专利名称：一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种碳酸酐酶抑制剂及其衍生物的眼用药物组合物的组分及制备方 法，尤其是该组合物是含有环糊精的溶液型制剂。
背景技术：
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一种含锌金属酶，它能可逆性地催化C02 的水合反应，产生参与人体多种生理功能的HC03_&H+。人体中也含有多种碳酸酐酶的同 工酶，它们广泛分布于多种组织器官中，其中催化C02水合效率最高、研究也最为透彻的是 碳酸酐酶II (CA II)。虽然碳酸酐酶II催化的只是一个简单的生理反应，但是其催化的底 物C02及产物HC03_、H+却与人体多种生理及病理活动关系密切，如呼吸过程中代谢组织与 肺之间C02、HC03_的转运，pH与C02浓度之间的平衡，组织器官中电解质的分泌，青光眼、骨 质疏松症、癫痫、肿瘤等疾病的形成。据此，科研人员开发了多种药物，例如治疗青光眼的 药物乙酰唑胺、抗癫痫药物托吡酯及Vicker等合成得到并已进入I期临床试验的抗癌药 667-C0UMATE。碳酸酐酶在睫状上皮细胞中催化C02和H20最终生成HC03_，透过腔膜分泌于房水， 由于溶液要保持电中性，Na+向房水分泌增加，同时带动CI—向房水迁移，从而在房水形成 高渗透压，这就促进H20向房水方向运动，保持房水的离子平衡及其流量，而青光眼病人由 于房水回流不畅而引起眼内压升高。碳酸酐酶抑制剂(Carbonic Anhydrase Inhibitors, CAIs)可抑制CA的活性，使HC03_的生成减少，从而减少HC03_、Na+、Cl_和H20进入房水， 使房水生成减少，起到降低眼内压作用，临床上用于治疗青光眼(Coulson C J. Molecular Mechanism of DrugAction[M], Newyork :Talyor&Francis, 1988，111.)。该类药物的全身制 剂已用于临床40余年，例如1954年作为第一个临床用于抗青光眼的口服CAIs药物乙酰唑 胺(acetazolamide)，但由于该药物其脂溶性低，口服吸收后眼内分布少，因而其使用剂量 大(每天lOOOrag)，致使其血药浓度很高，由于其作用专一性不强而抑制非眼部CA，产生明 显的副作用。类似的口服药还有醋甲唑胺(methazolamide)、双氯非那胺(diclofenamide) 等。用口服CAIs降低眼内压，虽然非常有效，但由于其对非眼组织CA的抑制，会产生严重 的副作用，用药初期可出现多尿(对肾近曲小管CA的抑制)，许多病人会产生恶心、胃肠不 适和疲劳等症状(在某种程度上与经常发生代谢性酸中毒有关)，部分病人产生肾结石，极 少数发生致命的再生障碍性贫血。这些副作用的严重程度及发生频率，使得口服CAIs在大 多数情况下仅作为最后的治疗选择。开发局部滴用的CAIs制剂，以消除全身副作用一一直 是人们追求的目标。鉴于第一代口服CAIs会导致全身副作用，早在20世纪50年代就有人开始研究 局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世纪80年代再度掀起研究高潮， 并最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺(dorzolamide)和布林唑胺 (brinzolamide)等。作为有效的抗青光眼局部用CAIs至少具备3个特点①强CA选择性抑制活性；②高水溶性，以便制成大约2%的滴眼液及在房水形成高浓度；③较高脂溶性， 以达到高角膜透过率。后2个特点共同作用才能使药物在眼睫状体达到治疗浓度。20世 纪80年代再度掀起研究高潮，最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺 (dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多尔唑胺和布林唑胺具有强效局部抗青光 眼作用，但临床用药为其盐酸盐，PH为5. 5，对眼睛有刺激，且其作用时间短，一次给药后降 眼压作用只能维持2 3小时，这就要求1天给药多次。因此也就为研究抗青光眼CAIs提 出了目标，即研究长效无眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。除了对现有抗青光眼CAIs的结构改造，研究人员还对现有药物相互结合形成新 的前药，改善现有药物的缺点，该类方法是已知的，如雌二醇氮芥的发明。W001/91797披露了通过基团-SO2NR1R2而与红细胞结合并累积于此的甾体化合 物。这些化合物在红细胞与血浆之间的浓度比为10-1000 1，优选为30-1000 1，由此 我们可称为红细胞中的长效制剂。因为这些化合物与红细胞具有强的结合作用，所以可以 避免在肝脏通过期间的代谢作用。不利的是，尽管表明使用该制剂可降低代谢作用，但是并 没有提供治疗相关水平的活性化合物。其原因被认为是与红细胞的结合过强、酶诱发的断 裂以及低的溶解度。W02007062875(中国专利申请CN200680045015)披露了式(I)化合物 作为前药在体外实验中具有明显抑制碳酸酐酶的作用，并可以在红细胞中浓集，其能够口 服并且与现有技术对比在低剂量下也能保证治疗相关水平，该专利申请仅通过体外实验验 证(I)化合物对碳酸酐酶I、II具有抑制作用，并没有进行相关的动物实验，同时在该专利 中提及发明目的是式(I)化合物用于口服用药，但是并未提及式(I)化合物在局部用药时 的作用，尤其是式(I)化合物为前药，一般认为前药是母体药物的衍生物，体外无活性而在 体内经过化学或酶降解释放出母体药物发挥药效。由于口服是最常用的给药途径，前药的 设计主要用于克服口服用药中的障碍(《药学学报》，2008，43 (4)，343)。同时该专利申请中 drug涉及多个化合物母核，如留体化合物、抗疟剂、核苷、异黄酮类，其药理实验仅证明该类 化合物具有抑制碳酸酶的作用，结合其说明书中的介绍，该类药物应该主要是通过口服起 效，但并不能说明该类化合物在眼部直接使用具有相同的作用。
发明内容
通过试验，我们惊奇的发现，式(II)化合物在降低眼压上具有较好的疗效。更令 人惊奇的是式(II)化合物可以不通过口服，而在局部使用就可以起到降低眼压、治疗青光 眼的作用。该药产生这种作用的原因还不清楚，可能是该药进入眼内后进行了分解，产生了 可以降低眼压的化合物。一种用于制备治疗哺乳动物眼部疾病的药物的组合物，由作为活性成分的式(II) 化合物、一种或几种药学上直接作用于眼部的药用辅料共同组成，
式(II)化合物
权利要求
一种用于制备治疗哺乳动物眼部疾病的药物的组合物，由作为活性成分的式(II)化合物氨磺酰基羧酸酯、一种或几种药学上直接作用于眼部的药用辅料共同组成，式(II)化合物其中X是是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的甾体化合物，它们可任选被取代。F2009100700671C0000011.tif
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物的Drug为雌激素。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物的Drug为雄激素。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物的Drug为孕激素，抗孕激 素或孕酮受体调节剂中的一种。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物的Drug为糖皮质激素。
6.如权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物为1)3-羟基雌-1,3,5 (10)-三烯-17 β -基-6，-氨磺酰基烟酸酯(1)，2)3-羟基雌-1,3,5 (10)-三烯-17 β -基-5，-氨磺酰基烟酸酯(2)，3)3-羟基雌-1,3,5 (10)-三烯-17 β -基-2，-乙基-5，-氨磺酰基噻吩_3，-羧酸酯(34)3-羟基雌-1，3，5 (10)-三烯-17β-基-2，-溴-5，-氨磺酰基噻吩-3，-羧酸酯⑷，5)3-氧代雄-4-烯-17 β -基-6’ -氨磺酰基-烟酸酯(5)，6)3-氧代雄-4-烯-17 β -基-5’ -氨磺酰基-烟酸酯(6)，7)3-氧代雄-4-烯-17 β -基-2’ -乙基-5’ -氨磺酰基噻吩_3’ -羧酸酯，8)3-氧代雄-4-烯-17 β -基-5’ -氨磺酰基噻吩_3’ -羧酸酯，9)3-羟基雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -基-5，-氨磺酰基噻吩_3，-羧酸酯，10)3-羟基雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -基-6，-氨磺酰基噻吩_3，-羧酸酯，11)3-氧代雄-4-烯-17 β -基-5’ -氨磺酰基-噻吩-3’ -羧酸酯，12)3-氧代-7 α -甲基雄-4-烯-17β-基-5’ -氨磺酰基烟酸酯，13)3-氧代-7 α -甲基雄-4-烯-17β-基-6’ -氨磺酰基烟酸酯，14)3-氧代-7 α-甲基雄-4-烯-17 β -基-N-乙基_5’_氨磺酰基噻吩_3’_羧酸酯，15)3-羟基雌-1,3,5 (10)-三烯-17 β -基-N-甲基_5，_氨磺酰基-IH-吡咯-2，-羧 酸酯，16)莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，17)泼尼松龙-21-2’-乙基-5’ -氨磺酰基噻吩_3’ -羧酸酯，18)氢化可的松-17-丁酸酯-21-6’ -氨磺酰基烟酸酯，19)氟米龙-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，20)地塞米松-21-5’-氨磺酰基-噻吩-3’ -羧酸酯。
7.如权利要求1至6任一所述的药物组合物，其特征是所述的式(II)化合物为药物组 合物的 0. 001% 5% (w/w)。
8.如权利要求1至7中任一所述的药物组合物，其特征是药物辅料含有环糊精。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征是式(II)化合物与环糊精形成包合物。
10.如权利要求1至9中任一所述的药物组合物，其特征是所述的活性成分还可以含有 抗生素或喹诺酮类抗菌药。
全文摘要
一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物，公开了一种式(II)化合物，X是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的甾体化合物，它们可任选被取代。
文档编号A61K31/56GK101987104SQ20091007006
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月5日 优先权日2009年8月5日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司