专利名称：一种多组分缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种多组分缓释制剂及其制法，更具体地涉及一 种由内层缓释部分和外层速释部分组成的多组分缓释制剂及其制法。该缓释制剂外层中药 物可迅速溶出，内层中药物可缓慢释放，互不干扰。
背景技术：
复方缓控释制剂中，半衰期差异大的组分，为了协同释放给药，常由缓释和速释两 部分组成。其中缓释部分为水溶性药物且剂量大，速释部分为水难溶性药物且剂量小，宜采 用多层缓释片技术，缓释片芯和速释衣层的内外层片，这样，片子体积小，可作成异形片，美 观，顺从性好。但是，目前存在缓释和速释相互干扰问题，速释药物部分由于受到内层缓释 部分影响，而很难到达全溶出，缓释药物部分，由于受到外层药物的影响，初始药物释放受 影响，缓释片芯的释放曲线与复方缓释制剂中缓释部分释放曲线差异大。水溶性剂量大的药物如盐酸二甲双胍、烟酸等，制备缓释片宜采用凝胶骨架技术， 凝胶骨架片遇水即膨胀进而阻止药物溶出达到缓释目的。通过调节高分子骨架材料的种 类、用量以及结合骨架片外包裹一层疏水性高分子层，可有效控制药物的释放。当上述缓释制剂与半衰期长剂量小的药物制成复方制剂联合给药时，半衰期长剂 量小的药物不宜制成缓释制剂，宜制成速释常规制剂，以达到体内协同释放给药的目的。因 此，此类复方制剂，宜制成内外层复方制剂，外层迅速释放，内层缓慢释放，但若骨架型缓释 片，外层直接上药，内外层相互干扰，外层药物不能达到全溶出，内层药物起始释放也受影 响。上述半衰期长剂量小的药物的例子有磺酰脲类药物如格列美脲、格列喹酮，噻唑 烷二酮类药物如吡格列酮、罗格列酮，他汀类药物如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀，贝特 类药物如非诺贝特等。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种多组分缓释制剂及制备方法，该缓 释制剂中通过缓释部分与速释部分中间加入一个隔离层，使速释部分迅速释放且释放完 全，缓释部分的释放曲线与缓释片芯释放曲线相似，缓释部分与速释部分互不干扰。隔离层由水溶性高分子聚合物组成，可有效隔离缓释片芯与外层速释衣层的相互 作用，且自身遇水性介质迅速剥离溶解，不影响缓释片芯的释放。该项技术可应用于任何需 要的复方缓释制剂中。本发明制剂的隔离层是由水溶性高分子的混合物构成，水溶性高分子物质是指， 能在药片外层形成均勻薄膜并能溶于水性介质的高分子物质。如，水溶性纤维素醚、水溶性 聚乙烯基衍生物、烯化氧聚合物等。水溶性纤维素醚的例子有甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；水溶 性聚乙烯基衍生物的例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等；烯化氧聚合物的例子有聚乙二醇、聚丙二醇等。其中特别优选羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。这种水溶性高聚物，不仅可单独使用也可以混合使用。隔离层部分由水溶性高聚物(如海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、聚乙烯醇)、增塑剂(如丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、苯二甲酸二甲酯、苯二甲 酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯)、抗粘剂(如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁)组 成。本发明的多组分缓释制剂，缓释片芯和速释衣层所含药物成分互不相同，特别选 用半衰期差异大的药物组合，缓释片芯中药物的半衰期短、剂量大，速释衣层中的药物半衰 期长、剂量小。缓释片芯部分包括由含药的骨架片或外层包一缓释膜的含药的骨架片组成。骨架 材料可为水溶性高聚物(如海藻酸钠、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、壳多糖、聚乙烯醇)或非水溶性高聚物(如乙基纤维素、丙烯酸树脂)或脂肪酸及 其酯(如硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八醇)。包衣层中的缓释材料可为乙基纤 维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁 酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲 酸二丁酯、葵二酸二丁酯。致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、羟乙基纤维素、羟丙甲 基纤维素。速释含药衣层部分是由药物、水溶性高聚物(如海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙 基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、聚乙烯醇)、增塑剂(如丙二醇、聚乙 二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、苯二甲酸 二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯)抗粘剂(如滑石粉、微粉硅胶、 硬脂酸镁)、助溶剂(十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、司盘)组成。当进行体外测试时，速释含药衣层在5 15分钟内全部剥离到介质中，体外溶出 度与常规制剂无显著差异；缓释片芯的释放特征与其单一成分缓释制剂无显著差异。
图1多组分缓释制剂示意2吡格列酮二甲双胍缓释片和盐酸吡格列酮常规片中盐酸吡格列酮溶出曲线图3吡格列酮二甲双胍缓释片和盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍释放曲线图4格列美脲二甲双胍缓释片和格列美脲常规片中格列美脲溶出曲线图5格列美脲二甲双胍缓释片和盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍释放曲线图6辛伐他汀烟酸缓释片和辛伐他汀常规片中辛伐他汀溶出曲线图7辛伐他汀烟酸缓释片和烟酸缓释片中烟酸释放曲线实施方式下面通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些例子。实施例1含盐酸二甲双胍500mg盐酸吡格列酮15mg的复方缓释片(1)盐酸二甲双胍缓释片芯的制备
取盐酸二甲双胍500g、羟丙基甲基纤维素(美多秀K100MCR)200g、羧甲基纤维素 钠75g、微晶纤维素20g，混合均勻，加入5% PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥后加0. 5%硬脂酸 镁，压制成片，每片含盐酸二甲双胍500mg。将上述片剂置包衣锅中，用以下包衣液包衣，包 衣增重至约2 4%。(2)隔离层的制备取上述盐酸二甲双胍缓释片芯置包衣锅中，用以下包衣液包衣，包衣增重至约 1. 5 2%。羟丙基甲基纤维素E5 7. Og(3)盐酸吡格列酮包衣上药按处方量称取羟丙基甲基纤维素E5、共聚维酮，柠檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80，加 适量无水乙醇溶解，按处方量称取盐酸吡格列酮和微粉硅胶，加适量无水乙醇并超声使分 散均勻，合并上述溶液，补足无水乙醇量并搅拌均勻。用普通包衣锅，对( 项所得包衣片 进行包衣，包衣过程应不断搅拌包衣液，包衣至吡格列酮含量符合要求即可。吡格列酮15g羟丙基甲基纤维素E5 4. Og共聚维酮4. Og微分硅胶0. 4g柠檬酸三乙酯0. Sg聚山梨醇酯807. 5g乙醇200ml复方吡格列酮二甲双胍缓释片中盐酸吡格列酮溶出曲线与盐酸吡格列酮常规片 溶出曲线见图2 ；复方吡格列酮二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍释放曲线与盐酸二甲双胍 缓释片释放曲线见图3。从图中可以看出，复方吡格列酮二甲双胍缓释片中盐酸吡格列酮溶出和盐酸二甲 双胍释放互不干扰。复方吡格列酮二甲双胍缓释片其他规格的片剂，可依据本实施例做适当调整即可。实施例2含盐酸二甲双胍500mg格列美脲Img的复方缓释片(1)盐酸二甲双胍缓释片芯的制备Eudragit RS 100Eudragit S 100柠檬酸三乙酯滑石粉乙醇
13g 0. 3g 3. Og 7. Og 400ml共聚维酮微分硅胶柠檬酸三乙酯乙醇
4. 5g l.Og 1.5g 200ml
制备方法同实施例1。(2)隔离层的制备取上述盐酸二甲双胍缓释片芯置包衣锅中，用以下包衣液包衣，包衣增重至约 1. 5 2%。(3)格列美脲包衣上药按处方量称取羟丙基甲基纤维素E5、共聚维酮，聚乙二醇400、聚山梨醇酯80，加 适量无水乙醇溶解，按处方量称取格列美脲和微粉硅胶，加适量无水乙醇并超声使分散均 勻，合并上述溶液，补足无水乙醇量并搅拌均勻。用普通包衣锅，对( 项所得包衣片进行 包衣，包衣过程应不断搅拌包衣液，包衣至格列美脲含量符合要求即可。格列美脲Ig共聚维酮12g微分硅胶0. 4g聚乙二醇4001. Og聚山梨醇酯807. 5g乙醇200ml复方格列美脲二甲双胍缓释片中格列美脲溶出曲线与格列美脲常规片溶出曲线 见图4 ；复方格列美脲二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍释放曲线与盐酸二甲双胍缓释片释 放曲线见图5。从图中可以看出，复方格列美脲二甲双胍缓释片中格列美脲溶出和盐酸二甲双胍 释放互不干扰。复方格列美脲二甲双胍缓释片其他规格的片剂，可依据本实施例做适当调整即可。实施例3含烟酸500mg辛伐他汀5mg的复方缓释片(1)烟酸缓释片芯的制备取烟酸500g、羟丙基甲基纤维素(美多秀K15MCR)180g，混合均勻，加入5% PVP 醇溶液制成颗粒，干燥后加0. 5%硬脂酸镁，压制成片，每片含烟酸500mg。(2)隔离层的制备取上述烟酸缓释片芯置包衣锅中，用以下包衣液包衣，包衣增重至约1.5%
2 % ο羟丙基甲基纤维素E5ll.Og微分硅胶0.6g柠檬酸三乙酯1. Ig乙醇200ml(3)辛伐他汀包衣上药共聚维酮微粉硅胶聚乙二醇400乙醇
I-Og
200ml
按处方量称取羟丙基甲基纤维素E5、共聚维酮，柠檬酸三乙酯，加适量无水乙醇溶 解，按处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶，加适量无水乙醇并超声使分散均 勻，合并上述溶液，补足无水乙醇量并搅拌均勻。用普通包衣锅，对( 项所得包衣片进行 包衣，包衣过程应不断搅拌包衣液，包衣至辛伐他汀含量符合要求即可。辛伐他汀5g羟丙基甲基纤维素E58. Og微分硅胶0. 4g柠檬酸三乙酯0. 8g十二烷基硫酸钠5. Og乙醇200ml复方辛伐他汀烟酸缓释片中辛伐他汀溶出曲线与辛伐他汀常规片溶出曲线见图 6 ；复方辛伐他汀烟酸缓释片中烟酸释放曲线与烟酸缓释片释放曲线见图7。从图中可以看出，复方辛伐他汀烟酸缓释片中辛伐他汀溶出和烟酸释放互不干 扰。复方辛伐他汀烟酸缓释片其他规格的片剂、烟酸缓释片与其他他汀药物组合的复 方制剂，可依据本实施例做适当调整即可。尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域 的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
权利要求
1.一种多组分缓释制剂，它具有含药缓释片芯、含药速释衣层，其特征在于含药缓释片 芯与含药速释衣层之间有一个隔离层，该隔离层由水溶性高分子聚合物组成，隔离层增重 约为片芯重量的1-5%，优选1_2%。
2.权利要求1所述的多组分缓释制剂，缓释片芯和速释衣层所含药物成分互不相同， 特别选用半衰期差异大的药物组合，缓释片芯中药物的半衰期短，速释衣层中的药物半衰 期长。
3.权利要求2所述的药物组合，可选自二甲双胍与吡格列酮、二甲双胍与格列美脲、 烟酸与辛伐他汀。
4.权利要求1-3所述用于组成隔离层的水溶性高分子聚合物，可选自水溶性纤维素 醚、水溶性聚乙烯基衍生物、烯化氧聚合物的一种或几种的组合；其中，水溶性纤维素醚包 括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；水溶性 聚乙烯基衍生物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇；烯化氧聚合物包括聚乙二醇、聚丙二醇。
5.权利要求4所述用于组成隔离层的水溶性高分子聚合物，可选自羟丙基甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求1-5所述的多组分缓释制剂，其含药速释衣层可选用与隔离层相同的高聚物。
7.权利要求6所述的含药速释衣层，可联合使用表面活性剂，包括十二烷基硫酸钠、聚 山梨醇酯、聚乙二醇。其中特别优选十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80。
8.权利要求1-7所述的多组分缓释制剂，可通过喷雾包衣制备隔离层和速释含药衣层。
9.权利要求8的多组分缓释制剂，该缓释制剂外层中药物可迅速溶出，内层中药物可 缓慢释放，互不干扰。
全文摘要
本发明提供一种多组分缓释制剂及制备方法，该缓释制剂中通过缓释部分与速释部分中间加入一个隔离层，可有效隔离缓释片芯与外层速释衣层的相互作用，外层速释部分迅速释放且释放完全，隔离层自身遇水性介质迅速溶解，不影响缓释片芯的释放。该项技术可应用于任何需要的复方缓释制剂中。
文档编号A61K31/366GK102058557SQ20091022830
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者尹东东, 张俊伟, 杨志强, 王杏林, 陈志华 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司, 天津药物研究院