专利名称：三芳基甲烷类似物及其在治疗癌症中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗原发性和转移性癌症以及其他增殖疾患的新颖方法和组合 物。这些方法和组合物使用三芳基甲烷。这些化合物和包括该化合物的药物组合物特别用 于治疗人类的原发性和转移性癌症。本发明还包括治疗性化合物或组合物的不同施用模 式。本发明在国立卫生研究所给予的第AR02030号基金下由政府支持进行。因此政府 具有本发明的某些权利。
背景技术：
癌症的主要特征是衍生自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞侵 入邻近的组织，以及恶性细胞通过淋巴或血液向局部淋巴结以及向远端部位传播(转移)。 癌症是多步过程，开始于微小的癌前变化，其可在某些条件下发展成瘤形成。恶性内皮肿瘤 产生于涉及血管内皮生长因子(VEGF)及其主要的促有丝分裂受体血管内皮生长因子受体 2的自分泌环的环境。活性氧簇(ROS)被认为是癌症中生长和血管发生的介质。增加的ROS通常与细胞 生长相关，所述细胞例如Ras转化细胞和用生长因子处理的细胞。尽管非转化细胞响应生 长因子/细胞因子，并有规律地产生R0S，但培养物中的肿瘤细胞经常过度产生H202。NAD (P) H氧化酶(Nox)是具有氢醌(NADH)氧化酶和蛋白质二硫化物-硫醇互换活 性的细胞表面蛋白。一般而言，大多数形式的酶可同等有效地利用NADH或NADPH。有许多 形式的Nox，包括Nox 1-5、双氧化酶1和双氧化酶2 (Duox 1和Duox 2)以及p22(phox)、 p47 (phox)和小 G 蛋白 Racl。Nox被认为导致某些癌症中ROS水平的增加。产生活性氧的Nox酶牵涉血管生 成开关，且Nox抑制剂具有对体外ang-2产生的影响和对体内bEnd. 3肿瘤生长的影响。 可使用Nox酶抑制剂药理学上地抑制ang-2产生，这几乎停止了体内bEnd. 3血管瘤生 长。因此，靶向ang-2产生的信号转导阻断可用于体内治疗人类的血管瘤。Journal of Investigative Dermatology (皮肤病学研究杂志)预先在线出版，2006年6月1日；doi 10.1038/sj. jid. 5700413。关于具体的Nox酶，已显示Noxl转染到前列腺癌细胞系显著增强肿瘤生长 (Arbiser等人=PNAS 99 :715_720，2001)，且前列腺肿瘤显示出增加的H2O2水平。此外，最近已发现前列腺肿瘤显示出增加的Noxl和过氧化氢水平(Lim等人，Prostate. 2005年2月 1日；62 (2) :200-7)。Noxl依赖性超氧化物产生已经显示出控制结肠腺癌细胞迁移(Sadok 等人，Biochim. Biophys. Acta. 1783(1) :23_33 (2008 年 1 月))。Sadok 显示 Noxl 抑制或下 调导致超氧化物产生的下降和α 2β1整联蛋白膜利用率的下降。因此，Nox蛋白水平和前 列腺癌中ROS之间存在关联，且增加的NoxVH2O2与增加的致肿瘤性相关。认为Νοχ4牵涉癌细胞凋亡的抑制，所述癌细胞诸如前列腺癌细胞(Vaquero等人， T Biol Chem. 2004 年 8 月 13 日；279 (33) :34643_54)。Vaquero 表明由 NAD (P) H氧化酶(可 能是Νοχ4)产生的生长因子诱导的ROS保护前列腺癌细胞免于凋亡，且用Νοχ4反义寡核苷 酸转染在某些前列腺细胞(即MIA PaCa-2和PANC-I细胞)中抑制NAD (P) H氧化酶活性和 ROS产生，并且刺激这些细胞凋亡。已知PI3K (磷酸肌醇-3-激酶)的下游信号传导分子Akt诱导产生ROS的酶Nox4 的表达。一项研究将Akt导入径向生长丽35黑素瘤以试验Akt过度表达是否足以将细胞 从径向生长转化至垂直生长。Akt的过度表达导致VEGF的上调、增加的超氧化物ROS的产 生以及转向更加显著的糖酵解代谢。过度表达Akt的WM35细胞的皮下植入导致肿瘤在体 内迅速生长，而载体对照细胞未形成肿瘤。Arbiser等人，.L Invest. Dermatol. 2006年6月 1日，16741507。这一数据支持这样的假设Akt的抑制可抑制下游的Nox 4产生，然后这将 抑制超氧化物产生，并因此治疗黑素瘤。Duox 1和Duox 2是呼吸道内皮中主要的Nox种类，并且被认为是呼吸道中活性 氧簇产生的主要来源之一(Luxen等人，Cancer Res. 2008年2月15日；68 (4) 1037-45)。 因此，这些酶的抑制可用于治疗人类肺癌。一些学者已将Nox划分成2类。一类是激素不敏感性和药物反应性的(即通过奎 宁位点抑制剂，诸如辣椒辣素或抗肿瘤磺酰脲，LY181984)，称为“tNox”，其对癌细胞具有特 异性。另一类是与非转化细胞的质膜相关的药物无反应性(drug-indifferent)组成型， 称为 “CNox”(Kelker 等人，Biochemistry. 26 ；40 (25) :7351_4 (2001) ；Wang 等人，Biochim Biophys Acta. 6 月 20 日；1539 (3) 192-204(2001))。癌细胞表现出药物反应性和激素及生长因子无反应性的活性(tNox)，以及药物抑 制性和激素及生长因子依赖性活性(CNox)这两者，而非转化细胞仅表现出药物无反应性 的激素及药物反应性CNox。与癌细胞的tNox类似，CNox能够氧化NADH，但具有由激素和生 长因子调节的活性。因此，一些学者推论出tNox的抑制剂(其被认为包括以上列出的Nox 酶的一种或多种，诸如Nox4)将用于治疗癌症。除了治疗癌症之外，还预期Nox抑制剂提供针对其中牵涉活性氧簇的多种其他炎 性疾病、退行性疾病和血管疾病。例如，已报道Nox在视网膜血管炎症以及缺血诱导的血管内皮生长因子(VEGF)和 视网膜新生血管形成的增加中具有作用(Al-Shabrawey等人，Invest. Ophthalmol, Vis, Sci. (2008))。在内毒素血症和链哔霉素诱导的糖尿病的模型中使用野生型小鼠、缺少Nox2 的小鼠和用NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素处理的小鼠进行的研究显示，内毒素血症和糖 尿病诱导的ICAM-I表达的增加和白细胞停滞这两者通过Nox2的缺失而被显著抑制。夹竹 桃麻素处理在预防糖尿病诱导的ICAM-I增加、白细胞停滞和血-视网膜屏障破坏方面与 Nox2的缺失同样有效，表明Nox2是这些糖尿病性视网膜病早期征兆的主要原因。
在视网膜色素上皮细胞中，升高的ROS启动凋亡性细胞消亡，而抗氧化剂抑制凋 亡性细胞消亡(Glotkin等人，2006I0VS，47 :4614_4623)。这被认为在年龄相关的干性黄斑 变性的发展中起作用。同样，使用抗氧化剂已显示降低具有大玻璃疣的AMD患者的新血管 形成的进展(Coleman 和 Chew，2007，Curr. Opin. Ophthalmol. 18(3) 220~223)。NADP+还原酶降低视黄醛和视黄酸的浓度，这转而保护细胞免于视黄醛诱导的细 胞死亡(Lee 等人，J. Biol. Chem.，282 (49) 35621-8 (2007))。通过延伸，NADPH 氧化酶的抑 制可具有与增加NADP+还原酶的速率相同的作用，并具有对视黄醛或视黄酸介导的视网膜 变性的有益作用。NADPH氧化酶的特异性抑制已显示出在早产儿视网膜病的模型中减少血管发 生((Al-Shabraway 等人，2005，Am. J. Pathol. 167(2) :599_607 和 Saito 等人，2007，Mol. Vision, 13 =840-853)。此外，在糖尿病动物中已观察到升高的R0S，且该升高与增加的VEGF 活性相关。相似地，氧化应激被认为是糖尿病性视网膜病发展中的重要因素(Kowluru和 Chan, 2007, Expt. Diabetes Res..文章编号 43603)。ROS在青光眼的发展中可具有两种不同的作用。首先，增加的ROS导致增加的小梁 网细胞构成(并因此导致增加的眼内压，Sacca等人，2007，Exp. Eye Res. 84(3) =389-399) 随着时间的增加可能增加的活性氧簇也被认为刺激视网膜神经节细胞的凋亡(Tezel， 2006, Prog. Retin. Eye Res. 25(5) :490_513)，其为视野丧失的解剖学基础。在非眼部表皮组织中，来自花粉的NADPH氧化酶已显示出保持变态反应。NADPH氧 化酶的抑制减少肥大细胞脱颗粒作用，并可用于变应性眼病(Nishikawa等人，2007，BBRC, 362(2) :504-509)。尽管缺少NADPH氧化酶的抑制将在一些提及的眼病中提供治疗作用的直接实验 证据，但可预期NADPH氧化酶抑制改变了细胞氧化还原平衡，并因此可通过间接方式治疗 多种病症。NADPH氧化酶抑制剂还可有效治疗干眼，这是基于以下观察=NADPH氧化酶在角膜 上皮和基质细胞中组成型表达(0’ Brien等人，2006，I0VS，47 :853_863)。作者表明，超氧 阴离子的产生可在角质层的炎症中起作用。关于具体Nox酶在炎性疾患中的作用，含有Nox2的NADPH氧化酶和Akt活化被认 为在血管紧缩素II诱导的心肌细胞肥大中起重要作用(Physiol. Genomics 26 =180-191, 2006)。因此，Nox被认为在一些癌症和炎性疾患中引起增加的ROS水平，并且用合适的抑 制剂的治疗可用于治疗这种癌症和炎性疾患。仍然有对不具有通常由常规化疗剂的无选择性引起的副作用的癌症治疗的需要。 仍然还有对其中牵涉活性氧簇的炎性疾病、退行性疾病和血管疾病的其他治疗的需要。本 发明提供了这种化合物、组合物和方法。发明_既述公开了化合物、包含所述化合物的药物组合物及其制备和使用的方法。所述化合 物是三芳基甲烷类似物，诸如三苯基甲烷类似物，其可例如通过诸如Mischler酮的二芳基 酮与诸如苯酚或苯胺的芳族或杂芳族化合物，在诸如三氯氧磷或亚硫酰氯的Lewis酸存在 下反应来形成。通常，亲电加成发生在苯酚或苯胺化合物的羟基或胺基团的邻位或对位，或
51硝基或羧基基团的间位，并且随后脱水形成三苯基甲烷化合物。代表性的化合物包括以下化合物的三苯基甲烷类似物留族化合物和留族化合物 前体，诸如胆固醇、孕酮、睾酮或雌激素；染料，诸如靛青、白杨黄素和丙咪嗪；二苯甲酮；核 苷酸，诸如尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤；芳族氨基酸，诸如苯丙氨酸；叶酸； 和各种三环化合物，包括各种三环染料和三环抗抑郁药。具体的代表性化合物包括以下[TPMllFff = 502. 71g/mol 乙基咔唑[TPM2]Fff = 588. 87g/mol 丙咪嗪[TPM3]Fff = 455. 46g/mol 樟脑丸[TPM4]Fff = 432. 60g/mol 香草醛[TPM5]Fff = 512. 69g/mol 色氨酸[TPM6]Fff = 400. 60g/mol 甲基亮绿[TPM7]Fff = 672. 86g/mol 对苯撑苯噁唑亮绿[TPM8]Fff = 502. 65g/mol 咖啡因染料[TPM9]Fff = 521. 76g/mol 质子海绵染料[TPMIOJFW = 662. 95g/mol DDT 黑还公开了这些含有三芳基甲烷的化合物的合成、表征和抗肿瘤潜能的评价。还公开了化合物的前药形式，其中某些三苯基甲烷上的亚胺基团用例如，氰基硼 氢化钠还原。一种此类化合物是甲紫的还原形式(三(二甲基氨基苯基)甲烷)。该前药 可容易地被再次氧化成母体化合物，并可提供超过药物自身的多种优势。例如，前药形式颜 色较浅，并更加亲脂(因为亚胺盐被还原成胺)。该化合物比母体药物更容易被细胞吸收， 并且体内刺激可能更弱。在具有高水平的超氧化物/过氧化氢的肿瘤/血管中，前药在细 胞内可容易地被氧化成三苯基甲烷染料。在一些实施方案中，被还原的化合物(前药)具有一个或多个游离胺基团，其可与 二氯乙酰氯反应以制备一个或多个三氯乙酰胺基团。当水解时，前药将体内水解以形成二 氯乙酸盐(“DCA”)和三苯基甲烷化合物，两者都可用于治疗癌症。不希望受到特定理论的束缚，认为该化合物通过以下机制中的一种或多种起作 用a)抑制所有形式的Nox，b)特异性抑制Noxl-5，c)特异性抑制Nox 2和/或Nox 4 (后者在癌细胞中比在正常细胞中更加普遍)，d)抑制Nox酶，其在癌细胞中比在正常细胞中更加普遍，此后称为tNox，e)抑制 ROS，f)促进超氧化物清除剂，诸如清除酶系统过氧化氢酶、超氧化物岐化酶I (Zn2+/ Cu2+S0D)和II(MN-SOD)以及谷胱甘肽过氧化物酶，以及诱导G2/M细胞周期停滞。本文在实施例中表明了该化合物可抑制ROS的证据，该实施例显示电子自旋共振 谱表明，当将化合物加入到超氧化物岐化酶时，它们改变了超氧化物岐化酶的谱图，并显示 出被转化成自由基。
如上文所讨论，用于杀死癌细胞的机制可包括特别在转移性肿瘤中抑制tNox且 不显著影响CNox，从而有效抑制细胞增殖，或者抑制在癌细胞中普遍存在的Nox酶中的任 一种，例如Nox4。即在一些实施方案中，Nox是在癌细胞中选择性表达超过正常细胞的Nox， 且在其他实施方案中，Nox是在癌细胞中以比在正常细胞中高的浓度表达的Nox。在其他实 施方案中，通过抑制活性氧簇(“R0S”)的作用和/或通过抑制驱动由活性氧引起的血管发 生的缺氧诱导因子2(HIF2)的产生，该化合物起作用。用这些化合物中的一种或多种治疗可选择性地杀死癌细胞，且不杀死健康细胞， 因此提供了选择性抗癌疗法。最重要地是，这些化合物强效对抗已经转移的癌细胞。来自丽35PKB (过度表达Akt的丽35细胞)的数据表明，该化合物可以NOX非依 赖性方式抑制活性氧，例如通过直接清除由缺陷型线粒体产生的活性氧。通过抑制OS和/或HIF2，可治疗其中牵涉活性氧簇的各种炎性疾病、退行性疾病 和血管疾病。在另外的实施方案中，该化合物也有效治疗寄生虫感染，诸如疟疾、锥虫病和利什 曼病，特别包括南美洲锥虫病(Chagas)和昏睡病。药物组合物包括有效量的本文描述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。 当以有效量使用时，该化合物可作为治疗剂以预防和/或治疗多种癌症，特别是转移癌，并 且该化合物在这一作用中被认为是安全且有效的。可被治疗和/或预防的代表性癌症包括 黑素瘤、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、直肠癌、卵巢癌、乳癌和前 列腺癌。其他的药物组合物可用于治疗其中牵涉活性氧簇的各种炎性疾病、退行性疾病和 血管疾病，特别包括眼病。本发明的以上和其他方面在此后所列的详细描述和实施例中详细说明。附图简述
图1包括显示可溶tie-2受体抑制ang-2信号传导，从而体内抑制bEnd. 3生长的 照片和图。上图显示具有用对照Fc处理的肿瘤(左)和tie-2/Fc-处理的血管瘤(右)的 小鼠。下图显示用tie-2/Fc-处理的小鼠中的血管瘤体积显著不同于对照小鼠(P<0. 05)。 每组使用三只小鼠，且误差棒代表平均值的标准误差。图2a和2b是显示亮绿(BG，4_ [ (4- 二甲基氨基苯基)-苯基-甲基]-N，N- 二甲 基-苯胺)和甲紫(GV，六甲基副品红)抑制(a) Nox2 (Cos-phox)活性和(b)Nox4活性，以 及以剂量依赖方式在Cos-phox和HEK293Nox4-ll细胞中抑制过氧化氢(H2O2)产生的图。图3a和3b是显示亮绿和甲紫体内对bEnd. 3血管瘤的作用的照片和图。上方的 照片(图3a)表示在三组的每一组中平均肿瘤负担，并且图解描述了肿瘤体积(mm3)。图3b 中，误差柱代表平均值的标准误差。图4-7是显示按照寄生虫数/mL随时间(小时)的变化测量的三苯基甲烷化合物 TPM1、TPM2、TPM3和TPM5分别治疗亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonensis)的效力 的图。该图显示0. 1、1.0、10和50mcM浓度的结果。图8是显示按照寄生虫数/mL随时间(小时)的变化测量的乙醇治疗亚马逊利什 曼原虫的效力的图。图9-14是显示按照寄生虫数/mL随时间的变化测量的化合物TPMl、TPM2、TPM6、 TPM7、TPM9和TPMlO分别治疗亚马逊利什曼原虫的效力的图(数据在暴露于化合物48小
53时之后采集)。该图显示0. 05,0. 1、1和5mcM浓度的结果，用乙醇作为对照。图15是显示按照寄生虫数/mL随时间的变化测量的化合物TMP6治疗亚马逊利 什曼原虫的效力的图(显示的数据在寄生虫暴露于化合物48小时之后测量)。该图显示 0. 001,0. 005,0. 01和0. 05mcM浓度的结果，用乙醇作为对照。图16是甲紫的ESR谱。图17是DTT黑的ESR谱。图18是丙咪嗪蓝的ESR谱。发明详述公开了化合物、包含所述化合物的药物组合物及其制备和使用的方法。以下定义将用于理解本文描述的本发明的界限和范围。如本文所用，“烷基”指直链或支链饱和烃基，包括C1-C8,优选C1-C5,诸如甲基、乙 基或异丙基；“取代的烷基”指进一步具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基诸如羟基、 烷氧基、芳氧基、疏基、芳基、杂环、卤代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等等；“烯基”指包括 C1-C8、优选C1-C5并具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基；“取代的烯基”指进一步具有 以上定义的一个或多个取代基的烯基；“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族含有环状环的基 团，其含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”指进一步具有以上定义 的一个或多个取代基的环烷基；术语“氨基”指具有0、1或2个烷基基团的胺基团，并包括 具有三至八个碳之间的环大小的环状胺；“芳基”指具有六至十个碳原子的芳族基团；“取 代的芳基”指进一步具有以上定义的一个或多个取代基的芳基；“烷基芳基”指烷基取代的 芳基；“取代的烷基芳基”指进一步具有以上定义的一个或多个取代基的烷基芳基；“芳基 烷基”指芳基取代的烷基；“取代的芳基烷基”指进一步具有以上定义的一个或多个取代基 的芳基烷基；“杂环基”指含有一个或多个杂原子(例如0、N、S)作为环结构的一部分并在 环中具有两至七个碳原子的饱和或不饱和环基团；“取代的杂环基”指进一步具有以上定义 的一个或多个取代基的杂环基。I.化合物该化合物是三芳基甲烷化合物，或这些化合物的前药或代谢物及其药学上可接受 的盐。三芳基甲烷化合物通常包括一端连接至两个芳基或杂芳基环并且另一端连接至环己 二烯环的第一碳碳双键(形成“第一环外双键”)，其任选地包括通常为亚胺或酮基团的形 式的第二环外双键。两个芳基或杂芳基环可经桥或杂原子或环之间直接键连接，所述桥可 以是例如亚烷基桥，诸如亚甲基桥。在环己二烯中的第二环外双键可在第一环外双键的“邻”位或“对”位。在一个实施方案中，该化合物一般属于以下提供的式之一
权利要求
一种用于治疗具有表达tNOX的癌细胞的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含三芳基甲烷治疗剂的组合物，所述三芳基甲烷治疗剂的量足以抑制治疗上显著量的tNOX表达，以致肿瘤生长至少部分地被抑制。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组血管瘤、黑素瘤、直 肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、结肠癌、慢性淋巴细胞癌、毛细胞性白血病、食 管癌、前列腺癌、乳癌、骨髓瘤和淋巴瘤。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是转移癌。
5.如权利要求1所述的方法，其中人类因为在施用所述组合物之前已经受抗癌治疗而 被免疫抑制。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症以具有表达tNOX的细胞的实体肿瘤的形式呈现。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述肿瘤是上皮组织、淋巴组织、结缔组织、骨或中 枢神经系统的肿瘤。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物被肠胃外施用、口服施用或直接施用至 所述肿瘤。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物经植入装置施用。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述施用使用持续释放制剂提供。
11.如权利要求1所述的方法，其中化合物具有下式之一
12.如权利要求11所述的方法，其中X选自由以下组成的组胺、羟基、醚、硫醇和硫醚。其中
13.
14.如权利要求13所述的方法，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成的
15.如权利要求13所述的方法，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成的组
16.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物具有下式
17.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物具有下式
18.一种用于治疗眼部疾患的方法，所述方法包括以足以治疗所述眼部疾患的量向哺 乳动物施用含有三芳基甲烷的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述含有三芳基甲烷的化合物的量足以抑制治疗 上显著量的NADPH氧化酶。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述眼部疾患选自由以下组成的组与年龄相关 的湿性或干性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病(DR)、青光眼、新生血管性青光眼、视网 膜脉管炎、诸如后色素层葡萄膜炎的葡萄膜炎、结膜炎、继发于青光眼的视网膜炎、巩膜外 层炎、巩膜炎、视神经炎、球后视神经炎、白内障、眼部手术后的眼部炎症、物理性眼外伤引 起的眼部炎症、眼部过敏症和干眼。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述眼部疾患选自由青光眼和白内障组成的组。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物通过以滴眼剂或其他适合直接施用于 眼部的局部制剂的形式局部施用来施用。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物通过结膜下注射、眼周注射或玻璃体 内注射来施用。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物通过手术植入来施用。
26.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物通过全身施用或通过离子电渗疗法来 施用。
27.如权利要求18所述的方法，其中所述施用使用持续释放制剂提供。
28.如权利要求18所述的方法，其中化合物具有以下式之一
29.
30.如权利要求29所述的方法，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成的组
31.如权利要求29所述的方法，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成的组:
32.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有下式
33.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物具有下式
34.一种化合物，其具有下式
35.如权利要求34所述的化合物，其中 括U和T取代基的三环状环选自由以下组成 的组
36.如权利要求34所述的化合物，其中所述化合物具有下式
37.如权利要求34所述的化合物，其中所述化合物具有下式
38.
39.如权利要求38所述的方法，其中所述三苯基甲烷治疗剂的量足以抑制治疗上显著 量的NADPH氧化酶。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
41.如权利要求38所述的方法，其中所述寄生虫感染选自由以下组成的组疟疾、锥虫 病和利什曼病。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述施用使用持续释放制剂提供。
43.如权利要求38所述的方法，其中化合物具有以下式之一式4
44.
45.如权利要求44所述的方法，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成的
46.如权利要求44所述的方法，其中所述化合物具有下式
47. 一种具有下式的化合物
48.如权利要求47所述的化合物，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成 的组
49.如权利要求47所述的化合物，其中包括U和T取代基的三环状环选自由以下组成 的组
50.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物具有下式
51.其中J和X如以上权利要求47所定义。
全文摘要
公开了化合物、包含所述化合物的药物组合物及其制备和使用的方法。所述化合物是三苯基甲烷类似物。所述化合物和组合物可用于治疗和/或预防许多癌症，包括耐药性癌症；炎性疾病、退行性疾病和血管疾病，包括多种眼病；以及寄生虫感染。代表性的三苯基甲烷类似物包括各种染料、激素、糖、肽、寡核苷酸、氨基酸、核苷酸、核苷和多元醇的三苯基甲烷类似物。认为所述化合物通过抑制tNOX表达、ROS的作用和/或HIF2的产生起作用。因此，所述化合物是多种癌症和其他疾病的新颖治疗剂。
文档编号A61P35/00GK101969954SQ200880127335
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月29日 优先权日2007年12月31日
发明者杰克·L·阿比瑟 申请人:埃默里大学;由退伍军人事务部代表的美国政府