专利名称：一种自组装前体脂质体软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊及其
制备方法。
背景技术：
脂质体具有生物相容性好、改善难溶性药物吸收、缓释长效等独特优点。目前脂质 体主要以静脉注射形式给药，在胃肠道中，脂质体会遭遇胃酸及胃肠道酶的降解、在不同PH 条件引起聚集成团以及发生粒径增长或药物降解等问题，因而难以口服给药。前体脂质体 在一定程度上可以解决脂质体分散液直接存放不稳定和口服脂质体胃肠道降解等问题，然 而在前体脂质体形成脂质体的过程中，存在水合速度慢，局部溶解不完全，分散不均匀等缺 点，从而导致药物包封率低，粒径差异大，质量不易控制等问题。 自主装药物传递系统是由有一定表面活性的药物或前药在水溶液中自组装形成 胶束、囊泡或立方相等高度分散的聚集体。当药物，磷脂，聚乙二醇修饰剂及分散介质按一 定比例组合时，在水合过程中不必采用匀化技术或机械，即可快速自组装形成粒子均匀、包 封率高的含药脂质体。该技术工艺简单易行，制备的脂质体既能解决传统脂质体贮存易泄 漏，稳定性差、包封率低等缺点，又能避免前体脂质体制备中有机溶媒的去除过程，且能改 善水合形成脂质体的质量。但自组装前体脂质体为液体形式，直接口服的口感差、剂量不宜 控制，储存携带也不方便。 CN101002771A公开了一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法， CN1823735A公开了一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体及其制备方法，前体脂质体 在水合之后形成的脂质体粒径为500 600nm左右，包封率为90%以上。这二种自组装前 体脂质体均用于静脉注射，不能口服给药，且其中均使用丙二醇、乙醇等有机溶剂作分散介 质，长期应用可能存在安全隐患。 国外专利US20020039595A1公开了一种口服应用的脂质体传递系统，系将液体型 脂质体直接灌入软胶囊或硬胶囊中，这种普通脂质体直接装入胶囊中占据的体积相对较大， 在生产和使用中均很不方便，且普通脂质体制剂中往往残留有机溶媒，对胶囊壳有一定破坏 作用。另外，直接灌装入胶囊中的脂质体在储存中仍然难以避免粒径增长或泄漏等问题。
尼莫地平(Nimodipine， NIM)，为第二代1， 4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂，因其对脑 血管有较强的扩张作用、能选择性地增加脑血流量，临床上多用于防治缺血性心脑血管疾 病。尼莫地平几乎不溶于水，在胃肠道吸收较差，注射途径与口服给药相比能明显改善其生 物利用度，但尼莫地平注射液对光敏感，稳定性较差，临床应用时需要辅助口服用药。另外， 由于该药难溶于水，静脉注射须添加大量乙醇等有机溶媒作溶剂，对患者的血管易造成剌 激，且有药物析出的可能，给临床应用带来很大不便。
发明内容
本发明公开了一种自组装前体脂质体制剂，将自组装前体脂质体灌入软胶囊后，
3自组装前体脂质体被囊壳完全包裹，不仅能隔绝氧气、水分等作用，还可以掩盖不良味道， 方便口服给药。软胶囊在胃液中崩解后，能快速水合自组装形成高包封率、粒径均匀的脂质 体。 本发明的技术方案如下将由药物、磷脂、分散介质和聚乙二醇修饰剂组成的自组 装前体脂质体药液用软胶囊包裹。
当药物是尼莫地平时，以药液总重量计，各组分所占的重量百分比优选为1%
5%尼莫地平，1% 45%磷脂，30% 70%分散介质，5% 35%聚乙二醇修饰剂。 以上各组分所占的重量百分比更优选为1% 3%尼莫地平，20% 45%磷脂，
40% 50%分散介质，10% 35%聚乙二醇修饰剂。 上述磷脂优选大豆、蛋黄、脑或脊髓中的天然磷脂。 分散介质优选聚乙二醇和/或甘油。其中聚乙二醇更优选PEG400、 PEG600或 PEG800。
所属聚乙二醇修饰剂为聚乙二醇与下述物质的修饰物吐温、泊洛沙姆、苄泽、卖
泽、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂。 上述自组装前体脂质体药液中进一步含有0. 5 5%稳定剂。 稳定剂优选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟 基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或多种。 本发明的自组装前体脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤取药物和辅料置于 容器中，使其混合、分散，得澄明液体，即得到含有尼莫地平的自组装前体脂质体，再将尼莫 地平自组装前体脂质体定量灌装入软胶囊中。 本发明的自组装前体脂质体软胶囊在适量的水合介质中崩解、分散、水合、稀释而 形成的脂质体制剂，平均粒径< 600nm，包封率〉80%。且在人工胃液中水合形成的脂质体 与在水中水合形成的脂质体形态相差无几，稳定性相当，包封率没有明显差异。在灌入软胶 囊后，囊壳对脂质体的形成也无明显影响。 本发明突破了现有脂质体制备技术的常规理念，采用一种新型前体脂质体法，将 药物(本发明优选尼莫地平)直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修饰剂的分散介质 (也可含有分散剂和/或稳定剂)中，制成液体型自组装含药前体脂质体。与已有文献中出 现的自组装前体脂质体不同的是，本发明通过用软胶囊包裹，可以用于制备口服制剂，避免 了乙醇等有机溶剂的安全隐患，提高了顺应性，且贮存中以无水状态存在，有效解决传统脂 质体存在的生产工艺复杂、稳定性差及质量不易控制等瓶颈问题。 本发明中，当将该液体前体脂质体用适宜水合介质稀释时，不必采用匀化技术或 机械(如超声技术、匀质机等)，可快速(在60秒内)自组装成高包封率(包封率可达80% 以上)、粒径均匀(平均粒径可达200 800nm)的纳米级含药脂质体制剂，工艺简单、成本 低，可规模化、高效率生产，且产品质量稳定。 本发明中采用软胶囊包封脂质体使其在胃肠道稳定输送，为智能药物载体口服剂 型的设计提供了新的思路。由于自组装前体脂质体直接口服的口感差、顺应性小，考虑将其 灌入软胶囊后被囊壳完全包裹，不仅能隔绝氧气、水分等作用，还可以掩盖不良味道，方便 口服给药。因此，在设计口服自组装前体脂质体时，利用自组装前体脂质体中常用的分散介 质如聚乙二醇、甘油等同时又可作为软胶囊溶媒的性质，将液体型自组装前体脂质体直接灌入软胶囊，可提高贮存的稳定性，避免胃酸及胃肠道酶的直接破坏。另外，可以解决静脉注射给药顺应性小、给药时间长等问题。软胶囊在胃液中崩解后，能快速水合自组装形成高包封率、粒径均匀的脂质体。 脂质体在胃肠道中一旦形成，作为分散介质的聚乙二醇有一定粘度和表面活性作用，可降低脂质体与胃肠道黏液之间的表面张力，促进药物进入胃肠黏膜，从而提高生物利用度和治疗效果。 与现有专利文献不同的是，本发明中囊壳包裹的脂质体不是普通脂质体，而是自组装前体脂质体，当软胶囊进入胃肠液崩解后才形成脂质体，这样不仅能避免普通脂质体存放过程出现的泄漏和粒径增长等稳定性问题，又能提高脂质体口服的口感和顺应性。
将自组装前体脂质体制剂装入软胶囊中起到定量和固体化作用，可提高制剂的稳定性，避免光和氧气的影响，改善药物的生物利用度。本发明将尼莫地平制成自组装前体脂质体后灌入软胶囊口服给药，充分发挥了脂质体剂型的优点，大大提高尼莫地平的口服生物利用度。 一方面避免了传统脂质体直接口服的胃肠道分解作用，提高口服给药的顺应性，另 一方面提供了简便可行的脂质体制备技术和贮存方法。 尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊在水合介质中崩解、水合后形成的脂质体质量稳定可控，能完全满足临床给药的需要。
根据本发明制得的成品理化特征
成品性状内容物为黄色澄清透明溶液 水合分散性在60秒内自组装形成半透明带蓝色乳光的脂质体溶液。 粒径分布粒径分布图见图1、2，平均粒径范围为468. 2-514. 9nm。 形态学考察本品在人工胃液中崩解水合后，在透射电镜下观察，(结果见图3、4) 包封率测定 脂质体中药物含量测定方法采用紫外分光光度法，配置梯度浓度标准溶液，在354nm处测定各溶液的吸收值A，以浓度C对吸收值A进行线性回归，得标准曲线方程Y =74. 724X+0. 369 (R2 = 0. 9994)。 包封率测定方法称取葡聚糖凝胶G-505g左右，加蒸馏水100mL浸泡过夜，使其充分溶胀。吸去上层水，玻璃棒轻轻搅拌，小心倾倒于15mmlDX20cm的玻璃柱中，柱床高约20cm，双蒸水洗柱使柱床平衡后备用。 取自组装后形成的脂质体混悬液，经G-50葡聚糖凝胶柱层析，以双蒸水为洗脱液，分离脂质体和游离药物，收集脂质体流出液(带蓝色乳光部分)，以乙醇破乳并定容至刻度，为I液；另取相同体积脂质体溶液，直接以乙醇破乳并定容至刻度，为II液。分别在354nm处测定各自的吸光度，根据含量测定方法确定药物含量I、 In，则
包封率EE % = (I/In) X 100 % 试验结果本发明所述尼莫地平自组装前体脂质体经自组装形成脂质体的包封率为81. 77%。
图1为实施例1尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊在人工胃液中崩解水合后自组装形成脂质体的粒径分布图，平均粒径为468. 2nm。
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图2为实施例1尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊在纯水中崩解水合后自组装形成脂质体的粒径分布图，平均粒径为447. 8nm。 图3为实施例1尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊在人工胃液中崩解水合后自组装形成脂质体的透射电镜照片(6万倍)。 图4为实施例1尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊在纯水中崩解水合后自组装形成脂质体的透射电镜照片(6万倍)。
具体实施例方式
实施例1 处方组成如下尼莫地平 8g 蛋磷脂 200g 聚乙二醇400 220g 泊洛沙姆188(商品名F-68) 80g 胆固醇 16g 共制成1000粒软胶囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂质体的平均粒径分别为468. 2nm，447. 8nm ;包封率为81. 77% 制备工艺将处方量药物、磷脂、PEG于西林瓶中，加入适量无水乙醇，超声使溶解，再加入胆固醇、泊洛沙姆，超声使溶解，即制备成自组装前体脂质体。再定量灌装入软胶囊中，即成尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊。 实施例2 处方组成如下尼莫地平 8g 大豆磷脂 180g 聚乙二醇400 200g 聚氧乙烯蓖麻油 80g 去氧胆酸钠 8g 共制成1000粒软胶囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂质体的平均粒径分别为516. 5nm，503. 4nm ;包封率为80. 2% 制备方法同实施例l。 实施例3 处方组成如下尼莫地平 6g 氢化磷脂 100g 聚乙二醇600 200g 吐温80 150g 去氧胆酸钠 10g 无水乙醇 适量 共制成1000粒软胶囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂质体的平均粒径分别为537. 3nm，521. 8nm ;包封率为80. 43%
制备方法同实施例l。
实施例4
处方组成如下尼莫地平 10g 大豆磷脂 200g 甘油 200g 泊洛沙姆188(商品名F-68) 100g 胆固醇 20g 共制成1000粒软胶囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂质体的平均粒径分别为523. 4nm，513. 9nm ;包封率为81. 26%
制备方法同实施例l。
权利要求
一种自组装前体脂质体的药物制剂，其特征是将由药物、磷脂、分散介质和聚乙二醇修饰剂组成的自组装前体脂质体药液用软胶囊包裹。
2. 权利要求1的药物制剂，其中当药物是尼莫地平时，以药液总重量计，各组分所占的重量百分比为1% 5%尼莫地平，1% 45%磷脂，30% 70%分散介质，5% 35%聚乙 二醇修饰剂。
3. 权利要求2的药物制剂，以药液总重量计，各组分所占的重量百分比为1% 3%尼 莫地平，20 % 45 %磷脂，40 % 50 %分散介质，10 % 35 %聚乙二醇修饰剂。
4. 权利要求2的药物制剂，其中磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓中的天然磷脂。
5. 权利要求2的药物制剂，其中分散介质选自聚乙二醇和/或甘油。
6. 权利要求2的药物制剂，其中聚乙二醇修饰剂为聚乙二醇与任选的下述物质的修饰 物吐温、泊洛沙姆、苄泽、卖泽、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油 或磷脂。
7. 权利要求1的药物制剂，其中药液中还含有0. 5 5%稳定剂。
8. 权利要求7的药物制剂，其中稳定剂选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄 酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸、去氧胆酸中的一种 或多种。
9. 权利要求1的药物制剂的制备方法，包括取药物和辅料置于容器中，使其混合、分 散，得澄明液体，即得到含有尼莫地平的自组装前体脂质体，再将尼莫地平自组装前体脂质 体定量灌装入软胶囊中。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种尼莫地平自组装前体脂质体软胶囊及其制备方法。其特征是将由药物、磷脂、分散介质和聚乙二醇修饰剂组成的自组装前体脂质体药液用软胶囊包裹。本发明将自组装前体脂质体灌入软胶囊后，自组装前体脂质体被囊壳完全包裹，不仅能隔绝氧气、水分等作用，还可以掩盖不良味道，方便口服给药。软胶囊在胃液中崩解后，能快速水合自组装形成高包封率、粒径均匀的脂质体。
文档编号A61P9/10GK101780056SQ20101010457
公开日2010年7月21日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者刘建平, 邱璐 申请人:中国药科大学