专利名称：一种心血管复合涂层药物洗脱支架的制作方法
技术领域：
本实用新型属于医疗器械领域，涉及微创介入治疗心血管疾病的一种心血管复合
涂层药物洗脱支架。
(二)
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病是心血管疾病死亡的重要原因之一，它是一种严重威胁人类生命和健康的常见病。随着人类生活水平的提高和人口的老龄化进程，这种疾病的发病率呈上升的趋势。1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于治疗冠状动脉狭窄，收到了理想的效果，从此开创了治疗各种血管堵塞和狭窄性疾病的新途径。目前经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)已成为临床上治疗冠心病的常用方法，它与传统的外科手术相比，这种微创介入治疗方法具有创伤小、效果明显、恢复快等优点。[0003] 血管内金属支架是一种由不锈钢、镍钛合金、钴基合金、钛合金等金属材料经特殊加工制成的一种血管内支撑装置，它具有良好的可塑性或形状记忆功能，可在收縮状态下经导管送至病变部位，由预先放入其内部的气囊将其撑开，达到支撑扩张血管的作用。血管支架现分为裸支架和药物涂层支架两种。裸内支架在使用一段时期年后还会有20% 40%的病人发生血管内再狭窄(ISR)，再狭窄一旦发生，治疗过程比治疗自然的冠状动脉狭窄更加复杂，使下一步治疗更加困难。血管支架内再狭窄一直是困扰经皮动脉介入治疗(PCI)长期疗效的一个重要问题。研究表明，血管支架内再狭窄的机制主要为血管弹性回縮，血管负性重塑，血栓形成，平滑肌细胞过度增生和血栓形成等。为了解决金属支架植入后血管支架内再狭窄的困扰，目前人们已经采用多种物理和化学的方法对金属支架表面进行处理，药物涂层支架是在支架外喷涂药物涂层，待支架植入血管后，其表面的药物满满释放，起到抑制平滑肌过度增生、促进内皮化和防止血栓形成的作用，这已成为普遍采用的方法之一。这种经过表面药物处理的金属支架它对提高其生物相容性、抗再狭窄有明显的短期和中期效果。 目前药物涂层支架的使用大大减少了血管支架内再狭窄的发生，药物洗脱支架虽能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，但在血管内皮祖细胞的捕获和血管内皮的修复方面效果不明显，尤其仍有20 % 40 %患者有后期血栓形成。因此制备一种既能够快速内皮化又能够在一定程度上抑制平滑肌细胞增殖并能减少后期血栓形成的药物支架对于进一步降低支架内再狭窄的发病率具有重要的意义。
发明内容本实用新型的目的在于提供一种可以实现药物均匀缓慢的释放，同时可以保证药物涂层与金属支架表面有良好结合性能并能减少后期再狭窄和血栓形成的一种心血管复合涂层药物洗脱支架。 为实现上述目的，本实用新型采取的技术方案一种心血管复合涂层药物洗脱支架由主体裸支架、裸支架表面的非降解性生物活性涂层、非降解性生物活性涂层外面的可生物降解药物涂层组成。 本实用新型中涉及的裸支架为目前常用的金属支架，材质为不锈钢、镍钛合金、钴 基合金、镁合金、钴铬合金等。 本实用新型裸支架优选钴铬合金精密管材，利用激光按预设的网纹形状切割镂空
而成。管材壁厚控制在O. 15 0. 3mm之间，管材外径在1.5 5mm之间。由于刚切割加工
好的裸支架在表面和边缘处存在有杂质、毛剌和尖角，故必须进行表面处理。 为了实现药物支架的长期抗凝血的效果和增强涂层与支架的附着力，通过化学或
物理的方法对支架体表面制备大量的微孔，这样即有利于裸支架与非降解性生物活性涂层
的稳定结合，另一方面又可以延长药物的释放周期。 本实用新型的生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成 分、少量的抗再狭窄药、有机溶剂的混合液经喷涂、干燥而成。 支架表面非降解性生物活性涂层厚度为10 50微米，生物活性成分与非降解高 分子聚合物的重量百分比为1% 65%，优选为30% 55%。 生物活性成分与非降解性生物相容性高分子聚合物在溶液中的总浓度应控制在 10% 40%之间。 作为生物活性涂层中的非降解生物相容性高分子聚合物既要有良好的生物相容 性，又要与裸支架和药物涂层具有稳定的结合性，具有良好的韧性、延伸性和生物稳定性， 从而保证生物活性涂层的稳定存在和生物活性药效的持久性。非降解生物相容性高分子聚 合物作为生物活性成分的载体，它把抗凝血性生物活性成分通过吸附或化学交联的方式包 埋在裸支架表面并慢慢释放，保证支架术后远期临床的安全性和有效性。常用的非降解生 物相容性高分子聚合物为烯烃_醋酸乙烯酯共聚物类的有乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、丙 烯-醋酸乙烯酯共聚物；烯烃-甲基丙烯酸酯共聚物类的有乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、 丙烯-甲基丙烯酸丁酯共聚物等；聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚有机硅氧烷，聚环氧乙烷，聚 环氧乙烯，聚烯烃及它们的共聚或混合物中的至少一种。本实用新型中，作为生物活性涂层 中的非降解生物相容性高分子聚合物优先使用聚环氧乙烯、聚氨酯、聚氨酯_丙烯酸酯共 聚物、聚环氧乙烷中的至少一种。本实用新型中，作为生物活性涂层的非降解性生物相容性 高分子聚合物，优先使用聚氨酯、聚氨酯_丙烯酸酯共聚物中的一种或二者的混合物。 作为生物活性涂层中的活性生物成分，可以选用因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂、 因子Vila抑制剂、肝素、低分子肝素、类肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、活化的蛋白C、
抗凝血酶ni、肝素辅因子n、组织因子途径抑制剂、凝血酶受体拮抗肽等一种或一种以上
的混合物。在生物活性涂层中少量添加一点药物涂层的成分，这对于后期的抗增生、抗狭窄 有明显的疗效。这一设计特点，使有该涂层的支架保持了降低再狭窄发生的同时，又可有效 的预防急性血栓、亚急性血栓及血管瘤和晚期血栓的形成，并能够促进内皮细胞在生物活 性涂层表面的贴附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程，加速受伤处血管壁的愈合。 保证了支架远期临床的有效性。 本实用新型中所述非降解性生物相容性高分子聚合物应先溶解与有机溶剂，而后
再与生物活性成分混合起来使用，这样才能够使生物活性成分与非降解性生物相容性高分 子聚合物均匀混合。 常用的溶剂有聚环氧乙烯、聚乙二醇、丙酮、氯仿、异丙醇、甲醇、酒精、乙酸乙酯、
4四氢呋喃等中的一种或一种以上的混合液。本实用新型中优选有机溶剂为四氢呋喃、乙酸 乙酯、乙酸乙酯与聚环氧乙烯、聚乙二醇的混合液。 本实用新型的药物涂层是由可降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成 分、有机溶剂混合而成的混合溶液经喷涂、烘干等工序制成。 可生物降解的药物涂层的厚度为10 100微米，抗再狭窄药物与可生物降解聚合 物的重量百分比为1% 65%。优选为30% 50%。 药物与降解性生物相容性高分子聚合物在溶液中的总浓度应控制在10% 40% 之间。 作为本实用新型中降解性生物相容性高分子聚合物，既要有良好的组织相容性 又要作为抗再狭窄药物的载体来控制药物的释放速度，还要有良好的药物渗透性能，以便 得到长期的疗效；同时还必须有一定的附着力与生物活性层牢固结合，并具有足够的强度 和韧性，有较强的抗断裂强度和延伸率，以承受支架在收縮或扩张时表面变形产生的交变 应力，同时还要承受支架在血管中输送以及血液冲刷时的各种应力。为实现上述目的，在 本实用新型中可以采用以下降解性生物相容性高分子聚合物聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇 酸、聚酯酰胺及其共聚物、混合物或衍生物中的至少一种。本实用新型优先选用聚乳酸、聚 乙醇酸、聚酯酰胺、聚磷酸酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。其中，聚乳酸优选为数均分子量 (Mn) 10000 130000 ;聚磷酸酯优选为数均分子量120000 150000 ;聚酯酰胺优选为数均 分子量70000 110000 ;聚乳酸_聚乙醇酸共聚物优选为数均分子量70000 140000。 在本实用新型的药物涂层中使用抗再狭窄药物，是为了得到更好的抗组织增生的 效果、抑制平滑肌细胞的过度增殖和迁移、解决支架植入后的内膜和中膜增生问题，本实用 新型采用紫杉醇、环孢霉素、雷帕霉素、大黄素、地塞米松、丝裂霉素、放线菌素中的一种或 一种以上药物的混合物。 作为本实用新型中药物涂层的有机溶剂可以选用丙酮、四氢呋喃、氯仿中的一种，
异丙醇中的一种或一种以上的混合物。 本实用新型的有益效果是 通过本实用新型制作的复合涂层药物洗脱性支架，其有机溶剂挥含量完全达到人 体能耐受的程度，生物活性涂层和药物涂层均有良好的活性和足够的强度，并覆盖在整个 支架表面。当其植入人体血管内之后，外层的药物涂层可以发挥抗增生的作用，防止再狭窄 的发生；当药物涂层由于生物降解而消失后，生物活性涂层暴露于组织或血液，可以防止血 栓的发生。试验表明在药物涂层或生物活性涂层中使用两种或两种以上的药物共同作用的 疗效要优于单一用药的疗效。
图1为本实用新型中支架本体表面微孔分布的示意图。 图2为本实用新型在体外模拟环境下药物成分释放曲线图。 图3为本实用新型在体外模拟环境下生物成分释放曲线图。
具体实施方式在本实用新型一种心血管复合涂层药物洗脱支架中，支架主体是由不锈钢、镍钛合金、钴基合金、镁合金、钴铬合金等金属管材经激光按预设的网纹形状切割制成，支架表 面经电化学酸溶液腐蚀致纳米孔，主体表面喷涂一层非降解性生物活性涂层，厚度为10 50微米，在非降解性生物活性涂层的外面再喷涂一层可降解生物相容性高分子药物涂层， 厚度为10 IOO微米。其中非降解性生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、 活性生物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成而成；药物涂层是由降 解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干 等工序制成。
权利要求一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是它是由主体裸支架、非降解性生物活性涂层、可生物降解药物涂层组成。
2. 根据权利要求1所述的一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是裸支架主体呈网管状。
3. 根据权利要求1所述的一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是裸支架表面有微孔。
4. 根据权利要求1所述的一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是非降解性生物活性涂层在裸支架表面。
5. 根据权利要求1所述的一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是可生物降解药物涂层在非降解性生物活性涂层表面。
6. 根据权利要求2所述的一种心血管复合涂层药物洗脱支架，其特征是裸支架材质为不锈钢、镍钛合金、钴基合金、镁合金、钴铬合金。
专利摘要本实用新型涉及一种心血管复合涂层药物洗脱支架，支架是由金属管材经激光切割制成，支架表面经电化学酸溶液腐蚀致纳米孔，主体表面喷涂一层非降解性生物活性涂层，厚度为10～50微米，在非降解性生物活性涂层的外面再喷涂一层可降解生物相容性高分子药物涂层，厚度为10～100微米。其中非降解性生物活性涂层是由非降解生物相容性高分子聚合物、活性生物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成而成；药物涂层是由降解生物相容性高分子聚合物、抗再狭窄药物成分、有机溶剂等混合而成的溶液经喷涂、烘干等工序制成。其特点是药物释放缓慢，能有效减少支架植入后期的再狭窄及血栓形成。
文档编号A61F2/90GK201453424SQ20092008985
公开日2010年5月12日 申请日期2009年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者赵菁 申请人:赵菁