专利名称：多卤代异喹啉亚胺衍生物的抗肿瘤活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类多卤代 异喹啉亚胺衍生物对肿瘤细胞的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤 细胞生长的生物活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术：
肿瘤严重威胁人类生命与健康。肿瘤越来越肆虐的夺去人类生命。因此，治疗和 预防肿瘤已经引起整个社会的广泛关注。在肿瘤的治疗及预防过程中，其中应用天然或人 工合成的化合物去阻断、逆转或预防侵袭性肿瘤发生的化学疗法是临床上使用最为广泛和 有效的肿瘤治疗措施。但是目前用于临床的抗肿瘤化学药物普遍存在选择性差、毒副作用 大、易产生耐药性等诸多问题。因此探索和研究高效、低毒的抗肿瘤药物成为了治疗肿瘤的 重要方向。异喹啉亚胺衍生物包括异喹啉亚胺、异喹啉酮等均具有较好的生物活性，如抗肿 瘤、抗有丝分裂、疟疾等。由于优良药理活性，异喹啉亚胺衍生物成为了药物研究的热点。本发明为发明人前期已公开的发明专利(多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法， 申请号200810233711.8)及本发明人已报道的文献(Yan, S. -J. ；Huang, C. ；Su, C.-X.； Ni，Y. -F. ；Lin, J. J. Comb. Chem. 2010，12，91)中化合物在抗肿瘤细胞株的细胞毒性方面的 应用。本发明中所涉及的所有化合物的化学结构的表征及鉴定、物理化学性质及化合物的 制备均见发明人前期已公开的发明专利(多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法，申请号 200810233711. 8)及本发明人已报道的文献(Yan, S. -J. ；Huang, C. ；Su, C. -X. ；Ni, Y. -F.； Lin, J. J. Comb. Chem. 2010，12，91)。
发明内容
本发明的目的是提供了式(I)化合物及它们的可药用盐或溶剂化物用于防治肿 瘤疾病，特别是白血病、表皮癌、肝癌、结肠癌、肺腺癌和卵巢癌药物的用途。
(式 I)Z = NH，NR，，0，S ;Y = ΝΗ，0 ;η = 1,2,3 ；R，为烷基、芳基；R 为烷基、芳基、杂芳基、
稠芳基、烷氧基、烷硫基氓为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基； R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基A1为卤 原子；X2为卤原子。本发明用于防治肿瘤疾病，特别是白血病、表皮癌、肝癌、卵巢癌、结肠癌、肺腺癌 药物的式(I)结构所表示的化合物是I-A 10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b]异喹啉I-B :10-苯甲酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-C 10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b] 异喹啉I-D 10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪 唑[l，2-b]异喹啉I-E 10-对甲氧基苯甲酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四 氢咪唑[l，2-b]异喹啉I-F 10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氟_7_氰基_5_亚胺基_1，2，3，5-四氢咪 唑[l，2-b]异喹啉I-G 10-对氯苯甲酰基_6，8，9-三氯_7_氰基_5_亚胺基_1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-H 10-对氯苯甲酰基_6，8- 二氟_9_氯_7_氰基_5_亚胺基_1，2，3，5-四氢咪 唑[l，2-b]异喹啉I-I 10-对氯苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-J=IO-乙酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b] 异喹啉I-K: 10-乙酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-L=IO-乙酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b] 异喹啉I-M 10-乙氧羰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b] 异喹啉I-N 10-乙氧羰基-6，8- 二氟_9_氯_7_氰基_5_亚胺基_1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-O 10-乙氧羰基-6，8，9-三氟_7_氰基_5_亚胺基_1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b] 异喹啉I-P 11-苯甲酰基-7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢_1Η_嘧啶 [1,2-b]异喹啉I-Q 11-苯甲酰基-7，9- 二氟_10_氯_8_氰基_6_亚胺基_2，3，4，6-四氢-IH-嘧 啶[l，2-b]异喹啉I-R 11-苯甲酰基-7,9,10-三氟_8_氰基_6_亚胺基-2,3,4,6-四氢-IH-嘧啶 [1,2-b]异喹啉I-S :11_对甲氧基苯甲酰基_7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-T 11-对甲氧基苯甲酰基-7，9- 二氟_10_氯_8_氰基_6_亚胺基_2，3，4，6-四氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉
I-U :11-对甲氧基苯甲酰基-7，9，10_三氟_8_氰基_6_亚胺基_2，3，4，6-四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-V 11-对氯苯甲酰基-7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基_2，3，4，6-四氢-IH-嘧 啶[l，2-b]异喹啉I-W=Il-对氯苯甲酰基-7，9- 二氟-10-氯_8_氰基_6_亚胺基_2，3，4，6_四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-X 11-对氯苯甲酰基-7，9，10-三氟_8_氰基_6_亚胺基_2，3，4，6-四氢-IH-嘧 啶[l，2-b]异喹啉I-Y:ll-对甲基苯甲酰基-7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6_四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-Z :11_对甲基苯甲酰基-7，9_ 二氟-10-氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-A' :11-对甲基苯甲酰基-7，9，10-三氟-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四 氢-IH-嘧啶[l，2-b]异喹啉I-B' 10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3， 2-b]异喹啉I-C' 10-苯甲酰基-9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁 唑[3，2-b]异喹啉I-D' 10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3， 2-b]异喹啉I-E ‘ :10_对甲氧基苯甲酰基-6，8，9_三氯-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二 氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉I-F' 10-对甲氧基苯甲酰基-9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二 氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉I-G ‘ :10_对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二 氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉·I-H' 10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b] 异喹啉I-I' 10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b] 异喹啉I-J' :10_对甲氧基苯甲酰基-6，8_ 二氟-9-氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢 咪唑[l，2-b]异喹啉I-K' :10_对甲氧基苯甲酰基-6，8，9_三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑 [1,2-b]异喹啉I-L' :10_对氯苯甲酰基-6，8_ 二氟-9-氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑 [1,2-b]异喹啉I-M' 10-对氯苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉I-N' :10_ 乙氧羰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑[l，2_b]异喹啉1-0' :10-乙氧羰基 _6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-氧 _1，2，3，5-四氢咪唑[1， 2-b]异喹啉I-P' 10-乙氧羰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b] 异喹啉I-Q' :11_ 苯甲酰基-7，9-二氟-10-氯-8-氰基-6-氧-2，3，4，6-四氢-IH-嘧 啶[l，2-b]异喹啉 式(I)化合物具有重要的生活活性，体外对白血病、表皮癌、肝癌、卵巢癌、结肠 癌、肺腺癌等肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果表明此类化合物对多种肿瘤细 胞生长具有强效的抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。本发明的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合， 制备得到具有抗肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药 物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等 剂型药物。本发明的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物，如钼类 药物顺钼(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-II)、长春花碱类药物失碳长春 花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞苷类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，键择)、 足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活 性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、 栓齐IJ、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
具体实施例方式对化合物I-A I-G'共33个代表性化合物进行药理学实验，所测试人源肿瘤细 胞线实验:Α431 (表皮癌)、HL60 (白血病)、k562 (白血病)、H印G2 (肝癌)、Skov-3 (卵巢 癌)。将细胞用测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mosman， Τ. “对细胞生长和存活的快速比色测试法增生和细胞毒性测定法应用” J. Immunolog. Methods，1983，65，66 ；Green, L. Μ.，细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋 巴因子定量的应用，J. Immunolog. Methods，1984，70，257 268。所获得的数据证实，本发明的化合物对表皮癌、白血病、慢性髓系白血病、肝癌、卵 巢癌均有显著的活性。式(I)结构所示化合物有可能发展成为新的抗实体肿瘤及抗白血病 的药物。表一、代表性化合物I-A I-G'对人体肿瘤线的细胞毒活性 A431(人表皮癌细胞株)HL60(人白血病细胞株)k562 (人慢性髓原白血病细胞)HepG2 (人肝癌细胞株)Skov-3 (人卵巢癌细胞株)对化合物I-H' I-Q'共10个代表性化合物进行药理学实验，所测试人源肿瘤 细胞线实验:A431 (表皮癌)、HL60 (白血病)、k562 (白血病)、HT-29 (结肠癌)、A549 (肺 癌)。将细胞用测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mosman， Τ. “对细胞生长和存活的快速比色测试法增生和细胞毒性测定法应用” ;J. Immunolog. Methods，1983，65，66 ；Green, L. Μ.，细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋 巴因子定量的应用，J. Immunolog. Methods，1984，70，257 268。所获得的数据证实，本发明的化合物对表皮癌、白血病、慢性髓系白血病、结肠癌、 肺癌均有一定的活性。所涉及化合物有可能发展成为新的抗实体肿瘤及抗白血病的药物。
表二、代表性化合物I-H I-Q'对人体肿瘤线的细胞毒活性 A431(人表皮癌细胞株)HL60(人白血病细胞株)k562 (人慢性髓原白血病细胞)HT-29 (人结肠癌细胞株)A549 (人非小细胞肺癌细胞株)
权利要求
一种具有式(I)所示结构的多卤代异喹啉亚胺衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，具有抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌肿瘤细胞生长活性。(式I)其中Z＝NH，NR’，O，S；Y＝NH，O；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子。FSA00000105572100011.tif
2.根据权利要求1的式⑴化合物，其中Y为NH，O。
3.根据权利要求1、2的化合物，其中Z为NH，NR',O, S ；R，为烷基、芳基；R为烷基、芳 基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基氓为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫 基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳 硫基；Xi为卤原子；x2为卤原子。
4.根据权利要求1-3的化合物，其特征为该化合物具有抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵 巢癌、结肠癌、肺癌肿瘤细胞生长的生理活性。
5.根据权利要求1-3的化合物及其可药用盐或溶剂化物用于制备防治肿瘤疾病的药 物用途。
6.一种用于防治肿瘤疾病的药物组合物，其特征是治疗有效量的作为活性成分的权 利要求1-3的化合物及其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物与制剂允许的药物复形 剂或载体制备而成的药物组合物。
7.根据权利要求5-6所述的异喹啉类化合物的用途，其特征是所述药物的制剂形式 包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂、或纳米制剂。
全文摘要
本发明涉及一类具有式(I)所示结构的多卤代异喹啉亚胺衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物具有细胞毒活性。式(I)所示结构的多卤代异喹啉亚胺衍生物具有较强的抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌肿瘤细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
文档编号A61P35/02GK101836988SQ201010161308
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月4日 优先权日2010年5月4日
发明者严胜骄, 曾祥慧, 林军, 黄超 申请人:云南大学