专利名称：制备活性组分颗粒的新方法及所获得的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备活性组分颗粒的新方法以及所获得的颗粒。
背景技术：
众多活性组分的药代动力学特性在例如半衰期短和/或血药浓度峰值高和/或消除迅速和/或生物利用度低的情况下涉及功效降低。这样的药代动力学特性涉及每天大剂量给药和/或整天反复地伴随给药，此外还因为血药浓度变化大而功效有限，并由于这些变化而具有不耐性风险。另外，这对治疗方案的遵守不利。因此，目前需要开发通过使得若干活性组分能够被组合在同一单元内而改善药代动力学特性并减少给药次数的医用剂型。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种制备使得能够避免上述缺点的新型医用剂型的方法。因此，本发明的一个目的是提供一种使得能够通过增长活性组分的表观半衰期和提高活性组分的生物利用度而减少日剂量和日给药次数的新型医用剂型。因此，本发明的一个目的是提供一种使得能够通过降低所用血药浓度而减少或抑制副作用的新型医用剂型。因此，本发明的一个目的是提供一种使得能够通过减少日给药次数而改善病人的舒适度和对治疗的监视的新型医用剂型。因此，本发明的一个目的是提供一种使得能够通过稳定的医用剂型而改善产品的安全性的新型医用剂型。本发明涉及一种制备含至少两种活性组分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉于固体颗粒载体而施加所述活性组分的步骤，其特征在于所述活性组分为非植物提取物。表述“颗粒”表示由干固体粒子组成的制剂，其中各粒子形成粉粒团聚体，该粉粒团聚体具有足够的坚固性而可允许各种操作。通常，所述颗粒呈具有基本均勻的尺寸和不规则角形形状的小粒子的形式。根据本发明的颗粒的特征为具有非常规则、准球形并相当光滑的形状。从物理角度来说，所述颗粒为各种结晶的或无定形的粉粒的团聚体。本发明的颗粒预期用于口服，更特别地，预期用于按原样吞咽。因此，本发明的方法包括在作为载体的固体颗粒的存在下混合呈粉状形式的活性组分。因此，所用载体的固体颗粒形成核，活性组分的颗粒沉积于该核上。本发明的方法的实施因此使得能够获得具有核_壳结构的颗粒。通过用造粒中常用的不同赋形剂对直接造粒法制备颗粒进行对比试验，现已发现，关于颗粒自身所得结果在外观、脆性和溶解性方面令人满意。但通过这样的方法获得的颗粒具有非常大的比表面积，按常规使用的技术，该非常大的比表面积需要大量的聚合物来涂布。因此，本发明的颗粒的特征在于具有较小的比表面积。此外，在外观上，其相当光滑且具有相当规则的形状。在活性组分当中，可特别提及的有抗疟药、抗生素、抗高血压药、抗病毒药(和抗逆转录病毒药)、抗癫痫药、胃肠病学中使用的活性组分、皮肤病学中使用的活性组分、尤其是顺氯氨钼或5-氟脲嘧啶类型的抗癌剂以及降血脂药。根据一个特别有利的实施方案，本发明的颗粒的核不由具有糖球的颗粒组成。优选地，本发明的颗粒的固体核不为糖球。表述“糖球”表示具有均勻表面态的球形固体载体。在本发明的环境中，这些载体不是有利的，因为一方面这些载体会导致溶解问题(溶解太慢)，另一方面，它们由于过度规则而不能获得均勻的(粒化的)最终产品。由于颗粒的大体积，以及出于接受性原因、进而遵守治疗方案的原因，吸收必须快速且容易，因而与液体剂型/安瓿相似。因此，试验了各种类型的载体。所试验的球形载体如蔗糖糖球和淀粉糖球在剂型的最终溶解方面未给出令人满意的结果。此外，它们的球形表面太过规则，这就涂布而言是优势，但在本发明的情况下不能使佐剂(调味剂、甜味剂)小颗粒依附，因而最终不利于良好的均勻性。本领域技术人员熟知，由于每一粉末具有其自身的物理化学特性，所以非常难以获得均勻的粉末混合物。此外，最终剂型还涉及自身具有不同颗粒尺寸的各种佐剂的使用。为克服该问题，已发现通过混合所有不同粉末并通过进行破碎操作，将获得均勻得多的具有规定颗粒尺寸的混合物。该混合物然后可在施粉操作过程中以相继的层“依附”在载体粒子的曲折通道中， 从而有助于粒子的圆化。各个相继的破碎和施粉操作对于获得目标颗粒尺寸的分散体是必不可少的，这使得可以同时对上面列出的各种限制作出响应。本发明的环境中用到的非糖球的载体具有表面态不是非常均勻但具有曲折通道的优势，在该曲折通道中，各种活性组分以粉末形式固定。这种选择对于使得能够获得均勻的最终产品而不论组成混合物的至少两种粉末具有不同的颗粒尺寸如何是很重要的。优选地，本发明的颗粒的固体核由平均直径为300 μ m到650 μ m、优选为400 μ m到 600 μ m的颗粒组成。粒化的甘露醇载体是优选的，特别是400-500等级，因为这样的载体具有足够大的尺寸以使得较小的颗粒(低于100微米)能够固定于其上。因此已证实，通过将各种活性组分与甘露醇混合并通过将该整体破碎，可获得均勻的混合物。因此，最后获得了颗粒尺寸居中于约500微米的均勻颗粒。更特别地，该颗粒具有如下颗粒尺寸分布20%的颗粒的直径低于710 μ m，70% 的颗粒的直径低于500 μ m, 25%的颗粒的直径低于315 μ m。制备本发明的颗粒的方法的上述施粉步骤还可包括喷射粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液的步骤。
这些喷射和施粉步骤优选同时或交替进行。优选地，上述施粉步骤与喷射溶液形式的粘合剂的步骤相伴进行。这些步骤的组合实现活性组分在所述颗粒的核上的良好附着。本发明方法的有利实施因此包括通过交替溶液形式的粘合剂的喷射程序，向上述颗粒载体(或颗粒的核)上施加粉末形式的活性组分。作为粘合剂，可提及大多数将实现粘稠溶液的亲水性赋形剂阿拉伯树胶和黄蓍胶，甲基纤维素和羧甲基纤维素，明胶，淀粉，麦芽糊精，PEG 4000和6000的醇溶液，聚维酮的水或醇溶液，还有蔗糖、葡萄糖或山梨糖醇溶液。根据一个特定的实施方案，上述方法在施粉步骤后还包括特别是通过层合在颗粒上沉积膜形式的涂布剂，从而对颗粒涂布的步骤。该涂布步骤因此使得所获得的颗粒能够得到固结并可能确保掩盖活性组分的味道。在涂布的情况下，本发明的颗粒的小比表面积因此可减少所用涂布剂的量，并因此减少经涂布的颗粒中活性组分的稀释。本发明的方法的一个优选实施方案为在涂布步骤后包括与润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的步骤的方法。如果需要，上述方法还可包括在施粉步骤前在稀释剂的存在下破碎活性组分的步骤。因此，根据一个优选的实施方案，制备本发明的颗粒的方法包括如下步骤_与喷射粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液的步骤相结合，通过施粉于固体颗粒载体而施加活性组分的步骤，以获得颗粒，所述颗粒包括对应于上述载体的核，该核上沉积有活性组分的微粒；-通过经层合而沉积涂膜，对前一步骤中获得的颗粒涂布的一个或多个步骤，以获得经涂布的颗粒；和-与润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的任选步骤。根据本发明的一种特别有利的方法是，在该方法中，固体颗粒载体选自多元醇 (如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二钙、碳酸盐(如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠)、葡糖酸盐、硅酸盐、糖结晶、蔗糖和硅石衍生物。优选地，固体颗粒载体不包含纤维素化合物。优选地，固体颗粒载体不为糖球。根据本发明的方法的一个特别优选的实施方案，固体颗粒载体由甘露醇组成。如此获得的颗粒由甘露醇颗粒所组成的核组成，其周围沉积有活性组分的颗粒。优选地，在本发明方法的实施的环境中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素、多元醇、藻朊酸盐、聚乙二醇化甘油酯(Gelucire )或聚乙二醇甘油酯(尤其是聚乙二醇硬脂酸甘油酯)以及以上的混合物。在多元醇中，可特别提及的有甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇。根据一个特定的实施方案，根据本发明的方法中使用的粘合剂不为纤维素化合物。所述粘合剂因此优选选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、多元醇和藻朊酸盐、聚乙二醇化甘油酯或聚乙二醇甘油酯(尤其是聚乙二醇硬脂酸甘油酯)以及以上的混合物。
在本发明的方法的环境中使用的涂布剂中，优选使用选自虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇、纤维素衍生物(如HPMC或HPC)、蔗糖、藻朊酸盐、甲基丙烯酸类聚合物和脂肪酸甘油酯或任何其他药学可接受的涂布聚合物的涂布剂。本发明还涉及制备包含肠溶衣的颗粒的方法，该方法包括施加由HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯-羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)或甲基丙烯酸类聚合物尤其是 Eudragit L30D或虫胶组成的涂布剂的步骤。该肠溶衣的存在可使活性组分的生物利用度得到提高，避免其在酸性环境中降解。本发明还涉及制备包含用于延长释放的涂布的颗粒的方法，该方法包括施加由甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯Eudragit RL、Eudragit L100、虫胶、纤维素衍生物(尤其是乙基纤维素)和丙烯酸衍生物的共聚物组成的涂布剂的一个或多个步骤。如此获得的颗粒可实现改变或延迟活性组分的释放(改变释放的颗粒)。该用于改变释放的涂布层的存在使得特别是能够增长活性组分的表观半衰期。本发明还涉及一种可按上面所定义的方法获得的颗粒。本发明还涉及一种含至少两种活性组分的颗粒，所述颗粒的特征在于包含固体核并在所述固体核上负载活性组分，所述颗粒的特征还在于，所述活性组分为非植物提取物。本发明的颗粒具有核_壳类型的特征性结构，所述核与形成所述壳的活性组分的性质不同。因此，这些颗粒具有多层结构。活性组分沉积于核上并因此形成沉积在该核(或载体)周围的层(或壳)。所述颗粒的核也可视为其上固定有活性组分微粒的载体。所述核由固体微粒组成，由核支撑的活性组分也呈固体形式。本发明因此基于新型多微粒口服剂型的开发。因此，这里提出的剂型的本性是用于口服的颗粒，允许至少两种非植物提取物的活性组分以足够高的剂量给药以仅需要每给药一或两次，本发明的颗粒含高浓度的活性组分。本发明的颗粒具有日给药次数减少的优势。因此，假定本发明的颗粒的给药剂量高，则每剂量单位(即含所述颗粒的单个容器，特别是塑料安瓿)的活性组分的量优选高于或等于500mg，有利的是高于或等于lg。优选高于或等于1. 5g。本发明的颗粒具有可减少病人的日给药次数的优势。根据一个优选的实施方案，本发明的颗粒的核由选自多元醇(如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二钙、碳酸盐(如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠)、葡糖酸盐、硅酸盐(特别是氨基硅酸镁(Neusilin ))、糖结晶或蔗糖的化合物的颗粒组成。根据一个特别优选的实施方案，本发明的颗粒的核由甘露醇组成。优选地，本发明因此涉及包含沉积在由甘露醇颗粒组成的核上的活性组分微粒的颗粒。根据本发明的颗粒还可包含粘合剂。粘合剂的作用在于将微粒彼此粘合在一起，即完善颗粒的凝聚力。因此，粘合剂将提供颗粒中活性组分与核的良好附着以及颗粒的圆化。
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因此，跟活性组分一样，粘合剂被沉积在颗粒的核周围。本发明的颗粒的粘合剂优选选自淀粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP 或聚维酮)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素、多元醇或藻朊酸盐、聚乙二醇化甘油酯(Gelucire )或聚乙二醇甘油酯(尤其是聚乙二醇硬脂酸甘油酯)以及以上的混合物。根据一个特定的实施方案，本发明的颗粒中使用的粘合剂不为纤维素化合物。根据一个特定的实施方案，本发明的颗粒经涂布。经涂布的颗粒由包覆了一层或多层各种赋形剂的混合物的粒子组成。因此，根据本发明的优选的经涂布的颗粒包含沉积在由甘露醇粒子组成的核上的活性组分以及由一种或多种涂布剂组成的其他层。根据一个优选的实施方案，本发明的颗粒具有多层结构并包括优选基于甘露醇的核，在该核上沉积有活性组分和粘合剂，活性组分和粘合剂自身涂覆一层或多层涂布剂。本发明的颗粒优选地涂布有一种或多种选自虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 (PEG)、纤维素衍生物(如HPMC或HPC)、蔗糖、藻朊酸盐和脂肪酸甘油酯的涂布剂。根据一个特别优选的实施方案，本发明的颗粒被包覆以虫胶。本发明的颗粒还可涂布有一种或多种涂膜，一种或多种赋形剂如润滑剂、着色剂或甜味剂添加至所述涂膜。本发明的颗粒还可含一种或多种增塑剂，例如本领域技术人员常用的增塑剂。本发明的颗粒还可包含肠溶衣以提供胃保护。这样的颗粒因此是抗胃溶的。这样的涂布是用特别是由HPMCP (羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯-羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)或甲基丙烯酸类聚合物特别是Eudragit L30D或虫胶组成的涂布剂获得的。本发明的颗粒还可包含用于延长释放的涂布层。这样的颗粒可实现改变或延迟活性组分的释放(改变释放的颗粒)。这样的涂布是用特别是由甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯Eudragit RL、Eudragit L100、虫胶、纤维素衍生物(尤其是乙基纤维素)和丙烯酸衍生物的共聚物组成的涂布剂获得的。根据本发明的颗粒还可包含润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂。本发明的颗粒中可存在的润滑剂、调味剂、甜味剂和着色剂尤其如上定义。特别优选地，根据本发明的颗粒的特征在于，核相对于颗粒的总重量为10-70重量％、优选为25-55重量％。优选地，根据本发明的颗粒包含至少20重量％、尤其是约30重量％到约60重量％的活性组分。本发明的颗粒优选包含低于2重量％的调味剂。本发明的颗粒优选包含低于重量1. 5%的着色剂。本发明的颗粒优选包含低于重量2%的甜味剂。本发明的颗粒优选包含低于重量4 %的润滑剂。
实施例
制备颗粒的优诜实施方案详述逐一称取组分，然后将活性组分引入(CMS型)立方体混合器中。再称取稀释剂 (甘露醇160)的量并引入混合器中。然后使混合器运行。10分钟后得到令人满意的混合物㈧。然后将混合物引入R)rplex FLO研磨机中，以减小整体(活性组分+稀释剂)的颗粒尺寸的方式破碎所有混合物。这可增大甘露醇(载体)颗粒(约300 μ)与经破碎的混合物(低于100 μ、优选低于25 μ )的尺寸差异。该方法的下一步骤为施粉步骤，其中使用的装置为常规涡轮。因此，将用作载体的甘露醇引入容器中，然后使该容器旋转(每分钟约20转)，并通过相继地施粉于甘露醇载体上而沉积混合物Α，其中所述施粉与喷射粘合剂溶液(PVP/ hpmc/oh/h2o)的阶段交替进行。该步骤顺序进行，以实现颗粒的蒸发和干燥。在施粉步骤结束时进行干燥阶段，以使约40°C的热空气在颗粒体上流通约14小时。在干燥步骤结束时将产物以选择所获得的颗粒的方式过筛。然后将混合物返回容
ο下一步骤为涂布步骤。将含涂布剂的溶液(或悬浮体)依次置于进行搅动的低压容器中。然后将所得颗粒体置于流化空气床的容器中，然后以连续的方式相继向颗粒上喷射涂布溶液。也可进行干燥/涂布的步骤。涂布步骤优选使用流化空气床类型(或类似技术)的装置，因为这样的装置在蒸发方面很高效，这可显著缩短涂布时间。也可进行不同类型的涂布，其各自起到特定的作用，即固结、产生疏水层、着色、 苦化、改变活性组分的释放。其后，可在混合器中向颗粒加入添加剂如甜味剂、润滑剂、调味剂和着色剂。最后的步骤是将颗粒分配到单独的包装如塑料安瓿或小袋中。下面的表描述了在本发明的环境中获得的颗粒的实例。格列齐特/ 二甲双胍的组合(糖尿病的治疗中使用的活性组分)
权利要求
1.一种制备含至少两种活性组分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉于固体微粒载体而施加所述活性组分的步骤，所述活性组分为非植物提取物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述施粉步骤包括喷射粘合剂的水溶液、 醇溶液或水醇溶液。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述施粉步骤后，该方法包括对所述颗粒涂布的步骤，该涂布步骤特别是通过利用层合在所述颗粒上沉积膜形式的涂布剂、如果适宜、然后是与润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的步骤进行的。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述载体选自诸如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇的多元醇，乳糖，磷酸二钙，诸如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠的碳酸盐，葡糖酸盐，硅酸盐，糖结晶，蔗糖和硅石衍生物。
5.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，其中所述粘合剂选自淀粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、虫胶、羟丙基纤维素、纤维素、多元醇、藻朊酸盐、聚乙二醇化甘油酯或聚乙二醇甘油酯，特别是聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
6.一种可根据权利要求1-5中的任一项所述的方法获得的颗粒。
7.—种含至少两种活性组分的颗粒，所述活性组分为非植物提取物，所述颗粒的特征在于包含固体核，在该固体核上负载所述活性组分，所述核优选选自诸如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇的多元醇，乳糖，磷酸二钙，诸如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠的碳酸盐，葡糖酸盐，硅酸盐，糖结晶，蔗糖和硅石衍生物。
8.根据权利要求7所述的颗粒，其特征在于，所述固体核不为中性核。
9.根据权利要求8所述的颗粒，其特征在于包含粘合剂，特别是选自淀粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、虫胶、羟丙基纤维素、纤维素、多元醇、藻朊酸盐、聚乙二醇化甘油酯或聚乙二醇甘油酯的粘合剂，特别是聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的颗粒，其特征在于，其特别是被选自虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素衍生物如HPMC或HPC、蔗糖、藻朊酸盐、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸类聚合物的涂布剂涂布。
11.根据权利要求8-10中的任一项所述的颗粒，其特征在于，所述核相对于所述颗粒的总重量占10重量％到70重量％、优选为25重量％到55重量％。
全文摘要
本发明涉及一种制备含至少两种活性成分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉向固体颗粒介质施加所述活性成分的步骤，所述活性成分为非植物提取物。
文档编号A61K9/16GK102223879SQ200980145759
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者克里斯托弗·勒邦, 帕斯卡·祖普利 申请人:D&A制药