金芝系列制剂的制备方法及其应用的制作方法

专利名称：金芝系列制剂的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以金芝菌，学名茶薦子叶孔菌Phylloporia ribis (Schumach. Fr)Ryvarden(曾用名环梭揭孑L菌 Xanthochrous nilgeriensis (Mont.)Teng.，俗称银花 蛾子)为主要原料制备的具有清咽利喉作用的保健品或者药品含片、咀嚼片、口服液、胶囊 剂、颗粒剂、速溶茶、喷雾剂(口腔喷剂)、浓缩丸、水丸剂等剂型。
2技术背景2. 1金芝菌的现代研究与应用状况及其开发意义本发明制剂的主要药物是金芝菌(生长在金银花主干茎基部的一种寄生真菌)， 别名忍冬蛾子。该菌始载于邓叔群先生《中国的真菌》(1963) —书，当时归于多孔菌科 褐孔属环棱褐孔菌Xanthochrous nilgeriensis (Mont.) Teng.现经中科院微生物所张小 青鉴定为锈革孔菌科(Hymenochaet)茶薦子叶孔菌Phylloporia ribis (Schumach. =Fr) Ryvarden.的子实体。这个名称是芬兰科学家Ryvarden先生于1978年重新定名的，在此 之前国际上该种的通用名是Phe 11 inusribis (Schumach. )Quel.该菌的归属问题之所以一 波三折，分析原因可能是因为我国产的该菌与国际上早已定名茶薦子木层孔菌Phellinus ribis (Schumach.) Quel.有一定差异，所以我国早期的真菌分类学家邓叔群先生将该种归 褐孔菌属，定名为环棱褐孔菌Xanthochrousnilgeriensis (Mont.) Teng.然而国外分类学 家不同意这个观点，而倾向于Ryvarden先生的分类观点，该菌在历代本草中均未记载，但在我国山东省临沂地区有民间食用和药用习惯， 用以治疗咽炎等疾病，效果显著。近十几年来，经过对该菌的化学成分和药理作用研究及临 床验证，该真菌含有多糖、留体、三萜类等生物活性成分，具有抗炎、抗病毒、抑制肿瘤作用。 作为一种新的中药资源茶薦子叶孔菌Phylloporia ribis (Schumach. :Fr) Ryvarden.被搬 上《山东省中药材标准》(2002年版)一书。2003年廉世闻先生申请了 “金银花微生物菌种制作及栽培方法”专利，专利号 ZL03102568. 4，公开号CN1521255,
公开日=2004. 08. 18。该专利用三种分离方法从金银花 墩上分离、纯化到得了金银花微生物菌——即茶薦子叶孔菌并人工培养出了该菌子实体。2008年廉士文先生申请了“金银花环棱褐孔菌的制备方法及其入药应用”专利，公 开号200810006964. 1，
公开日2008年8月20日，该专利通过双向性固体发酵得到代替子 实体的金银花环棱褐孔菌即薦子叶孔菌菌质，并达到入药应用的目的。近几年来国内外关于茶薦子叶孔菌的有关化学成分和药理活性的研究文章不断 刊登，韩国一功能代谢产物研究中心的实验证明从该菌中提取得到了一种抗II型糖尿病 的有效成分PolyChl0rinate[1]，另有2篇文章报道了从该菌中分离得到了神经酰胺类成分 脑苷以及留醇类成分等[2~3]。刘玉红女士等报道该菌有良好的抗菌消炎作用，从中提取鉴定了 4种化合物，分 别为(22E，24S)_啤酒留醇、麦角留醇、麦角留醇-5，8-过氧化物、2-羟基二十四酸。前3种 均有一定程度的抗炎抑菌活性[4~5~6]
山东中医药大学徐凌川教授等报道了该菌的人工发酵质量控制研究成果，并获山 东省中医药科学技术三等奖。这说明了沂蒙山金银花产区用该菌来治疗咽喉炎是有一定理论依据的。由于在我 们开发此药之前没有任何机构和个人对其进行全面的系统研究，包括安全性评价研究等， 但当地民间用已经祖辈之间代代相传将其视为治疗嗓子疼的特效药，仅单味药煮水服用即 可收到明显效果，其应用历史悠久，只是没有留下文字印证而已。然而对这种稀有的、珍贵 的药物资源进行合理开发，让其产品早日面世，祛除病痛、服务于人民大众，是利在当前、功 在千秋的大事，可谓当务之急。2. 2咽炎症状与药物分析目前，国内外生产的清咽润喉口含片种类很多。但市场上并没有真正的治疗咽喉 炎特效药。就慢性咽炎来说，它是咽部黏膜、黏膜下及其淋巴组织的慢性炎症。临床上以咽 喉干燥，痒痛不适，咽内异物感或干咳少痰为特征，病程长，症状易反复发作，往往给人们不 易治愈的印象。经我们调查统计慢性咽炎发病率占咽喉部疾病的10% 12%，多发生于成 年人，城市发病率高，尤其以教师、歌手等居多。由于其反复发作，给患者带来许多不适。该 病属于中医学“喉痹”范畴，最早见于《内经》，如《素问·阴阳别论》，“一阴一阳结，谓之喉 痹”，以“虚火喉痹”居多。西医一般认为慢性咽炎病因为①急性咽炎反复发作；②上呼吸道慢性炎症刺 激，如鼻窦炎，慢性扁桃体炎等；③烟酒过度，粉尘，有害气体等刺激及喜食刺激性食物；④ 职业因素(教师与歌唱者)与体质因素；⑤全身因素等。中医认为慢性咽炎病因病机常为脏腑虚损，耗伤阴分，虚火上炎于咽喉而致，或因 风热喉痹反复发作，余邪滞留，或粉尘，浊气刺激，嗜好烟酒辛辣，劳伤过度等引起，肺阴虚 则津液不足，咽喉失于濡养，兼之虚火循经上炎；肾阴虚，肾之经脉上络于肺，肾阴虚每致肺 也阴虚，虚火上炎，遂至喉痹。另外，虚火上蒸，烁津成痰，加之脉络痹阻，气机不利，致气滞 痰凝，痰火郁结。以养阴利咽为主，辅以清热解毒，化痰散结为治疗大法。本专利方中玄参甘苦咸，微寒，归肺胃肾经，有凉血滋阴、泻火解毒之功。含有环烯 醚萜类、苯丙素苷、黄酮类、脂肪酸，及挥发油等化学成分，具有解热、抗炎、抗菌作用；金芝 菌甘而微温，金银花，甘，寒。归肺，心，胃经，均有清热解毒，凉散风热之功；藏青果、余甘子 利咽生津、贡菊疏风清热、佩兰除湿和胃，陈皮理气祛痰，另外再加薄荷脑，辛凉解表、宣散 风热，诸药集解毒、散热、清肺、利咽、理气、滋阴、和胃、祛痰于一身，共奏清咽利喉之功效， 成为用于抗炎、消肿、润喉、去除口腔异味的良药。治疗慢性咽炎的剂型一般有汤药、丸剂、含片、袋泡剂、颗粒剂、喷雾剂等，这些剂 型各有利弊，汤药浓度高，可随证加减，但服用比较麻烦，而中成药只照顾了大多数患者的 共同特点，缺乏对不同个体的变通。口含片服用方便，使药力集中在口咽部，可提高局部血 药浓度，患者感觉好，更容易接受。参考文献[1]. Lee IK, Lee JH, Yun BS.Polychlorinated compounds with PPAR-gamma agonistic effect from the medicinalfungus Phellinus ribis[J]. Bioorg Med Chem Lett.2008 Aug 15 ；18(16) 4566[2]· Moon DC,Hwang KH,Choi KR,et al. Constituents of ceramide of a nativemushroom, Phellinus ribis inKorea[J]. Analytical Science and Technology,1994,7 547 554[3]· Moon DC. Some preoxysterols and ceramides from "Phellinus ribis", a Korean wild mushroom[J]. Analysis Science Technol. , 1995 ；8(4) :901-906[4],茶薦子叶孔菌强酸性化学成分的研究《时珍国医国药》2006，17 (9)[5],褐孔菌属药用真菌化学成分与药理作用研究纂要《中医药学刊》2003,21 (12)[6],茶薦子叶孔菌化学成分的研究《中药材》2005，28 (11)3技术内容3. 1本发明目的在于提供一种具有清咽润喉作用的口含片、咀嚼片、泡腾片、口服 液、胶囊剂、颗粒剂、速溶茶、喷雾剂(口腔喷剂)、浓缩丸、水丸剂等剂型。3. 2本发明是通过如下技术方案实现的。3. 2. 1选取原料药金银花100-300重量份，金芝菌100-300重量份，佩兰200-500 重量份，玄参100-400重量份，藏青果100-400重量份，贡菊100-400重量份，余甘子 100-300重量份，陈皮50-100重量份。3. 2. 2片剂或颗粒剂制备工艺用10-20倍、温度为80°C以上的热水提取上述原 料30-60分钟，将提取液通过60目以上的筛网过滤，收集其滤液，再用压榨机将滤渣进行压 榨，榨汁与滤液混合，然后使用板框压滤机或转鼓过滤机进行精滤。所得滤液的可溶性固形 物为5-10% ；滤液用真空低温浓缩设备进行浓缩；浓缩至药液稠膏状，比重约1. 2-1. 3，减 压干燥，粉碎成药粉，过60目筛备用。另将菌丝超微粉碎后，与过筛的药粉混合，并加入混 合重量5-20% (重量)的白糖和麦芽糊精各半；加入混合重量5-20% (重量)的木糖醇或 甘露醇、水苏糖10%重量份，增香剂0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合均勻后 制粒，作为颗粒剂；或制粒时加入柠檬酸、碳酸氢钠等制成泡腾剂；或将颗粒压片制成含片 (咀嚼片或其他片剂)。片剂的形状是圆形或其他的异形片。3. 2. 3具有清咽润喉作用的颗粒剂、口服液、胶囊剂、喷雾剂、浓缩丸剂等剂型的制 备方法选取金芝菌(子实体或发酵菌)100-300重量份，金银花100-300重量份，佩兰 200-500重量份，玄参100-400重量份，藏青果50-200重量份，贡菊100-300重量份，余甘 子50-200重量份，陈皮50-100重量份。清洗后加水12倍，加热煮沸，提取30分钟后，用60 目筛过滤，收集滤液；滤渣经压榨取汁，再与滤液混合，可溶性固形物含量为7%左右；真空 浓缩，真空度为0. 08Mpa，浓缩至药液稠膏状，比重约1. 2-1. 3，减压干燥，粉碎成药粉，过60 目筛备用。另将菌丝超微粉碎后，与过筛的药粉混合，并加入混合重量5-20% (重量)的 白糖和麦芽糊精各半；加入混合重量5-20% (重量)的木糖醇或甘露醇、水苏糖10%重量 份，甜味素0. 5 %，增香剂0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合制粒，然后根据不 同需要，分别制成颗粒剂、胶囊剂、速溶茶剂；药物全部经过提取、压榨后不浓缩，加入适量 的上述辅料制成口服液或合剂；将药液装入喷雾剂瓶制成喷雾剂。或将药物全部提取浓缩后，仅加入粘合剂、赋形剂，不加木糖醇、香精等甜味剂和 增香剂，按浓缩丸制备方法制成浓缩丸；或将药物按4中制法，将超微粉碎后的菌粉与浓缩 药液混合后，加入粘合剂、赋形剂，不加木糖醇、香精等甜味剂和增香剂，按水丸制备方法制 成水丸剂。
3. 2. 4药物提取物(浓缩液或干燥后粉碎的药粉)与其他辅料混合比例(以药粉 为例)选取药物粉末50-100重量份，水苏糖10-30重量份，甜味素1_3重量份(也可不 加)，维生素C 0. 1-0. 5重量份，迷迭香精油0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合 均勻后干法制粒压片，每片重0.5-0. 6克。日服3-6片。3. 3本发明药物组方合理，功效均衡，具有良好的清咽润喉作用，是一种适合于大 多数人服用的保健药品。本发明含片清咽润喉的人体试食观察报告如下3. 3. 1试食方法受试对象选择年龄在7周岁至75周岁，无严重心、肝、肾等主要 脏器疾患的急、慢性咽炎、咽喉不适患者为受试对象，共42例，采用自身对照设计。3. 3. 2受试者纳入标准3. 3. 2. 1病史主观症状有咽痛、咽痒、咽干、干咳、异物感多言加重等。3. 3. 2. 2检查咽部粘膜水肿、粘膜充血、咽后壁淋巴增生、分泌物附着。具有上述 症状1项或1项以上检查所见即可纳入观察。3. 3. 2. 3排除标准经检查证实有口咽、鼻咽、咽喉、鼻、喉、食道、颈部及全身某些 隐匿性病变所致者；年龄在6岁以下或75岁以上者，妊娠或哺乳期妇女及对本品过敏者； 合并有心、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；不符合纳入标准、未 按规定含服受试物的受试者，资料不全影响疗效或安全性判断者。3. 3. 3服用方法每日3次，每次2片3. 3. 4功效判定标准参考卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》。3. 3. 4. 1显效症状减轻或消失，咽部体征减轻2级。3. 3. 4. 2有效症状减轻，咽部体征减轻1_2级。3. 3. 4. 3无效症状、体征均无变化。3. 3. 5 结果3. 3. 5. 1 一般资料共观察42例受试考，其中男性23例，女性19例，年龄最小7 岁，最大75岁，平均43岁。病程最短1年，最长28年。3. 3. 5. 2清咽润喉功效表 1本发明含片的清咽润喉功效
例数显效有效无效总有效率人数人数人数人数 %42930339 92.83. 3. 5. 3症状改善状况表2主要症状改善情况
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3. 3. 5. 3咽部改善状况表 3咽部体征改善情况 3. 3. 6 结论本发明含片有明显的清咽润喉功效。本发明含片有一定消炎、抑菌、抑制肿瘤的作 用。本发明含片对咽部咽痛、咽痒、咽干、异物感等主要症状及粘膜充血、粘膜水肿、咽后壁 淋巴滤泡增生等主要体征有明显改善作用，总有效率为92. 8%。本发明含片在人体试食期间末观察到任何不适及不良反应。
权利要求
一种以金芝菌，学名茶藨子叶孔菌Phylloporia ribis(Schumach.Fr)Ryvarden(曾用名环棱褐孔菌Xanthochrous nilgeriensis(Mont.)Teng.，俗称银花蛾子)为主要原料制备的具有清喉利咽作用的口含片(咀嚼片)，其特征在于该保健品或药物是以下述原料药制成的金芝菌(子实体或发酵菌)100 300重量份，金银花100 300重量份，佩兰200 500重量份，玄参100 400重量份，藏青果50 200重量份，贡菊100 300重量份，余甘子50 200重量份，陈皮50 100重量份。
2.如权利要求1所述的具有清咽润喉作用的口含片(咀嚼片)，其特征在于该保健品 是以下述原料药制成的金芝菌(子实体或发酵菌)200重量份，金银花200重量份，佩兰200重量份，玄参100 重量份，藏青果60重量份，贡菊100重量份，余甘子100重量份陈皮50重量份。
3.一种具有清咽润喉作用的口含片(咀嚼片)的制备方法，其特征在于该方法为金芝菌(子实体或发酵菌)100-300重量份，金银花100-300重量份，佩兰200-500重量份，玄参100-400重量份，藏青果50-200重量份，贡菊100-300重量份，余甘子50-200重 量份，陈皮50-100重量份。制备工艺用10-20倍水、80°C以上加热提取上述原料30-60分钟，将提取液通过60目 以上的筛网过滤，收集其滤液，再用压榨机将滤渣进行压榨，榨汁与滤液混合，然后使用板 框压滤机或转鼓过滤机进行精滤；所得滤液的可溶性固形物为5-10% ；滤液用真空低温浓 缩设备进行浓缩；浓缩至药液稠膏状，比重约1. 2-1. 3，减压干燥，粉碎成药粉，过60目筛备 用。另将菌质超微粉碎后，与过筛的药粉混合，并加入混合重量5-20% (重量)的白糖和麦 芽糊精各半；加入混合重量5-20% (重量)的木糖醇或甘露醇、水苏糖10%重量份，甜味素 0. 5%，增香剂0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合均勻后压片。
4.一种具有清咽润喉作用的口含片(咀嚼片)、泡腾片的制备方法，其特征在于该方法 为金芝菌(子实体或发酵菌)100-300重量份，称取金银花100-300重量份，佩兰200-500 重量份，玄参100-400重量份，藏青果50-200重量份，贡菊100-300重量份，余甘子50-200 重量份，陈皮50-100重量份。清洗后加水12倍，加热煮沸，提取30分钟后，用60目筛过滤， 收集滤液；滤渣经压榨取汁，再与滤液混合，可溶性固形物含量为7%左右；真空浓缩，真空 度为0. 08Mpa，浓缩至药液稠膏状，比重约1. 2-1. 3，减压干燥，粉碎成药粉，过60目筛备用。 另将菌质超微粉碎后，与过筛的药粉混合，并加入混合重量5-20% (重量)的白糖和麦芽 糊精各半；加入混合重量5-20% (重量)的木糖醇或甘露醇、水苏糖10%重量份，增香剂 0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合均勻后压片，或加入柠檬酸、碳酸氢钠等制 成泡腾片剂，每片重0. 5-0. 6克。根据权利要求1-3中的药物制剂，其中片剂具体指普通压制片、包衣片、糖衣片、薄膜 衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、口含片。
5.具有清咽润喉作用的颗粒剂、口服液、胶囊剂、喷雾剂的制备方法，其特征在于该方 法为金芝菌(子实体或发酵菌)100-300重量份，称取金银花100-300重量份，佩兰200-500 重量份，玄参100-400重量份，藏青果50-200重量份，贡菊100-300重量份，余甘子50-200 重量份，陈皮50-100重量份。清洗后加水12倍，加热煮沸，提取30分钟后，用60目筛过滤，收集滤液；滤渣经压榨取汁，再与滤液混合，可溶性固形物含量为7%左右；真空浓缩，真空 度为0. 08Mpa，浓缩至药液稠膏状，比重约1. 2-1. 3，减压干燥，粉碎成药粉，过60目筛备用。 另将菌丝超微粉碎后，与过筛的药粉混合，并加入混合重量5-20% (重量)的白糖和麦芽 糊精各半；加入混合重量5-20% (重量)的木糖醇或甘露醇、水苏糖10%重量份，甜味素 0. 5%，增香剂0. 05-0. 1重量份，薄荷脑0. 1-1. 0重量份，混合制粒，然后根据不同需要，分 别制成颗粒剂、胶囊剂、速溶茶剂；药物全部经过提取、压榨后不浓缩，加入适量的上述辅料 制成口服液或合剂；将药液装入喷雾剂瓶制成喷雾剂。或将药物全部提取浓缩后，仅加入粘合剂、赋形剂，不加木糖醇、香精等甜味剂和增香 剂，按浓缩丸制备方法制成浓缩丸；或将药物按4种制法，将超微粉碎后的菌粉与浓缩药液 混合后，加入粘合剂、赋形剂，不加木糖醇、香精等甜味剂和增香剂，按水丸制备方法制成水 丸。
6.根据权利要求1-5中的药物制剂，还可以填加抗氧化剂，选自α-生育酚、抗坏血酸 棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)中的一种或几种。
7.根据权利要求1-5中的药物制剂，其中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括 迷迭香精油、留兰香精油、橘子香精、草莓香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯 甲酸类中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7中的清咽润喉药物口服制剂和喷雾剂，该制剂具有治疗上呼吸道 感染和急性化脓性扁桃体炎、清热解毒，清泻肺热，和胃祛湿，化痰散结，滋阴润喉的功效， 主治咽喉不适的咽炎症状以及喉中梗梗不利，或声音不扬，声音嘶 ，甚则气喘痰鸣等症 状。该制剂适用于各类咽喉疾病引起的咽喉肿痛，干渴，干痒，咽喉脓肿，且对口气臭秽，口 疮等症也有较好疗效。
全文摘要
本发明涉及了用金芝，学名茶藨子叶孔菌Phylloporia ribis(Schumach.Fr)Ryvarden(曾用名环棱褐孔菌Xanthochrous nilgeriensis(Mont.)Teng.，俗称银花蛾子)以其子实体及金芝菌的发酵菌质为主要原料成分，其他中药为辅助原料，根据君臣佐使的配伍原理加工成系列制剂，是治疗上呼吸道感染和急性化脓性扁桃体炎，咽喉肿痛、咽喉梗阻、痰火郁结、口疮干渴、口气臭秽、嗓子失音等症的新型保健品或药物。该制剂是用下述原料药制成的金芝菌(子实体或发酵菌质)、金银花、佩兰、玄参、藏青果、贡菊、余甘子、陈皮。本发明还涉及用上述药物制成的口含片、咀嚼片、泡腾片等片剂、冲剂和其他系列制剂的制备方法，为金芝菌的人工培育和工业化生产及广泛应用创造了条件，为提升人们健康生活品质奠定了基础。
文档编号A61K36/898GK101904489SQ20101012165
公开日2010年12月8日 申请日期2010年3月8日 优先权日2010年3月8日
发明者廉士文 申请人:廉士文