. 9Hz, 1H)，2. 26 (td, J = 11. 7,3. 2Hz, 1H)，2· 85-2. 94(m，2H)，3· 00-3. 07(m，1H)，3· 52(dd，J = 11. 9，8. 0Hz，1H)，3. 68-3. 76 (m， 1H)，3. 86-3. 92 (m, 6H)，3. 93-4. 00 (m, 1H) ,4. 06 (t, J = 4. 7Hz,4H)，4. 13 (d, J = 16. 3Hz, 1H),4. 21 (d, J = 16. 3Hz，lH)，4. 62(ddd, J = 13. 2，3. 2，1. 8Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 06 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H), 7. 29 (m, 1H)，7. 36-7. 40 (m, 2H)和 8. 27 (bs, 1H)。实施例80 5-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺通过使用Suzuki偶合方法A制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为白色 固体(40mg,66% )。[Μ+Η]+550·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 54 (d, J = 7. 9Hz,2H) ,2. 73-2. 84(m,4H) ,2. 86 (s, 6H) ,3. 24 (dd, J = 11. 0，3. 0Hz，2H)，3. 51-3. 59 (m，2H)，3. 86 (t，J = 4. 7Hz，4H)，3. 92 (s， 2H)，4. 04 (t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88 (m, 1H)，6. 98-7. 07 (m, 1H)，7. 27 (m, 1H)，7. 33-7. 38 (m, 2H)和 8. 36 (bs, 1H)。实施例81 5-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺[1189]通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(40mg，17% )。[Μ+Η]+522·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 65 (dd, J = 9. 4,2. 7Hz,2H) ,2. 74 (dd, J = 9.4，
6.1Hz，2H)，2. 93 (m, 2H)，3. 30 (dd, J = 10. 2，3. 4Hz,2H)，3. 63 (dd, J = 10. 2，7. 6Hz,2H)， 3. 83-3. 88 (m, 4H)，3. 93 (s, 2H)，4. 04 (m, 4H)，4. 54 (bs,2H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7· 27 (m, 1H)，7· 35 (m, 2H)和 8. 22 (bs, 1H)。实施例82 2-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸酰胺向6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬 _2_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(125mg，0. 254mmol)在无水DCM(IOmL)中的溶液中加入异 氰酸三甲基甲硅烷酯(35 μ L，0. 254mmol)。将反应混合物在RT搅拌lh，然后在DCM和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将 得到的残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(41mg，30% )。[Μ+Η]+536·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 76-1. 81 (m, 4H)，3. 17 (s, 4H)，3. 31 (m, 4H)，
3.82-3. 87(m，4H)，3. 95(s，2H)，4. 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 46(bs，2H)，6. 88 (t, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 7Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 32-7. 38 (m, 2H)和 8. 20 (bs, 1H)。实施例83 6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到白色固体(35mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 42 (m, 2H)，1. 63 (m，2H)，1. 73 (m, 2H) ,2. 08 (m，2H)， 2. 21 (m，2H)，2. 93(m，2H)，3. 17(s，3H)，3. 21 (m，3H)，3. 86(s，2H)，3. 94 (t，J = 4. 7，4H)，
4.10(t, J = 4. 7，4H)，7. 35 (s, 1H) ,7. 58(t, J = 2. 7,1H), 7. 70 (m, 1H)，8. 14 (s, 1H)，8. 69 (br s, 1H)，8· 74 (s，1H)。[M+H]+567. 25实施例84(4aR*，8aR*)-6-「2_(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 吗啉 _4_ 基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪_2_酮用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到灰白色泡沫(50mg)。NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 48-1. 60 (m, 1H) , 2. 03-2. 17(m，3H) ,2. 88(s，3H)，
2.95-3. 18 (m, 3H)，3. 53 (m, 1H)，3. 81 (t，J = 4. 8，4H)，3. 85 (s, 2H)，3. 97 (t，J = 4. 8，4H)， 4. 21 (m, 2H)，6. 83 (m, 1H)，6. 97 (m, 1H)，7. 20 (m, 1H)，7. 29 (m, 2H)，8. 15 (br s，1H)。[Μ+Η]+537· 15实施例85 4-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到灰白色固体(17mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 80 (m, 2H)，1. 93 (m，2H)，2. 62 (m, 4H) ,2. 68 (m，4H)，
3.78-3. 94 (m, 10H) ,4. 07 (t, J = 4. 8, 4H), 5. 21 (br s, 1Η) ,6. 61 (br s, 1Η)，6. 92 (m, 1Η)，
7.07 (m, 1H)，7. 27 (m, 1H)，7. 39 (m, 2H)，8. 25 (br s，1H)。[Μ+Η]+580· 13[1208]实施例86 6-[(S)-l_(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_2-(6_甲磺酰 基-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法A，从2-氯-6-[(S)-I-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基) 甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备，得到白色粉末(59mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 33 (1H, m), 1. 35-1.75 (m, 3H), 1. 94 (t, J = 10·1，1Η)，
2.09 (m, 2Η) ,2. 31 (m, 2Η)，2. 87 (d, J = 8· 6，1Η)，2. 99 (m, 3Η)，3. 06 (s, 3Η)，3. 79-3. 88 (m, 6H)，4· 01 (t, J = 4. 8，4Η)，7· 30 (s, 1H)，7· 5(t，J = 2. 8,1Η)，7· 6(t，J = 2. 1,1Η)，8· l(s, 1Η)，8. 64 (d，J = 1· 6，1H) ,8. 6(d, J = 1. 6,1H)，9. 00 (br s，1H)。[M = H]+553。实施例872- (5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗啉_4_基_6_ [4_ (四氢-吡喃_4_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶该化合物使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保 护后，得到标题化合物，为白色固体(67mg，61% )。[Μ+Η]+537·4。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 47 (m, 2Η) ； 1. 80(m,2H) ；2. 47 (m, 1H) ；2. 66(bs,8H)；
3.40(m，2H) ；3. 88(m，2H) ；4. 04(s，2H) ；4. 07(m，4H) ；6. 93(s，lH) ；7. 06(m，lH) ；7.29 (m， 2H) ；7. 39(m，2H) ；8. 24 (bs, 1H)。实施例88 2-(1Η-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基6-[4_(四氢-吡喃-4-基)_哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶.使用Suzuki偶合方法B，使2-氯_4_吗啉_4_基_6_ [4_ (四氢-吡喃_4_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3, 2-d]嘧啶(100mg，0. 23mmol)和吲哚_4_硼酸的混合物反应， 在硅胶色谱法后，得到标题化合物，为白色固体(76mg，64% )。[Μ+Η].519·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 51 (m, 2Η) ； 1. 70(m,2H) ；2. 37 (m, 1H) ；2. 56(bs,8H)； 3. 31(m，2H) ；3. 77(s，2H) ；3. 84(m，4H) ；3. 95(m，2H) ；4. 01(m，4H) ；7. 24(m，2H) ；7.30 (s， 1H) ；7. 43(m，lH) ；7. 48 (m, 1H) ;8.11(d，lH) ；8· 20 (bs，1H)。实施例89 (士)2- (5-氟_1Η_吲哚_4_基)_6_「4_ (2_甲基-四氢-呋喃基)-哌 嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保护后，得到 标题化合物，为白色固体(60mg，44% )。[Μ+Η]+537·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.15(d，3H) ；1.94(m，2H) ；2. 56 (m, 8H) ；2. 85 (m, 1H)； 3. 86(m，7H) ；4. 00(m，6H) ；6. 93(s，lH) ；7. 06(m，lH) ；7. 31(m，lH) ；7. 39(m，2H) ；8. 23 (bs, 1H)。实施例90(士)2_(5_氟-IH-吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基_6-[4_(四氢-呋 喃-3-基)_哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保护，得到标 题化合物，为白色固体(48mg，26% )[1227][Μ+Η]+523·3NMR δ Η (400MHz, CDCl3) :1.88(m，lH) ；2. 07 (m, 1Η) ；2.63(m，8H) ；3. 03 (m, 1H)； 3. 67 (m, 1H) ；3. 86(m，9H) ；4. 07(m，4H) ；6. 93(s，lH) ；7. 07(m，lH) ；7. 33(m，lH) ；7.54 (m， 2H) ；8. 26 (bs, 1H)。实施例912-(5-氟-IH-吲哚_4_基)-6_(5_甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4_c] 吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶向0°C的搅拌的2-氯_6-(六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg ；0. 16mmol)禾口 NEt3 (36 μ L ；0. 26mmol)在 CH2Cl2 (2mL) 中的溶液中加入甲磺酰氯(20yL;0. 26mmol)。将反应混合物在0°C搅拌2h然后在RT搅拌 过夜(18h)，之后用饱和NaHCO3溶液(4mL)猝灭。使用疏水玻璃料将有机层分离，并且蒸发 溶剂，得到黄色固体(70mg)。使用Suzuki偶合方法D使该固体反应，得到标题化合物，为浅 黄色固体(26mg;30%)oδ H (400MHz，CDCl3) 2. 62-2. 66 (m, 2H)，2. 77-2. 81 (m, 4H)，2. 89 (s, 3H)，
2.91-3. 01 (m, 2H)，3. 19 (dd, J = 10 和 4，2H)，3. 49-3. 55 (m, 2H)，3. 88-3. 90 (m, 4H)，3. 96 (s, 2H)，4. 06-4. 08 (m, 4H)，6. 93 (br s，1H)，7. 08 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 31 (m, 1H)， 7. 36-7. 41 (m, 2H)，8. 24 (br s，1H)。[M+H]+557实施例92 1-{5-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮于RT，向搅拌的2-氯-6-(六氢-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)~4~吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg ；0. 16mmol)禾Π NEt3 (36 μ L ；0. 26mmol)在 CH2Cl2 (2mL) 中的溶液中加入乙酰氯(18. 5μ L ；0. 26mmol)，并且将得到的溶液在RT搅拌过夜(17h)，之 后用饱和NaHCO3溶液(4mL)猝灭。使用疏水玻璃料将有机层分离，并且蒸发溶剂，得到黄 色固体(62mg)。使用Suzuki偶合方法D使该固体反应，得到标题化合物，为浅黄色固体 (53mg ；70% ) οδ h(400MHz, CDCl3) 2. 10 (s, 3Η)，2. 61-3. 07 (m, 4H)，3. 44-3. 56 (m, 2H)，
3.66-3. 81 (m, 2H)，3. 88-3. 92 (m, 4H)，3. 92 (s,2H)，3. 95-4. 00 (m, 4H)，6. 92-6. 94 (m, 1H)， 7. 07 (dd, J= 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 31 (m, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 37-7. 41 (m, 1H)，8. 25 (br s，lH)。[M+H]+521实施例93 {1-Γ2~(5-氟_1Η_吲哚基)_4_吗啉基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺向搅拌着的[1-(2_氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB(0Ac)3H(276mg ;1· 3mmol)在 1，2-二氯乙烷 (5mL)中的悬浮液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0. 12mL ；1. 3mmol)，并且将反应混合物在RT 搅拌过夜(16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体并且使用Suzuki偶合方法D反 应，得到标题化合物，为灰白色固体(58mg)。 δ H (400MHz，CDCl3) 1. 50-1. 65 (m, 6H) , 1. 91-2. 05 (m, 2H) , 2. 18 (s，3Η)， 2. 42-2. 69 (m, 2H)，2. 94-2. 96 (m, 2H)，3. 25-3. 31 (m, 2H)，3. 55-3. 63 (m, 2H)，3. 72 (s,2H)，3. 76-3. 78 (m, 4H)，3. 90-3. 97 (m, 6H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，6. 95 (dd, J= 10. 8 和 8. 8，1H)， 7. 16-7. 18 (m, 1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 26 (dd, J = 8. 8 和 3. 6，1H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+565 ^MMM 环丁基-U-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺向搅拌着的[1-(2_氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB (OAc) 3H(0. 85g ；4. Ommol)在 1，2-二氯乙 烷(5mL)中的悬浮液中加入环丁酮(0.3mL;4.0mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜 (16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体，并且使用Suzuki偶合方法D反应，得到 标题化合物，为灰白色固体(18mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 50-1. 59 (m, 5H)，1. 68-2. 04(m,9H) ,2. 28-2. 40 (m, 1H)， 2. 94-3. 05 (m, 3H)，3. 60-3. 64 (m, 1H)，3. 72 (s,2H)，3. 75-3. 78 (m, 4H)，3. 94-3. 97 (m, 4H)， 6. 80-6. 81 (m, 1H)，6. 95 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 16-7. 18 (m, 1H)，7. 23 (s, 1H)，7. 26 (dd, J = 8. 8 和 4. 0，1H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+535实施例95 (士)- U-「2- (5-氟-IH-吲哚 基)~4~ 吗啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-呋喃-3-基)-胺向搅拌着的[1-(2_氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB(0Ac)3H(0. 85g ；4. Ommol)在 1，2-二氯乙烧 (5mL)中的悬浮液中加入二氢呋喃-3-酮(0. 3mL ；3. 7mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌 过夜(16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体，并且使用Suzuki偶合方法D反应 (0. 2mmol)，得到标题化合物，为灰白色固体(26mg)。δ H (400MHz，CDCl3) 1. 54-1. 63 (m, 4H) , 1. 68-2. 04 (m, 4H) , 2. 15 (s，3Η)，
2.32-2. 38 (m, 1H)，2. 95-2. 98 (m, 2H)，3. 19-3. 50 (m 2H)，3. 53-3. 84 (m, 9H)，3. 94-3. 97 (m, 4H) ,6. 81 (br s, 1H)，6. 93-6. 97 (m, 1H)，7. 17-7. 28 (m, 3H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+551实施例96 1-{1-[2-(5_ 氟-IH-吲哚-4-基)-4_ 吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-3-醇使用Suzuki偶合方法D使1-[1_(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-醇(0. 2mmol)反应，得到标题化合物，为灰 白色固体(56mg ；54% )。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 30-2. 21 (m，7H)，2· 79-2. 95 (m，4H)，3· 61-3. 65 (m, 2Η)，
3.81-4. 04 (m, 10Η)，4. 43 (quintet, J = 5. 6,1H) ,6. 88 (s, 1H)，7. 03 (dd, J= 10. 8 和 8. 8， 1H)，7. 24-7. 27 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 34 (dd, J = 8. 8 和 3. 6，1H)，8. 22 (br s，1H)。[M+H]+523实施例972- (5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_ [4- (3-甲氧基-氮杂环丁烷基)_哌 啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶于0°C，向搅拌着的1-[1-(2_氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基 甲基)_哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-醇(IOOmg ;0. 24mmol)在无水DMF中的溶液中加入NaH(60wt%;20mg ；0. 5mmol)。在 0°C继续搅拌 40min。之后加入碘甲烷(16 μ L ；0. 26mmol)， 并且将反应混合物温热到RT同时搅拌，历时4h。通过酸-碱萃取纯化反应物，得到粗制残 余物，使用Suzuki偶合方法D使该粗制残余物反应，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg ； 26% )。δ h(400MHz, CDCl3) 1. 36-1. 71 (m, 5H)，2. 10-2. 26 (m, 3H)，2. 81-2. 98 (m, 4H)，3. 29 (s，3H)，3. 64 (br s，2H)，3. 85 (s,2H)，3. 87-3. 90 (m, 4H)，4. 05-4. 08 (m, 4H)， 6. 92-6. 93 (m, 1H)，7. 07 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 30 (m, 1H)，7. 34 (s, 1H)，7. 38 (dd, J = 8. 8 和 4. 0，1H)，8. 26 (br s，1H)。[M+H]+537实施例984-[2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_4_吗啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(78mg，30% )0[M+H]+551. 1 [1260]1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1. 63(d,J = 4. 1Ηζ，2Η)，1. 79(qd, J= 12. 3,4. 6Hz，2H)， 2. 78 (t, J = 5. 3Hz，2H)，3· 30 (t, J = 5. 3Hz，2H)，3· 36(s，2H)，3· 51 (td, J = 11. 8，1. 9Hz, 2H)，3· 86 (t, J = 4. 8Hz，4H)，3· 90(s，2H)，4· 00-4. 07(m，6H)，4· 69-4. 78 (m, 1H)，6· 90 (m, 1H)，7· 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (m, 1Η)，7· 37 (m, 2Η)和 8. 27 (bs, 1Η)。生物学评价和药物制剂实施例99牛物学测试将如前面实施例所述制备的本发明的化合物进行下列生物学测定PI3K生物化学筛选使用纯化的重组酶和浓度为IuM的ATP，在辐射测量测定中确定PI3K的化合物抑 制。所有化合物系列稀释在100% DMSO中。激酶反应物在室温温育1小时，通过加入PBS 终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)来测定IC5tl值。所有测试的化 合物具有针对PI3K的50 μ M或更小的IC5(1。典型地，针对PI3K的ρΙΙΟ δ同工型的IC5tl小 于 500ηΜ。实施例100片剂组成如下制备片剂，其每个重0. 15g和含有25mg的本发明化合物10，000片剂的组成本发明化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸镁(5g)混合本发明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉。然后将混合物强制通过0.5mm筛目 尺寸的筛。将玉米淀粉(IOg)混悬在温水(90ml)中。将获得的糊状物用于将粉末制粒。将 颗粒干燥和在1. 4mm筛目尺寸的筛上破碎成小片段。将剩余量的淀粉、滑石和镁加入，小心 混合并加工成片剂。实施例101注射液制剂[1276]本发明化合物200mg盐酸溶液0. IM或氢氧化钠溶液0. IM适量至pH4. 0至7. 0 [1279]无菌水适量至IOml将本发明化合物溶解在大部分水(35° -40°C)中，根据需要用盐酸或氢氧化钠将 PH调节至在4. 0和7. 0之间。然后将该批次(batch)用水补足体积，通过无菌微孔滤器过 滤至无菌IOml琥珀玻璃小瓶(1型)中并用无菌盖子和包封物(overseal)密封。实施例102肌内沣射液本发明化合物200mg苄醇0. IOgGlycofurol 751. 45g注射用水适量至3.00ml将本发明化合物溶解在glycofurol中。然后加入苄醇并且溶解，加入水至3ml。 然后将混合物过滤通过无菌微孔滤器，并密封在无菌3ml玻璃管(1型)中。实施例103糖浆制剂本发明化合物250mg山梨糖醇溶液1.50g甘油2.00苯甲酸钠0.005g香料0.0125ml纯化水适量至5.00ml将本发明化合物溶解在甘油和大部分纯化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯 甲酸钠水溶液，接着加入山梨糖醇(sorbital)溶液并且最后加入香料。用纯化水补足体积 并充分混合。
权利要求
一种化合物，其是式(I)的噻吩并嘧啶其中W表示噻吩环；R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团式(IIa)中，A选自(a)选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团，所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自未取代的或取代的C3-C10环烷基；含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，并且是未取代的或取代的；-NR’-(CR’2)r-X，其中每个R’独立地为H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X选自未取代的或取代的C3-C10环烷基，未取代的或取代的含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子，所述的环与第二个环稠合形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含氧杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’如上定义，n是1，2或3，r如上定义并且s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基团其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子，并且环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含氧杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，B和B’中的每一个是未取代的或取代的；m是0，1或2；R3是H或C1-C6烷基；Ra选自R’，卤素，CN，C(O)NR’2，卤代(C1-C6)烷基，SO2R’，SO2NR’2，NR’SO2R’，NR’C(O)R’，NR’C(O)OR’，NR’C(O)NR’2，OR’和NR’2，其中每个R’独立地如上所定义；并且R4是未取代的或取代的吲哚基；或其药用盐。FPA00001111538400011.tif,FPA00001111538400012.tif,FPA00001111538400021.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ia) 其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ib) 其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是吲哚基，所述吲哚基是未取代的或 被选自以下的基团取代的CN，卤素，-C(O)NR2,卤代(C1-C6)烷基，-SO2R, -SO2NR2，和含选自 0，N和S的1，2，3或4个杂原子的5-元杂芳基，其中R是H或C1-C6烷基。
5.一种化合物，所述化合物选自6-(4_氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；环丙基甲基-{1- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；环丙基甲基-{1- [2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；环丙基-{1-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基 甲基]-哌啶-4-基}-胺；6-[(S)-l-(六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2_(1H-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-l-(六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-l-(六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6_(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯_2_基甲基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯_2_基甲基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- (2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2- (1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-Vd]嘧啶；6-[(lS，5S)-l-(3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-6-基)甲基]_2_(6-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-7-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7-二氮杂-螺[4. 4]壬-2-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2_ (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(八氢-吡咯并[3，2_c]吡啶_5_基甲 基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6- [ (3aS，7aR)-1-(八氢-吡咯并[3，2_c] 吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6- [ (3aR，7aS)-1-(八氢-吡咯并[3，2_c] 吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(R)-l-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；4- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧 杂-4，9- 二氮杂-螺[5. 5] i^一烷；9-[2_ (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基]-1-氧 杂-4，9- 二氮杂-螺[5. 5] i^一烷；7-[2- (5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-1-酮；6- (4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6_ (4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛-8-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2- (2-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2- (6-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗啉-4-基-噻吩 并[2，3-d]嘧啶；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲磺酰基-IH-吲哚-4-基)~4~吗啉-4-基-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗啉-4-基-噻吩 并[2，3-d]嘧啶；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-2-腈；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈；4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺；6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗啉-4-基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶； 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-IH-吲哚-4-基)-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2- (6-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲基-IH-吲哚-4-基)~4~吗啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲磺酰基-IH-吲哚-4-基)~4~吗啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗啉-4-基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶； 6-(1，8_二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- (7-甲基-2，7- 二氮杂-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉~4~基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-2，7-二氮杂-螺[3. 5]壬-7-基}-乙酮；(3R*，4S*) -4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2- (5-氟-IH- 口引哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；(3R*，4R*) -4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2- (5-氟-IH- 口引哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；(士)-6-((顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2- (5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(士)-{(反式)-4_氮杂环丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；(士)-{(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺；2- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7_ 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉~4~基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氢-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮；7-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-3-氧 杂-7，9- 二氮杂-双环[3. 3. 1]壬烷；6-[4-(3, 3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(5_氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- [4- (3，3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2- (1H-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(6，9- 二氮杂-螺[4. 5]癸-9-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(R)-7-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉~4~基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮；7- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基]-5，6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪；6-(5，6-二氢-8!1-咪唑并[l，2-a]吡嗪_7_基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(1Η-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- [4- (3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{1-[2-(1Η-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基甲基]-哌 啶-4-基}_氮杂环丁烷-2-酮；1-{1-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮；(士)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉~4~基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲 基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(S)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_吗啉~4~基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮；5_[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基]-六 氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；5-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六 氢_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺；2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7- 二氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸酰胺；6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (6-甲磺酰基-IH-吲哚-4-基)_4_吗 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(4aR*，8aR*)-6-[2-(5-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 吗啉 ~4~ 基-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基甲基]-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-2-酮；4- {4- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉~4~基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌嗪-1-基} _四氢-吡喃-4-羧酸酰胺；6_[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(6-甲磺酰基-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6- [4-(四氢-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基 甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基6-[4-(四氢-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；(士)2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4- (2-甲基-四氢-呋喃_3_基)-哌嗪-1-基甲 基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(士)2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-呋喃_3_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2_(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{5- [2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮；{1-[2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌 啶-4-基}-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺；环丁基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基 甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；(士)- {1-[2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-呋喃-3-基)-胺；1-{1- [2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-3-醇；2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4- (3-甲氧基-氮杂环丁烷基)-哌啶-1-基甲 基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；和4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)_4_吗啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮； 及其药用盐。
6.一种药物组合物，其包含药用载体或稀释剂和作为活性成分的如权利要求1至5中 任一项所定义的化合物。
7.—种如权利要求1至5中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法药物治疗人或动 物体的方法中。
8.—种如权利要求1至5中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的 异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、 病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
10.如权利要求1至5中任一项所定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治 疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。
11.根据权利要求10的应用，其中所述药物用于治疗癌症、免疫病症、心血管病、病毒 感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经学病症。
12.—种治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症的方 法，所述方法包括向需要其的患者施用如权利要求1至5中任一项所定义的化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、病 毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶，其中W和R1至R4如权利要求中所定义，及其药用盐是PI3K的抑制剂，并且相对于其它Ia类和Ib类激酶，对于p110δ同工型(其为一种Ia类PI3激酶)具有选择性。该化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病和病症，如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
文档编号A61K31/519GK101868464SQ200880112692
公开日2010年10月20日 申请日期2008年10月27日 优先权日2007年10月26日
发明者尼尔·安东尼·派格, 斯蒂芬·普赖斯, 蒂莫西·科林·汉考克斯, 阿兰·约翰·纳迪娜 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司