专利名称：一类黄芩素衍生物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有扩张支气管活性的黄芩素衍生物，及以该类化合物作为有效 药物成分在预防和治疗慢性阻塞性肺气肿中的应用。
背景技术：
个曼个生阻塞个生月市病(chronic obstructive pulmonary diseases，C0PD)，简称个曼阻 肺，是一种气道气流受限为特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿。这种气流受限通常 呈进行性发展、不完全可逆，可伴有气道的高反应性。在美国乃至全球COPD都是第四位的 致死病因，仅次于心脏病、脑血管疾病和急性呼吸道感染。亚太呼吸病学会的调查显示， 亚洲11国COPD的患病率为6.2%，我国部分地区抽查表明，15岁以上人群的发病率约为 3. 12%。世界卫生组织预测，COPD将成为本世纪头25年世界范围的第三大致死病因，也是 主要的致残病因。迄今没有一个药物被专门开发用于COPD的治疗，所有治疗COPD的方法 都不能阻止肺功能的持续降低。COPD造成通气血流比例失调，引起高碳酸血症，严重时导致 呼吸衰竭，因此，药物治疗的重点应在于改善症状和减少并发症。支气管扩张剂可扩张支气 管，缓解气流受限及改善肺通气功能，是缓解COPD症状的主要措施。黄芩(Scutellaria baicalensis)是一种常用的中药，在传统的中药方剂中被广 泛应用于治疗发炎、发热、咳嗽、痢疾、黄疸、肝炎及高血压等症。黄芩素(Baicalein，B)又 名黄芩苷元，由黄芩中的有效成分——黄芩苷(baicalin，BG)水解而得，属黄酮类化合物， 具有抗菌、抗病毒、抗炎、清除自由基、调节免疫、保护大鼠脑损伤等多种药理活性。本公司 在筛选治疗COPD的中药处方时发现，黄芩素在体外实验中能显著扩张支气管平滑肌。目前，有关通过对黄芩素进行结构修饰以增强其生物活性或增加其新的医药用途 已有诸多报道。文献报道(J. Med. Chem，2004，47，555-5566)，通过对A环进行烷基化获得 了一系列黄芩素衍生物，增强了其抑制P-糖蛋白170活性，活性测试结果表明这些化合物 具有一定的细胞毒性；文献(药学学报，1997，32，140-14 报道了黄芩素衍生物具有抗HIV 活性。另外，专利CN1427003报道了 “黄芩素8-位取代的甲胺类衍生物及其制备方法”， CN101209257报道了 “黄芩甙及黄芩素衍生物的医学用途”，CN1990481报道了 “一种黄芩素 衍生物其制备方法和用途”，CN101333205报道“周期素依赖蛋白激酶抑制剂黄芩素哌嗪衍 生物及其制法”。但尚未见以黄芩苷为来源，对其结构改造以获得有较强的抗COPD黄芩素 衍生物。研究表明，黄芩素的6位、7位羟基是其活性位点，本发明通过在黄芩素6位、7位 引入不同的有效基团以增强其抗COPD的活性。
发明内容
本发明提供了以黄芩苷为来源，制备具有扩张支气管活性的黄芩素类衍生物的方 法；本发明同时提供了该类衍生物在制备预防或治疗因支气管收缩所致的慢性阻塞性肺气 肿的药物中的应用。
本发明具有扩张支气管活性的黄芩素衍生物，结构如式(I)所示
权利要求
1.-类黄芩素衍生物，结构如式I所示
2.如权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，当R1为H时，&为苄基、正丁基、烯丙基。
3.如权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，当&为H时，R1为丙基羰基、苯乙 基羰基、正辛烷基、月桂基羰基、乙氧羰基乙基。
4.如权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，当R1和&相连时 为-CH2-、-CH2-CH2-。
5.如权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，包括以下步骤
6.如权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，包括以下步骤
7.如权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，包括以下步骤
8.如权利要求1所述的制备黄芩素衍生物母核所用起始原料为黄芩苷。
9.如权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，在制备用于治疗呼吸系统疾病药 物中的用途。
10.如权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，在制备用于治疗因支气管收缩所 致的呼吸系统疾病相关的慢性阻塞性肺气肿药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一类新型的黄芩素衍生物，以及它们的制备方法和应用；药理实验证明，这类化合物具有明显扩张支气管的作用，可以用于制备预防或治疗因支气管收缩所致的慢性阻塞性肺气肿的药物。
文档编号A61K31/36GK102120737SQ20101002804
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者余红伟, 周宁, 官敬博, 朱绪明, 李蕾蕾, 梁勇, 陈秀权, 陈逢春, 马燕如, 龙绍疆 申请人:云南滇虹药业集团股份有限公司, 四川滇虹医药开发有限公司, 昆明滇虹药业有限公司