专利名称：赤芍总苷液体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种赤芍总苷液体组合物及其制备方法，属于医药技术领域，具体而 言属于药物制剂技术领域。
背景技术：
随着居民生活水平的提高、生活节奏的改变以及人口老龄化的发生，在我国，心脑 血管疾病发病率愈见升高，死亡率已攀升为除肿瘤之外的居民第二大死因，且此类疾病复 发率高，并发症也多，给治疗带来了极大的困难。赤芍为毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall.)或川赤芍(Paeonia veitchiiLynch)的干燥根，味苦，性微寒，归肝经，在临床上是用于治疗心脑血管疾病的常 用中药，现收载于国家和局颁标准中的就有脑血栓片、脑心通胶囊、脑栓康复胶囊、消瘀康 胶囊、益脑复健胶囊、偏瘫复原丸、回生再造丸、大活络丸等，对于治疗心脑血管疾病已有良 好的应用基础。近年来，随着中药提取分离等技术的提高，人们对赤芍的化学成分及药理作 用的研究也随之深入，大量研究表明以芍药苷为主的赤芍总苷在心脑血管疾病，尤其是在 脑血管方面有显著的药理活性，因此可以认为，赤芍在治疗脑血管疾病方面的药理作用的 物质基础就是以芍药苷为主的赤芍总苷，芍药总苷的主要有效成分为芍药苷、芍药内酯苷、 氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药花苷等单萜苷类化合物等，其中以芍药苷为主，芍药苷含 量占70%以上。现有技术表明，将赤芍总苷制备成液体组合物使用时，其稳定性尤其是在高温条 件下的稳定性差。如有文献公开了温度及PH值对赤芍总苷稳定性的影响(姚仲青、朱虹、 姚海峰，温度及PH对赤芍总苷稳定性的影响，时珍国医国药2006年第17卷第7期)，该研 究发现，赤芍总苷在制成水溶液后在高温条件下不稳定，芍药苷在高于60°C的条件下即不 稳定，因此由赤芍总苷制得的水溶液制剂，不宜以加热灭菌的常规方法灭菌。另外有中国申请CN1443539(
公开日2003. 9. 24)公开了一种治疗心脑血管病的赤 芍总苷组合物及其制备方法，其中实施例4公开了赤芍总苷注射液的制备，但没有考察其 稳定性。对药物制剂，尤其是液体制剂而言，为了保证用药的安全性必须进行灭菌，常用的 即是高温灭菌。如上所述，由于赤芍总苷水溶液稳定性较差，制备成溶液时在较高的灭菌要 求(F0 > 12)下很难保证产品的质量稳定，因此根据现有技术很难制备稳定地赤芍总苷液 体组合物，阻碍了赤芍总苷治疗脑血管疾病方面的作用，限制了其在临床上的广泛应用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提高赤芍总苷液体组合物的稳定性，尤其是在较高温度 下的稳定性。本发明的目的在于提供一种赤芍总苷液体组合物。本发明的另一个目的在于提供赤芍总苷液体组合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供赤芍总苷液体组合物的用途。本发明的赤芍总苷液体组合物包括赤芍总苷、络合剂和抗氧剂。其中所述的赤芍总苷为赤芍总苷提取物，可以由赤芍药材例如芍药或川赤芍使用 常规的方法提取得到，例如中国发明专利申请CN1443539中公开的提取方法。赤芍总苷 提取物中芍药苷的含量不低于45 %，优选不低于60 %，较优选不低于70%，更优选不低于 80%，最优选不低于85%。每IOOmL赤芍总苷液体组合物中赤芍总苷的用量为0. Ig lg，优选为0. 2g 0. 9g，更优选为0. 3g 0. 7g。其中所述的络合剂优选乙二胺四乙酸、依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或一种 以上的混合络合剂，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用，更优选依地酸钙 钠、依地酸二钠或它们的混合络合剂，最优选依地酸钙钠。每IOOmL赤芍总苷液体组合物中络合剂的用量为0. OOlg 0. Ig,优选为 0. 005g 0. 05g,更优选为 0. Olg 0. 02g。其中所述抗氧剂优选亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生 素C中的一种或一种以上的混合物，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用， 更优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或它们的混合物，最优选亚硫酸氢钠。每IOOmL赤芍总苷液体组合物中抗氧剂的用量为0. OOlg 0. Ig,优选为 0. 005g 0. 05g,更优选为 0. Olg 0. 02g。本发明的赤芍总苷液体组合物还可进一步包含pH调节剂、等渗调节剂等药学上 可接受的其它赋形剂。其中所述PH调节剂用于调节PH值，使赤芍总苷液体组合物的pH值为4 7，优选 为5 6. 5。所述pH调节剂的用量可以根据需要的pH值适当调整。所述pH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸三钠、邻苯二甲酸、乙酸、乙酸 钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或一种以上的混合物，它们可以单独使 用或一种以上以任何比例混合使用，更优选柠檬酸、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 或一种以上的混合物，更优选柠檬酸、柠檬酸三钠或它们的混合物。所述等渗调节剂优选氯化钠、甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种 或一种以上的混合物，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用，更优选氯化钠、 葡萄糖或它们的混合物，最优选氯化钠。每IOOmL赤芍总苷液体组合物中等渗调节剂的用量为0. OOlg 10g，优选为 0. 1 7，更优选为0. 5 5。上述的赤芍总苷液体组合物中，溶剂为水或乙醇，优选水，更优选注射用水。本发明的赤芍总苷液体组合物最优选以下的液体组合物赤芍总苷5. Og络合剂0. 2g抗氧剂0. 2gpH调节剂适量等渗调节剂50. Og注射用水加至1000ml。
或赤芍总苷络合剂抗氧剂pH调节剂等渗调节剂注射用水加至
5. Og 0. Ig 0. Ig 适量 9. Og
IOOOml0本发明的赤芍总苷液体组合物的制备方法可以是取处方量的赤芍总苷、络合剂、 抗氧剂，加适量溶剂搅拌使溶解，制备成赤芍总苷液体组合物。以上的制备方法中，视需要，可加入处方量的pH调节剂和/或等渗调节剂。一种优选的赤芍总苷液体组合物的制备方法是取处方量的赤芍总苷、络合剂、抗 氧剂、等渗调节剂，加适量溶剂搅拌使溶解，加PH调节剂适量调整pH至4 7，再补水至 1000ml。本发明的赤芍总苷液体组合物的用途在于用于制备治疗心脑血管疾病，特别是脑 血管疾病的药物。本发明的赤芍总苷液体组合物的另一个用途在于用于制备赤芍总苷的药物制剂。本发明的目的还在于提供一种赤芍总苷的药物制剂，该制剂含有上述的本发明的 赤芍总苷液体组合物或由本发明的赤芍总苷液体组合物制备得到。其中所述的药物制剂可以是固体制剂，也可以是液体制剂，优选液体制剂。给药方 式可以是口服给药也可以是注射给药，优选注射给药。其中注射给药制剂可以是注射液或注射用无菌粉末，优选注射液。所述注射液 的制备方法可以是将本发明的赤芍总苷液体组合物加入针用活性炭，搅拌均勻，于30°C 80°C保温10 60分钟，脱炭，经微孔滤膜过滤，至澄明，制备得到注射液。所述的无菌粉末 可以由本发明的赤芍总苷液体组合物加入冻干赋形剂通过冻干制备得到。本发明还提供了一种赤芍总苷注射液，该注射液含有赤芍总苷、络合剂、抗氧剂、 PH调节剂和等渗调节剂。其中所述的赤芍总苷为赤芍总苷提取物，可以由赤芍药材例如芍药或川赤芍使用 常规的方法提取得到，例如中国发明专利申请CN1443539中公开的提取方法。该赤芍总苷 提取物中芍药苷的含量不低于45 %，优选不低于60%，较优选不低于70 %，更优选不低于 80%，最优选不低于85%。每IOOmL赤芍总苷注射液中赤芍总苷的用量为0. Ig lg，优选为0. 2g 0. 9g， 更优选为0. 3g 0. 7g。其中所述的络合剂优选乙二胺四乙酸、依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或一种 以上的混合络合剂，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用，更优选依地酸钙 钠、依地酸二钠或它们的混合络合剂，最优选依地酸钙钠。每IOOmL赤芍总苷注射液中络合剂的用量为0. OOlg 0. lg，优选为0. 005g 0. 05g，更优选为 0. Olg- 0. 02g。其中所述抗氧剂优选亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生 素C中的一种或一种以上的混合物，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用，更优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或它们的混合物，最优选亚硫酸氢钠。每IOOmL赤芍总苷注射液中抗氧剂的用量为0. 00lg 0. lg，优选为0. 005g 0. 05g，更优选为 0. Olg- 0. 02g。其中所述pH调节剂用于调节pH值，使赤芍总苷注射液的pH值为4 7，优选为 5 6. 5。所述pH调节剂的用量可以根据需要的pH值适当调整。所述pH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸三钠、邻苯二甲酸、乙酸、乙酸 钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或一种以上的混合物，它们可以单独使 用或一种以上以任何比例混合使用，更优选柠檬酸、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 或一种以上的混合物，更优选柠檬酸、柠檬酸三钠或它们的混合物。所述等渗调节剂优选氯化钠、甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种 或一种以上的混合物，它们可以单独使用或一种以上以任何比例混合使用，更优选氯化钠、 葡萄糖或它们的混合物，最优选氯化钠。每IOOmL赤芍总苷注射液中等渗调节剂的用量为0. OOlg 10g，优选为0. 1 7，
更优选为0.5 5。
上述的赤芍总苷注射液中J§剂为水或乙醇水溶液，优选水，更优选注射用水。
本发明的赤芍总苷注射液最优选以下的处方
赤芍总苷5. Og
络合剂0. 2g
抗氧剂0. 2g
PH调节剂适量
等渗调节剂50. 0g
注射用水加至1000ml0
或
赤芍总苷5. 0g
络合剂0. Ig
抗氧剂0. Ig
PH调节剂适量
等渗调节剂9. 0g
注射用水水加至1000ml。
本发明的赤芍总苷注射液的制备方法是取处方量的赤芍总苷、络合剂、抗氧剂、
等渗调节剂，加适量溶剂搅拌溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于 300C 80°C保温10 60分钟，脱炭，加pH调节剂调整pH至4 7，经微孔滤膜过滤，至澄 明，制备而成。制备注射液的过程还包括灌装，封口，高温灭菌，检验，包装的过程。本发明的赤芍总苷液体组合物，通过加入络合剂、抗氧剂提高了赤芍总苷在溶液 状态下的稳定性，特别是在较高温度下的稳定性。由于稳定性的提高，给药品的制造，储存 等过程带来了便利和优势，进而对药品的质量控制带来了益处。例如，本发明的赤芍总苷液 体组合物在制备成为注射液时即可用加热灭菌的常规方法灭菌，也能保证赤芍总苷注射液 的质量，适宜工业化生产。
图1是芍药苷标准曲线的图谱。图2是本发明注射液高温灭菌前图谱。图3是本发明注射液高温灭菌后图谱。图4是参比注射液高温灭菌前图谱。图5是参比注射液高温灭菌后图谱。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明进行更加详细的说明，但本发明并不局限于这些实施 例。赤芍总苷的制备取赤芍药材，酌予碎断，加8倍量的水加热沸提3次，每次1. 5小 时。合并提取液，放冷，过滤。滤液上HPD-400大孔吸附树脂柱，加水充分洗脱至洗脱液为澄 清且无还原糖反应后，加2倍柱体积的80%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液。将洗脱液于70°C 减压浓缩至稠膏状后，70°C减压干燥，粉碎，即得赤芍总苷，性状为白色至微黄色粉末。赤芍总苷的含量测定使用UV-2450型可见紫外分光光度计(日本岛津)采用紫外分光光度法(中国药 典2005年版一部附录VA)，以芍药苷为对照品，在波长229nm处测定。芍药苷对照品由中国药品生物制品检定所提供，纯度为99. 5%。结果，按干燥品计，测得制备的赤芍总苷提取物中赤芍总苷含量以芍药苷计为 92%。芍药苷的含量测定使用SHIMADZU LC-IOAdvp SPD-IOAvp 高效液相色谱仪、ShimadzuCLASS-VP V6. 12SP1工作站、采用标准曲线法测定。色谱条件与系统适应性试验色谱柱MetaChem Kromasil C18(4. 6mm X 250mm, 5 μ m)；流动相乙睛-水(20 80)；柱温30°C;流速lml/min;检测波长229nm；理论板数按芍药苷峰计算应不低于5000。芍药苷对照品由中国药品生物制品检定所提供，纯度为99. 5%。芍药苷标准曲线的制备取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品10mg，精密称定，置 IOOml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液储备液。精密量取上述溶液 2. 0,3. 0,5. 0,7. 0,8. Oml分别置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，制成浓度分别为 每Iml含20. 0，30. O, 50. O, 70. 0,80. O μ g的对照品溶液，分别吸取20 μ 1，注入液相色谱仪， 以对照品浓度(yg/ml)为横坐标，测得的峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，并计算得线性 回归方程Y = 27420Χ-11304, r = 0. 9999，表明在赤芍总苷20 80 μ g/ml的浓度范围内有较好的线性关系，标准曲线见图1。结果，按干燥品计，测得制备的赤芍总苷提取物中芍药苷含量为88%。如无特别说明，本申请中赤芍总苷和芍药苷的含量均按上述方法测定。在以下实施例中所出现的辅料及试剂等的来源与级别，所用的仪器型号和厂家如 下乙二胺四乙酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫 酸钠、氯化钠、甘油、葡萄糖、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠、乙酸、乙酸钠、磷酸 氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠等辅料均为药用级别符合中华人民共和国药典 2005年版二部的规定；注射用水本公司车间自制；针用活性炭购自福建安溪东南活性炭有 限公司；酸度计采用上海雷磁仪器厂生产的雷磁PHS-3C型pH计。实施例1取赤芍总苷5g、依地酸钙钠0. lg、亚硫酸氢钠0. lg，加9g氯化钠及适量注射用水 搅拌使溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于40°C保温50分钟，脱炭， 加柠檬酸和柠檬酸三钠适量调整PH至5. 3，分别经0. 45 μ m微孔滤膜和0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，至澄明，充N2灌装，封口，121°C灭菌15分钟，检验，包装，即得。实施例2取赤芍总苷3g、依地酸钙钠0. 05g、焦亚硫酸钠0. 05g，加5g甘露醇及适量注射用 水搅拌使溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于70°C保温30分钟，脱 炭，加柠檬酸和磷酸氢二钠适量调整pH至6. 5，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，至澄明，充N2灌 装，封口，121 °C灭菌15分钟，检验，包装，即得。实施例3取赤芍总苷7g、依地酸二钠0. 5g、亚硫酸钠0. 5g，加70g甘油及适量的注射用水搅 拌使溶解，补注射用水至IOOOml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于50°C保温40分钟，脱炭，加 乙酸和乙酸钠适量调整pH至5. 0，分别经0. 65 μ m微孔滤膜和0. 45 μ m微孔滤膜过滤，至澄 明，灌装，封口，121°C灭菌15分钟，检验，包装，即得。实施例4取赤芍总苷5g、依地酸二钠0. 2g、硫代硫酸钠0. 2g，加50g葡萄糖及适量注射用水 搅拌使溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于50°C保温20分钟，脱炭， 加磷酸氢二钠和磷酸二氢钠适量调整PH至6，分别经0. 45 μ m微孔滤膜和0. 22 μ m微孔滤 膜过滤，至澄明，充N2灌装，封口，121°C灭菌15分钟，检验，包装，即得。实施例5取赤芍总苷2g、依地酸钙钠0. Olg、焦亚硫酸钠0. Olg、亚硫酸氢钠0. 18，加Ig葡 萄糖及适量注射用水搅拌使溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于 50°C保温80分钟，脱炭，加磷酸氢二钠和磷酸二氢钠适量调整pH至4，分别经0. 65 μ m微孔 滤膜和0. 45 μ m微孔滤膜过滤，至澄明，充N2灌装，封口，121°C灭菌15分钟，检验，包装，即得。实施例6取赤芍总苷9g、依地酸二钠lg、焦亚硫酸钠lg，加IOOg木糖醇及适量注射用水搅 拌使溶解，补注射用水至1000ml，加入针用活性炭，搅拌均勻，于60°C保温30分钟，脱炭，加 氢氧化钠适量调整pH至7，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，至澄明，充N2灌装，封口，121°C灭菌
815分钟，检验，包装，即得。实施例7:按照实施例1方法制备不同pH值的本发明的注射液，观察上述制备过程中溶液的 澄明度，并进行记录、比较。结果见表1。表1本发明注射液的pH的选择
权利要求
1.一种赤芍总苷液体组合物，包括赤芍总苷、络合剂和抗氧剂。
2.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，其特征在于每IOOmL赤芍总苷液体组合 物中赤芍总苷的用量为0. Ig lg。
3.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，其特征在于每IOOmL赤芍总苷液体组合 物中络合剂的用量为0. OOlg 0. Igo
4.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，其特征在于每IOOmL赤芍总苷液体组合 物中抗氧剂的用量为0. OOlg 0. Igo
5.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，其还包含PH调节剂、等渗调节剂。
6.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，具体如下 赤芍总苷5. Og络合剂0. 2g抗氧剂0. 2gPH调节剂适量等渗调节剂50. Og注射用水加至1000ml。
7.权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物，其在用于制备治疗心脑血管疾病药物中的 用途。
8.—种赤芍总苷药物制剂，该制剂含有权利要求1所述的赤芍总苷液体组合物或由权 利要求1所述的赤芍总苷液体组合物制备得到。
9.权利要求8所述的赤芍总苷药物制剂，其为注射液。
10.一种赤芍总苷注射液，该注射液含有赤芍总苷、络合剂、抗氧剂、PH调节剂和等渗或
全文摘要
本发明涉及一种赤芍总苷液体组合物及其制备方法，该赤芍总苷液体组合物包括赤芍总苷、络合剂和抗氧剂。该赤芍总苷液体组合能提高赤芍总苷液体组合物的稳定性，尤其是在高温下的稳定性。
文档编号A61P9/10GK101991663SQ200910184789
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月21日 优先权日2009年8月21日
发明者张喜全, 王艳霞, 王衡奇, 石赟蓉, 董李娜, 郭安军, 陆艳红 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司