包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物的制作方法

专利名称：包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物的制作方法
包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物本申请为申请号为2006800302325的专利申请的分案申请。 发明领域本发明涉及用于预防和治疗精神分裂症和类似的精神病学障碍的组合物。特别 地，本发明涉及包含芳基-杂环药物化合物，例如齐拉西酮的组合物。在本发明的一个方 面，该组合物是毫微粒的形式，并且也包含至少一种表面稳定剂。在另一个方面，本发明也 涉及控制递送芳基_杂环药物化合物，例如齐拉西酮的新剂型，和预防和治疗精神分裂症 和类似的精神病学障碍的方法。
背景技术：
齐拉西酮，化学名为5-[2-[4-(1，2_苯并异噻唑-3-基)_1_哌嗪基]乙 基]-6-氯-1，3- 二氢-2h-吲哚-2-酮，是一种苯并噻唑基哌嗪衍生物，作为抗精神病剂用 于治疗精神病学病症例如精神分裂症、幻觉、妄想、敌意和其他双相性精神障碍，而不会提 高脂质和其他血脂。齐拉西酮的经验式是c21h21cln4os,分子量是412. 94 (游离碱)。齐拉西酮的化学结构如下所示 齐拉西酮在美国可以作为Pfizer Inc.的注册商品名Geodon 提供的剂 型的一部分来施用。以Geodon 胶囊存在的齐拉西酮是齐拉西酮的盐酸盐形式，即 5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐 酸单水合物。该盐是白色到浅粉红色粉末，熔点是300°C，经验式是C21H21ClN4OS-HCl-H2O,分 子量是467.42。Geodon 胶囊是用于以20mg、40mg、60mg和80mg的胶囊口服。Geodon 胶囊内的非活性成分包括乳糖、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。患者的常用剂量包括，治疗精神分 裂症的口服剂型(胶囊)的成人剂量是20毫克(mg)，每日两次，与食物一起施用。更高的 剂量包括80mg的剂量，每日两次。齐拉西酮可以用于肌内注射，以齐拉西酮甲磺酸盐的形式，商品名为注射用 Geodon 。注射用Geodon 包含冻干形式的齐拉西酮甲磺酸盐三水合物，5- (2- (4- (ι， 2_苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2η-吲哚-2-酮，甲磺酸盐，三 水合物(经验式c21h21cin4os-ch3so3h-3H2o ；分子量563.09)。注射用Geodon 可以在 单剂量瓶中，是包含20mg齐拉西酮/ml的齐拉西酮甲磺酸盐。美国食品和药品监督管理局 (fda)已经批准了齐拉西酮可以治疗精神分裂症，批准了肌内注射形式的齐拉西酮可以用 于精神分裂症患者的急性精神激动。
齐拉西酮的消除半衰期是约7小时。在1到3天内达到稳态血浆浓度。当与食物 服用时齐拉西酮的生物利用度是约60%。已经报道了，逐渐增加至Geodon 高剂量(每 天360mg)的大约二十分之一的患者显示了认知的显著改善。在下列文献里描述了齐拉西酮化合物U. S.专利4，831，031 ;6，110,918 ； 6, 245, 765 ；6, 150, 366 ；6, 232, 304 ；6, 399, 777 ；和 6，245，766。美国专利公开 2004/0138237和2004/0146562公开了齐拉西酮的可注射储库制剂，其中用环糊精增溶活 性齐拉西酮化合物以形成悬浮剂。齐拉西酮对于治疗性处理患精神分裂症和类似精神障碍的患者具有较高的作用。 但是，如果要满足每日服用2次齐拉西酮的需要和饭后服用齐拉西酮的进一步需要的话， 严格的患者顺应性是齐拉西酮治疗精神分裂症和类似精神障碍的一个关键因素。此外，如 此频繁的施用通常需要卫生护理人员的关注，并因此导致了与齐拉西酮治疗有关的花费非 常高昂。因此，本领域需要新的齐拉西酮组合物，其克服了在治疗精神分裂症和类似精神病 时与其使用有关的这些问题和其它问题。此外，齐拉西酮几乎不溶于水。这种较差的水溶性导致了较差的生物利用度。发明简述本发明的一个实施方案包括一种毫微粒组合物，包含(A)齐拉西酮；和(B)至少 一种表面稳定剂。该表面稳定剂可以吸附或结合到毫微粒颗粒的表面上。该毫微粒颗粒的 有效平均粒径小于约2，OOOnm。该毫微粒组合物可以任选包含一种或多种用于预防和治疗 精神分裂症和类似的精神病学障碍的附加活性成分和/或一种或多种药学可接受的赋形 剂。在这些实施方案中，将该毫微粒组合物施用于进食或禁食状态下的患者将是生物等效 的，可以显示类似的药代动力学。本发明也涉及改变释放组合物，其中该组合物的第一组分包含第一部分的包含活 性成分的颗粒和至少一种包含第二部分的包含活性成分的颗粒的第二组分，其中每种组分 具有不同的释放速率和/或持续时间，和其中至少一种所述组分包含齐拉西酮。所述至少 的第二组分的颗粒是改变释放(MR)形式，例如，包被改变释放包衣或包含或掺入了改变释 放基质物质。在患者口服后，该组合物以双峰或多峰方式释放一种或多种活性成分。该改 变释放组合物可包含毫微粒形式的齐拉西酮和至少一种表面稳定剂，可以任选包含一种或 多种用于预防和治疗精神分裂症和类似的精神病学障碍的附加活性成分和/或一种或多 种药学可接受的赋形剂。该改变释放组合物的第一组分可以显示不同的释放曲线，包括其中在施用剂型后 第一组分中包含的几乎所有活性成分立即释放，在延迟一段时间后立即释放(延迟释放)， 或在一段时间缓慢释放的曲线。在一个实施方案中，在施用于患者后在该剂型第一组分中 包含的活性成分迅速释放。本文使用的“迅速释放”包括的释放曲线，其中该剂型的组分的 至少约80%的活性成分在施用后约1小时释放，术语“延迟释放”包括的释放曲线，其中该 剂型的组分的活性成分在延迟一段时间后释放(快速或缓慢)，术语“控制释放”和“延长 释放”包括的释放曲线，其中包括在该剂型的组分的至少约80%的活性成分缓慢释放。该改变释放组合物的第二组分也显示很多的释放曲线，包括立即释放曲线，延迟 释放曲线或控制释放曲线。在一个实施方案中，该第二组分显示延迟释放曲线，其中在延迟 一段时间后该组分的活性成分释放。在另一个实施方案中，该第二组分显示控制释放曲线，其中该组分的活性成分在施用后约12到约24小时的时间里释放。在其中组分显示不同释放曲线的双组分实施方案中，该活性成分从该组合物中的 释放曲线是双峰的。在其中第一组分显示立即释放曲线，第二组分显示延迟释放曲线的实 施方案中，在活性成分从第一组分中释放到活性成分从第二组分中释放之间有一个延迟时 间。通过改变释放包衣的量和/或组成或通过改变释放基质物质的量和/或组成用以达到 所需的释放曲线来改变延迟时间的持续长度。因此，延迟时间的持续长度可以设计用于模 拟所需的血浆曲线。在其中第一组分显示立即释放曲线，第二组分显示控制释放曲线的实施方案中， 第一和第二组分中的活性成分在不同的时间里释放。在这样的实施方案中，立即释放组分 用于通过使从施用到治疗有效的血浆浓度水平的时间最小而促进作用的开始，一种或多种 后续组分用于使血浆浓度水平的变化最小和/或在给药间隔期间维持治疗有效的血浆浓 度。在一个这样的实施方案中，第一组分中的活性成分快速释放，第二组分中的活性成分在 施用后约12小时的时间内释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分中的活性成分快速 释放，第二组分中的活性成分在施用后约24小时的时间内释放。另一个这样的实施方案 中，第一组分中的活性成分快速释放，第二组分中的活性成分在施用后历经约12小时的时 间释放。另一个这样的实施方案中，第一组分中的活性成分快速释放，第二组分中的活性成 分在施用后历经约24小时的时间释放。另一个这样的实施方案中，第一组分中的活性成分 快速释放，第二组分中的活性成分在施用后历经至少约12小时的时间释放。另一个这样的 实施方案中，第一组分中的活性成分快速释放，第二组分中的活性成分在施用后历经至少 约24小时的时间释放。本发明的剂型包含立即释放组分和至少一种改变释放组分，施用该剂型而产生的 血浆曲线基本上类似于连续施用两次或多次I R剂型产生的血浆曲线，或分别施用IR和MR 剂型产生的血浆曲线。本发明的改变释放组合物对于施用通常每日施用2次的齐拉西酮是 特别有用的。在本发明的一个实施方案中，该组合物以双峰方式递送齐拉西酮。在施用后， 该组合物产生了一种血浆曲线，其基本上模拟根据典型的治疗方案连续施用两次齐拉西酮 的IR剂量获得到血浆曲线。根据本发明的另一个方面，该组合物可以设计用于产生血浆曲线，其使得与连续 施用两次或多次IR剂型有关的血浆浓度水平有关的改变最小或消失。在这些实施方案中， 该组合物可以提供立即释放组分以通过使从施用到治疗有效的血浆浓度水平之间的时间 最短而促进作用的开始，并提供至少一种改变释放组分以在整个给药间隔里维持治疗有效 的血浆浓度水平。齐拉西酮可以包含在还包含至少一种表面稳定剂的毫微粒颗粒中。在Devane等人的美国专利6，228，398和6，730，325中公开并要求保护与本文类 似的改变释放组合物。本发明也涉及由本发明的组合物制备的剂型。在一个实施方案中，该剂型是包含 本发明的改变释放组合物的固体口服剂型。该口服剂型可以利用，例如可溶蚀制剂、扩散控 制制剂和渗透控制制剂。在这样的实施方案中，包含在该剂型中的总剂量以脉冲或连续方 式释放。在一个这样的实施方案中，总剂量的一部分立即释放，以迅速开始作用，总剂量的 剩余部分在延迟时间后或历经高达约24小时的时间释放。在另一个实施方案中，该剂型是包含毫微粒组合物的可注射的储库制剂，其中该毫微粒组合物包含齐拉西酮。该储库制剂缓慢地将药物溶解并释放到患者的循环中。该制 剂的单个注射剂可以提供长达3个月的治疗有效的血浆浓度的齐拉西酮本发明也涉及一种制备包含齐拉西酮的毫微粒组合物的方法。该方法包括在足以 提供包含齐拉西酮的稳定毫微粒组合物的条件下，将包含齐拉西酮的毫微粒颗粒与至少一 种表面稳定剂接触一段时间的步骤。本发明进一步涉及治疗包括但不限于预防和治疗精神分裂症和类似精神障碍的 方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的组合物，例如包含齐拉西酮的毫微粒组合物的
步骤。
本发明的组合物和剂型用于减少所需的给药频率，因此增强了患者的便利性和改 善了患者的顺应性，因此，改善了所有需要齐拉西酮治疗，包括但不限于预防和治疗精神分 裂症和类似的精神病学障碍的治疗结果。该途径可以替代常规的每日多次施用的齐拉西酮 剂型。上述的一般性描述和下面的详述是举例性和解释性的，是试图为所要求保护的本 发明提供进一步的解释。根据下面本发明的详述，其他的目的、优点和新的特征对于本领域 技术人员将是显而易见的。发明详述在本文中使用几个如下文和全文所列的定义来描述本发明。本文使用的“约”是本领域普通技术人员可以理解的，在其使用的上下文中会有某 种程度的不同。如果在其所使用的上下文中给出对于本领域普通技术人员是不清楚的，那 么“约”就是指最大为该特定术语加或减10%。本文使用的“齐拉西酮”包括齐拉西酮，其药学可接受的盐、酸、酯、代谢产物、复合 物或其他衍生物，和它们各自的每种立体异构体包括两种或多种立体异构体的混合物、夕卜 消旋物或其他。本文使用的短语“治疗有效量的齐拉西酮”是指提供了特定的药理学应答的量，为 此齐拉西酮施用于很多需要相关治疗的患者。应当强调的是，将治疗有效量的齐拉西酮施 用于特定情况下的特定患者不一定对于治疗本文所述的病症总是有效的，尽管本领域技术 人员认为该剂量是治疗有效量的。本文使用的术语“颗粒”是指一种物质的状态，其特征在于为离散颗粒、小丸、珠或 颗粒，而不论其大小、形状或形态。本文使用的术语“多颗粒”是指多个离散或团聚的颗粒、小丸、珠、颗粒或其混合 物，而不论其大小、形状或形态。本文所述的包含多颗粒的组合物也称作“多颗粒组合物”。术语“毫微粒”是指一种多颗粒，其中该颗粒的有效平均粒径是直径小于约 2000nm(2微米)。本文所述的包含毫微粒的组合物也称作“毫微粒组合物”。本文使用的术语“有效平均粒径”用以描述多颗粒(例如，毫微粒)，是指其至少 50%的颗粒是特定大小。因此，“有效平均粒径是直径小于约2000nm”是指其中至少50% 的颗粒的直径小于约2000nm。“D50”是指多颗粒中50%的颗粒在该粒径以下的粒径。类似 地，“D90”是指多颗粒中90%的颗粒在该粒径以下的粒径。至于在本文中的稳定颗粒，“稳定”是指但不限于，一个或多个下列参数⑴颗 粒不会由于颗粒间吸引力或随着时间粒径显著地增大而略微絮凝或成块；(2)颗粒的物理结构不会随着时间改变，例如由无定形相转变为晶体相；(3)该颗粒是化学稳定的；和/或 (4)在本发明的毫微粒的制备中活性成分在颗粒的熔点或熔点之上没有进行加热步骤。本文使用的“难溶于水的药物”是指在水中的溶解度小于约30mg/ml，小于约 20mg/ml，小于约10mg/ml，或小于约lmg/ml的药物。本文使用的术语“改变释放”包括非立即地释放，且包括控制释放、延长释放、持续 释放和延迟释放。 本文使用的术语“时间延迟”是指在施用包含本发明的组合物的剂型和所述活性 成分从特定组分中释放之间的时间。本文使用的术语“延滞时间”是指从活性成分从组合物的一个组分中释放和所述 活性成分从组合物的另一个组分中释放之间的时间。本文使用的术语“可溶蚀”是指可以通过体 内的物质作用磨损、减少或变质的制 剂。本文使用的术语“扩散控制，，是指作为自发运动例如从高浓度向低浓度区运动的 结果扩散的制剂。本文使用的术语“渗透控制”是指作为通过半渗透膜进入较高浓度的溶液运动的 结果扩散的制剂，其中这种渗透可以使膜两侧制剂的浓度平衡。I.包含齐拉西酮的毫微粒组合物本发明提供一种包含颗粒的毫微粒组合物，其中该颗粒包含(A)齐拉西酮或其 盐或衍生物；和(B)至少一种表面稳定剂。在U. S.专利5，145，684中首次描述了毫微 粒组合物，在下列文献中也描述了毫微粒活性剂的组合物，例如，U.S.专利5，298，262; 5，302，401 ；5，318，767 ；5，326，552 ；5，328，404 ；5，336，507 ；5，340，564 ；5，346，702 ； 5，349，957 ；5，352，459 ；5，399，363 ；5，494，683 ；5，401，492 ；5，429，824 ；5，447，710 ； 5，451，393 ；5，466，440 ；5，470，583 ；5，472，683 ；5，500，204 ；5，518，738 ；5，521，218 ； 5，525，328 ；5，543，133 ；5，552，160 ；5，565，188 ；5，569，448 ；5，571，536 ；5，573，749 ； 5，573，750 ；5，573，783 ；5，580，579 ；5，585，108 ；5，587，143 ；5，591，456 ；5，593，657 ； 5，622，938 ；5，628，981 ；5，643，552 ；5，718，388 ；5，718，919 ；5，747，001 ；5，834，025 ； 6，045，829 ；6，068，858 ；6，153，225 ；6，165，506 ；6，221，400 ；6，264，922 ；6，267，989 ； 6，270，806 ；6，316，029 ；6，375，986 ；6，428，814 ；6，431，478 ；6，432，381 ；6，582，285 ； 6，592，903 ；6，656，504 ；6，742，734 ；6，745，962 ；6，811，767 ；6，908，626 ；6，969，529 ； 6，976，647 ；和 6，991，191 ；和 U. S.专利公开 20020012675 ；20050276974 ；20050238725 ； 20050233001 ；20050147664 ；20050063913 ；20050042177 ；20050031691 ；20050019412 ； 20050004049 ；20040258758 ；20040258757 ；20040229038 ；20040208833 ；20040195413 ； 20040156895 ；20040156872 ；20040141925 ；20040115134 ；20040105889 ；20040105778 ； 20040101566 ；20040057905 ；20040033267 ；20040033202 ；20040018242 ；20040015134 ； 20030232796 ；20030215502 ；20030185869 ；20030181411；20030137067 ；20030108616 ； 20030095928 ；20030087308 ；20030023203 ；20020179758 ；20020012675 ；和 20010053664。 在下类文献中描述了无定形的小颗粒组合物，例如U. S.专利4，783，484 ；4，826，689 ； 4，997，454 ；5，741，522 ；5，776，496。如上所述，本发明的毫微粒组合物中颗粒的有效平均粒径是直径小于约2000nm(即，2微米)。在本发明的实施方案中，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方 法测定时，有效平均粒径可以是直径例如小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm， 小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约 IlOOnm,小于约lOOOnm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于 约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约 IOOnm,小于约75nm或小于约50nm。该毫微粒颗粒可以是晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相或其混合物。除了固体剂型较小外，与包含齐拉西酮的现有常规的、非毫微粒组合物相比，本发 明的毫微粒组合物显示了增高的生物利用度并且需要较小剂量的齐拉西酮。在本发明的一 个实施方案中，本发明的毫微粒组合物的生物利用度比在常规剂型中施用的齐拉西酮高约 50%。在其他实施方案中，本发明的毫微粒组合物的生物利用度比在常规剂型中齐拉西酮 高高约40%，高约30%，高约20%或高约10%。当给哺乳动物患者施用初始剂量后测定时，该毫微粒组合物也可以具有期望的药 代动力学曲线。该组合物的期望的药代动力学曲线包括但不限于(1)当施用后分析哺乳 动物患者的血浆时，优选齐拉西酮的Cmax大于施用相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组 合物的Cmax ；和/或(2)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，优选齐拉西酮的AUC大于施 用相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物的AUC;和/或(3)当施用后分析哺乳动物 患者的血浆时，优选齐拉西酮的Tmax小于施用相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物 白勺TmasO在本发明的一个实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物 的Tmax，本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的Tmax不超过其的约90%。 在本发明的其它实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物的Tmax， 本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的Tmax不超过其的约80%，不超过 其的约70%，不超过其的约60%，不超过其的约50%，不超过其的约30%，不超过其的约 25%，不超过其的约20%，不超过其的约15%，不超过其的约10%，或不超过其的约5%。在 本发明的一个实施方案中，当分析哺乳动物患者的血浆时齐拉西酮的Tmax是在施用后小于 约6到约8小时。在本发明的其它实施方案中，齐拉西酮的Tmax是施用后小于约6小时，小 于约5小时，小于约4小时，小于约3小时，小于约2小时，小于约1小时或小于约30分钟。 在本发明的一个实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物 的Cmax，本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的Cmax至少为其的约50%。 在本发明的其它实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物的Cmax， 本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的Cmax比其大至少约100%，至少 约200%，至少约300%，至少约400%，至少约500%，至少约600%，至少约700%，至少约 800%，至少约900%，至少约1000%，至少约1100%，至少约1200%，至少约1300%，至少约 1400%，至少约1500%，至少约1600%，至少约1700%，至少约1800%，至少约1900%。在本发明的一个实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合 物的AUC，本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的AUC比其大至少约 25%。在本发明的其它实施方案中，相对于相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒组合物 的AUC，本发明的毫微粒组合物显示出，例如其包含的齐拉西酮的AUC比其大至少约50 %，至少约75%，至少约100%，至少约125%，至少约150%，至少约175%，至少约200%，至 少约225%，至少约250%，至少约275%，至少约300%，至少约350%，至少约400%，至少 约450%，至少约500%，至少约550%，至少约600%，至少约650%，至少约700%，至少约 750%，至少约800%，至少约850%，至少约900%，至少约950%，至少约1000%，至少约 1050%，至少约1100%，至少约1150%，或至少约1200%。
本发明包括一种毫微粒组合物，其中，在施用后齐拉西酮的药代动力学曲线基本 不受摄取该组合物的患者的进食或禁食状态的影响。这意味着，当在进食和禁食状态下施 用该毫微粒组合物时，齐拉西酮吸收的量或齐拉西酮吸收的速率基本上没有差异。在常规 的齐拉西酮制剂即Geodon 中，当与食物施用时，齐拉西酮的吸收增加。在常规的齐拉西 酮制剂中观测到的这种吸收差异是不想有的。本发明的齐拉西酮制剂克服了这个问题。基本上消除了食物效应的剂型的优点包括患者便利性增强，因此增强了患者的顺 应性，因为患者不需要确保他们在进食或不进食时服用该剂量。这是很重要的，因为伴随患 者的顺应性较差，观测到齐拉西酮要治疗的医学病症增强。本发明还包括包含齐拉西酮的毫微粒组合物，其中将该组合物施用于禁食状态下 的患者生物等效于将组合物施用于进食状态下患者。当在进食和禁食状态下施用时，本发明的组合物的吸收差异优选小于约100%，小 于约95 %，小于约90 %，小于约85 %，小于约80 %，小于约75 %，小于约70 %，小于约65 %， 小于约60%，小于约55%，小于约50%，小于约45%，小于约40%，小于约35%，小于约 30%，小于约25%，小于约20%，小于约15%，小于约10%，小于约5%，或小于约3%。在本发明的一个实施方案中，本发明包括包含齐拉西酮的组合物，其中将该组合 物施用于禁食状态下的患者等效于将组合物施用于进食状态下患者，特别是根据美国食品 和药品管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)指南的Cmax和AUC所定义。在美国FDA指南， 如果AUC和Cmax的90%置信区间(Cl)在0. 80到1.25之间则两种产品或方法是等效的(出 于调节的目的，Tfflax测量值与生物等效性无关)。根据欧洲EMEA的指南显示两种化合物或 施用条件之间的生物等效性，AUC的90% CI必须在0. 80到1. 25之间，Cmax的90% CI必须 在0. 70到1.43之间。本发明的毫微粒组合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解曲线。优选齐拉 西酮是快速溶解的，因为溶解的越快，一般开始作用越迅速，生物利用度越高。为了改善齐 拉西酮的溶解曲线和生物利用度，增强齐拉西酮的溶解是有用的，以使得它可以达到接近 100%的水平。本发明的组合物优选具有的溶解曲线为在约5分钟内至少约20%的齐拉西酮溶 解。在本发明的其他实施方案中，至少约30%或约40%的齐拉西酮在约5分钟内溶解。在 本发明的其他实施方案中，优选至少约40 %，至少约50 %，至少约60 %，至少约70 %，或至 少约80%的齐拉西酮在约10分钟内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少 约70%，至少约80%，至少约90%，或至少约100%的齐拉西酮在约20分钟内溶解。优选在可鉴别的介质中测定溶解。对于两种在胃液中溶解曲线非常不同的产品， 该溶解介质将会产生两条非常不同的溶解曲线；即，该溶解介质可以预测组合物的体内溶 解。一种示例性的溶解介质是包含0.025M的表面活性剂月桂硫酸钠的水性介质。可以通 过分光光度法来进行溶解量的确定。可以用旋转叶法(欧洲药典)测定溶解。
本发明的毫微粒组合物组合物的另一个特征是，其颗粒可以再分散，以使得该颗 粒的有效平均粒径是直径小于约2000nm。这是很重要的，因为如果该颗粒不能再分散以使 得有效平均粒径是直径小于约2000nm，那么该组合物就会丧失由于将其中的齐拉西酮配制 成毫微粒形式而获得的益处。这是因为毫微粒组合物受益于包含活齐拉西酮颗粒的较小粒 径。如果该颗粒不能在施用后再分散成较小的粒径，由于毫微粒系统很高的表面自由能和 热力学驱动力会导致自由能总体降低，因此它们会“成块”或形成团聚的颗粒。在这些团聚 颗粒形成时，该剂型的生物利用度会极大地降低到在毫微粒组合物的液体分散形式中观测 到的生物利用度以下。在本发明的其他实施方案中，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方法测定 时，本发明的再分散颗粒(在水、生物相关性介质或任何其他适当的液体介质)的有效 平 均粒径是直径小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约 1500nm,小于约1400nm,小于约1300nm,小于约1200nm,小于约IlOOnm,小于约IOOOnm,小 于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于 约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约lOOnm，小于约75nm或小于约 50nm。适合测定有效平均粒径的这些方法是本领域普通技术人员已知的。用本领域已知的任何适当方法都可以测定再分散性。参见例如题为“Solid Dose nanoparticle Compositions Comprising aSynergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer andDioctyl Sodium Sulfosuccinate，，的 U. S.专利 6，375，986 的实 施例部分。本发明的毫微粒组合物在施用于哺乳动物例如人或动物后显示了引人注目的再 分散性，这可以通过在生物相关性水性介质中的重建/再分散得到证明，以使得再分散颗 粒的有效平均粒径是直径小于约2000nm。该生物相关性水性介质可以是显示期望的离子强 度和PH的任意水性介质，其形成了介质的生物相关性的基础。期望的PH和离子强度是人 体中的生理条件中代表性的那些。这些生物相关性水性介质可以是显示期望的PH和离子 强度的例如水性电解质溶液或任何盐、酸或碱的水性溶液或其组合。生物相关性pH是本领域公知的。例如，在胃中pH的范围是从略小于2 (但通常 大于1)高至4或5。在小肠中，pH的范围是4到6，在结肠中，其范围是6到8。生物相关 性离子强度也是本领域公知的。禁食状态下胃液的离子强度是约0. IM而禁食状态下肠液 的离子强度是约 0.14。参见，例如 Lindahl 等人，“Characterization of Fluidfrim the Stomach and Proximal Jejumum in Men andffomen", Pharm. Res. ,14(4) :497_502(1997)。 据信，受试溶液的PH和离子强度比具体的化学内容物更为关键。因此，通过强酸、强碱、盐、 单个或多个共轭酸-碱对(即，弱酸和该酸的相应盐)、一元和多元电解质等等的很多组合 可以获得适当的PH和离子强度值。代表性的电解质溶液可以是，但不限于，浓度范围约0. 001到约0. IN的HCl溶液， 和浓度范围约0. 001到约0. IM的NaCl溶液，和其混合物。例如，电解质溶液可以是，但不 限于，约0. IN或更小的HCl，约0. OlN或更小的HCl，约0. 001N或更小的HCl，约0. IM或更 小的NaCl，约0. OlM或更小的NaCl，约0. 001M或更小的NaCl，及其混合物。在这些电解质 溶液中，由于PH和离子强度条件接近胃肠道，0. 01NHC1和/或0. IM NaCl是禁食的人生理 条件最有代表性的例子。
0. OOlN HCl、0. OlN HCl 和 0. IN HCl 的电解质浓度分别对应于 pH 3、pH 2 和 pH 1。因此，0. OlNHCl溶液模拟了典型的胃酸性条件。0. IM NaCl的溶液合理地近似于全身， 包括胃肠液的离子强度条件，尽管可以用超过0. IM的浓度模拟人GI道内的进食条件。示例性的显示期望的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于， 磷酸/磷酸盐+氯的钠、钾和钙盐，乙酸/乙酸盐+氯的钠、钾和钙盐，碳酸盐/碳酸氢盐+ 氯的钠、钾和钙盐，和柠檬酸/柠檬酸盐+氯的钠、钾和钙盐。如上所述，该组合物也包含至少一种表面稳定剂。该表面稳定剂可以吸附，或结合 到包含齐拉西酮的颗粒表面。优选地，该表面稳定剂优选是吸附或连接到颗粒的表面，而不 是与颗粒或与其他表面稳定剂分子发生化学反应。该表面稳定剂的每个吸附的分子基本上 不具有分子间的交叉连接。存在于本发明的组合物种的齐拉西酮和表面稳定剂的相对量是广泛不同的。各个 组分的可选量可以取决于，除其他外例如所选择的具体药物、亲水亲脂平衡(HLB)、熔点和 稳定剂水溶液的表面张力等等。基于齐拉西酮和表面稳定剂的总混合重量，而不包括其他 赋形剂，齐拉西酮的浓度可以不同，从约99. 5%到约0. 001%，约95%到约0. 或约90% 到约0. 5重量％。基于齐拉西酮或其盐或衍生物和表 面稳定剂的总混合干重，而不包括其 他赋形剂，表面稳定剂的浓度可以不同，从约0. 5%到约99. 999%，约5. 0%到约99. 9%或 约10%到约99. 5重量％。对于齐拉西酮，表面稳定剂的选择并不是无足轻重的，要求进行广泛的试验来制 成所需的制剂。因此，本发明涉及出人意料的发现可以制备包含齐拉西酮的毫微粒组合 物。在本发明中可以使用一种以上的表面稳定剂的组合。可以在本发明中使用的有用 的表面稳定剂包括但不限于，已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、 低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、阴离子、阳离子、离子和 两性离子表面活性剂。表面稳定剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素(现称作羟丙甲纤维素)、羟丙 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸钠、二辛基磺基丁二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷 脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、 十八醇十六醇、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚 西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商购的 丁评66118@例如，1 661120@和丁《661180@(1〇1 Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如， Carbowaxs 355O 和934 (Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅胶体、磷酸盐、 羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤 维素、非微晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚 与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如， PlUr0niCSF68 和F108 ，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines (例 如，Tetronic 908 ,也称作Poloxamine 908 ,是向氨茶碱连续加入环氧丙烷和环氧乙 烷而得到的四官能团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany，NJ.))； Teronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ，它是烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm和Haas) ；Crodestas F-11 O ,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸 酯的混合物(Croda Inc.)；对-异壬基苯氧基聚_(缩水甘油)，也称作Olin-1 0G 或 Surfactant 10-G (OHn Chemicals,Stamford, CT) ；Crodestas SL-4O (Croda,Inc.)；禾口 SA90HC0，它是 C18H37CH2 (CON (CH3)-CH2 (CHOH)4 (CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.)；癸酰基 _N_ 甲 基葡萄糖胺；正癸基β -D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β -D-吡喃麦芽糖苷；正月桂基β -D-吡 喃葡萄糖苷；正月桂基β -D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖胺；正庚基- β -D-吡喃葡 萄糖苷；正庚基β -D-硫糖苷；正己基β -D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；壬 酰基β -D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基- β -D-吡喃葡萄糖苷；辛基 β -D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生 素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的随机共聚物等等。有用的阳离子表面稳定剂的离子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纤维 素类、海藻酸盐、磷脂和非聚合性化合物，例如两性离子型稳定剂，聚-η-甲基吡啶鐺、氯 化蒽基吡啶鐺、阳 离子型磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化甲基丙烯酸聚 甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷 酮-2-甲基丙烯酸二甲胺乙酯硫酸二甲酯。其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于，阳离子脂类、锍、鳞和季铵化合物，例如 硬脂酰三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯或溴化铵、椰子甲 基二羟乙基氯或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯或溴化铵、C12_15 二甲 基羟基乙基氯或溴化铵、椰子二甲基羟基乙基氯或溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯、 月桂基二甲基苄基氯或溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯或溴化铵、N-烷基(C12_18) 二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14_18) 二甲基_苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵 一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12_14) 二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤 化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰氨 基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N- 二癸基二甲基 氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12_14) 二甲基1-萘基甲基氯 化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲 基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12，C15，C17三甲基溴化铵、月桂基苄基三乙基氯化铵、 聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三十六烷基甲 基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、月桂基三乙基溴化铵、四癸基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯 化铵(ALIQUAT 336 )、P0LYQUAT 10 、四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂 肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、氯化硬脂烷铵化合物(例如硬脂酰三monium氯和二硬脂酰二 monium氯)、溴或氯化十六烷基吡啶鐺，四聚氧乙基烷基胺的卤代盐、MIRAP0L 和ALKAQUA T (AlkariIChemical Company)、烷基吡啶鐺盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷酰基胺、聚乙 烯聚胺、N, N-二烷基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺盐例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、 烷基吡啶鐺盐和烷基咪唑鐺盐和氧化胺；酰亚胺azolinium盐；质子化的四丙烯酰胺；甲基 化的四价聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶鐺氯]；和 阳离子瓜尔胶。这些示例性的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂 在 J.Cross 禾口 E.Singer, Cationic Surfactants -Analytical 禾口 BiologicalEvaluation(Marcel Dekker,1994) ；P.禾口 D. Rubingh(Editor)，Cationic Surfactants Physical Chemistry(MarcelDekker,1991)； 禾口 J.Richmond, Cationic Surfactants OrganicChemistry, (Marcel Dekker, 1990)中进行了描述。非聚合性表面稳定剂是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯铵、带正电的有机化 合物、鳞化合物、氧鐺化合物、商鐺化合物、阳离子有机金属化合物、四价磷化合物、吡啶鐺 化合物、苯胺鐺化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和 结构式NR1R2R3R4W的季铵化合物。对于结构式NR1R2R3R4W的化合物(DR1-R4 都不是 CH3 ；
(U)R1-R4 中的一个是 CH3 ；(iii) R1-R4 中的三个是 CH3 ；(Iv)R1-R4 都是 CH3 ；(v) R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的一个是C6H5CH2,和R1-R4中的一个是7个或更 少个碳原子的烷基链；(vi) R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的一个是C6H5CH2,和R1-R4中的一个是19个或 更多个碳原子的烷基链；(Vii)R1-R4 中的两个是 CH3, R1-R4 中的一个是基团 C6H5(CH2)n，其中 η > 1 ；(viii) R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少 一个杂原子；(ix) R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少一 个卤素；(x) R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少一 个环片段；(Xi)R1-R4中的两个是CH3, R1-R4X中的一个是苯环；或(Xii)R1-R4中的两个是CH3, R1-R4中的两个是纯粹的脂肪片段。这些化合物包括但不限于，山嵛基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、西吡氯铵、嵛氯 化三胺、劳拉氯铵、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、cethylamine hydrofluoride、chlora llylmethenaminechloride (Quateraium-15)、二 硬月旨基三甲基氯化铵(Quaternium-5)、 月 t圭基二 甲基乙基 zW 基 fit 化 I安(Quaternium-14)、Quaternium-22> Quaternium-26> Quaternium-18 hectorite、盐酸二甲基氨基乙基氯、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油 醚磷酸酯、二乙醇铵P0E(3)油醚磷酸酯、氯化动物脂苯二甲烃铵、二甲基二辛癸基铵膨润 土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化 铵、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、肉豆蔻基 三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵盐-1、盐酸普鲁卡因、椰子甜菜碱、司拉氯铵膨润 土、司拉氯铵水辉石、二氢氟化硬脂酰三羟基乙基亚丙基二胺、牛脂基三甲基氯化铵和六癸 基三甲基溴化铵。表面稳定剂是可商购的和/或可以通过本领域已知的技术制备出来。大多数的 表面稳定剂是已知的药物赋形剂，并在the AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society ofGreat Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)共同出版 白勺 theHandbook of Pharmaceutical Excipients 巾白勺 $。
除了齐拉西酮，本发明的组合物可以包含一种或多种用于治疗精神分裂症或类似 精神障碍和相关病症的化合物。该组合物也可以与该化合物联合施用。这些其他活性化合 物优选包括用于治疗身体病症例如头痛、发热、痛苦或一般由精神分裂症和类似的精神病 学障碍引起的其他类似病症的那些化合物。这些活性化合物应当以本领域技术人员确定其 不会干扰齐拉西酮的治疗效果的方式存在。 本发明的组合物也可以包含一种或多种粘合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、乳化剂 和悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、发泡剂、芳香剂和其他赋形剂。 这些赋形剂是本领域已知的。此外，通过加入各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金类、三氯叔丁 醇、苯酚、山梨酸等等可以确保阻止微生物的生长。当在可注射制剂中使用时，该组合物可 以包含等张剂例如糖、氯化钠等等，以及延迟可注射药物剂型吸收的试剂例如单硬脂酸铝 和明胶。填充剂的例子是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的例子是各种淀粉 和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素例如Avicel PHioi和Avicel PH 102、微晶纤维 素和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCC )。适当的润滑剂，包括影响要压制粉末的流动性的试剂，是二氧化硅例如 Aeros i 1 200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。甜味剂的例子是任何天然或人造的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺 酸盐、阿司帕坦和乙酰舒泛。调味剂的例子是Magnasweet (商标为mafco)、泡泡糖香 料、水果调味剂等。防腐剂的例子是山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲 酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或苄醇、酚类化合物例如酚，或季铵化合物例如苯扎氯铵。适当的稀释剂包括药学可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸 钙、糖、和/或任意上述物质的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素例如Avicel phioi 和Avicel ph102 ；乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatose dcl2i ；二碱式 磷酸钙例如Emcompress ·，甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔴糖；和葡萄糖。适当的崩解剂包括轻微交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉 和变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠和它们的混合物。发泡剂的例子是发泡对例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适当的有机酸包括，例 如乳酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸盐。适当的碳酸盐 和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、l-赖氨 酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可替代地，可以只存在发泡对的碳酸氢钠组分。本发明的组合物可以包含载体、佐剂或赋形物(下文中，统称为“载体”)。可以用例如，研磨、勻化、沉淀、冻干或板乳化技术制备该毫微粒组合物。制备毫 微粒组合物的示例性方法在'684专利中进行了描述。在下列文献中也描述了制备毫微 粒组合物的示例性方法专禾u 5，518，187 ；5, 718，388 ；5, 862，999 ；5, 665，331 ；5, 662，883 ； 5，560，932 ；5，543，133 ；5，534，270 ；5，510，118 ；和 5，470，583。在一个方法中，将包含齐拉西酮的颗粒分散在齐拉西酮难溶的液体分散介质中。然后在研磨介质存在下使用机械方法将粒径减小至需要的有效平均粒径。分散介质可以是，例如，水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质 是水。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小颗粒的大小。可以在研磨后将包含齐拉西酮 的颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径的过程中，可以向齐拉西酮/表面稳 定剂组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以连续或以批次方式制备分散体。本领域 技术人员将会理解，在该情况下，在研磨后，不是所有的颗粒都会减小至需要的大小。在该 情况中，可以分离出具有所需大小的颗粒并用于实施本发明。形成需要的毫微粒组合物的另一种方法是微量沉淀法。这是一种在表面稳定剂和 一种或多种胶体稳定增强表面活性剂存在下而不包含任何微量的毒性溶剂或可溶的重金 属杂质时制备难溶性齐拉西酮的稳定分散体的方法。该方法包括，例如(1)将齐拉西酮溶 解于适当的溶剂中；(2)向包含至少一种表面稳定剂的溶液中加入步骤(1)的制剂；和(3) 用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。如果存在，可以在该方法后通过透析或透析过滤及 通过常规方法浓缩该分散体来除去所形成的全部盐。也可以通过勻化法制备毫微粒组合物。示例性的勻化法在U. S.专利5，510，118， 题为"Process of Preparing Therapeuticcompositions Containing Nanopartic 1 es"φ 进行了描述。这种方法包括将包含齐拉西酮的颗粒分散于液体分散介质中，然后勻化该分 散体，将所述粒径减小至需要的有效平均粒径。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小颗 粒的大小。可以在研磨前或后将该颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径的过 程前、中或后，可以向该组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以连续或以批次方式制 备分散体。形成需要的毫微粒组合物的另一种方法是喷雾冻干成液体(SFL)。该方法包括将 齐拉西酮和表面稳定剂的有机或有机水性溶液注射到降温液体例如液氮中。以足以使结晶 和颗粒生长最小的速率冻结该包含齐拉西酮溶液的微滴，这样形成了毫微结构的颗粒。根 据所选择的溶剂系统和处理条件，该颗粒可以具有不同的颗粒形态。在分离步骤中，在避免 颗粒凝聚或成熟的条件下除去氮和溶剂。作为SFL的补充方法，也可以用超快冻干法(URF)来形成具有极度增大的表面积 的等效毫微结构颗粒。URF包括取用齐拉西酮的与水可混溶的、无水、有机或有机水性溶液 和表面稳定剂，将其应用于降温底物上。然后通过例如冻干或大气冻干法除去溶剂，剩下所 得到的毫微粒结构的颗粒。形成需要的毫微粒组合物的另一种方法是板乳化法。板乳化法制备出具有可控的 粒径分布和快速溶解性质的毫微结构的颗粒。该方法包括制备出水包油型乳剂，然后用包 含齐拉西酮和表面稳定剂的非水性溶液溶胀。该颗粒的粒径分布是在载入包含药物的乳剂 前乳剂微滴大小的直接结果。该粒径是可控的并在该过程中进行了优化。此外，通过选择 使用溶剂和稳定剂，在没有或抑制奥斯特瓦尔德熟化下实现了乳剂的稳定性。随后，除去溶 剂和水，恢复稳定的毫微结构颗粒。通过适当地控制处理条件可以实现不同的颗粒形态。本发明提供一种方法，包括施用有效量的包含齐拉西酮的毫微粒组合物。本发明的组合物可以配制成胃肠外(例如，静脉、肌内或皮下)、口服(例如固体、 液体或气雾剂形式，阴道)、鼻内、直肠、耳、眼部、局部(例如，粉末、软膏或滴剂)、含化、脑 池内、腹膜内或局部施用等。
该毫微粒组合物可以以固体或液体剂型使用，例如液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、长效药剂、乳膏、控制释放制剂、快速熔化制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延 长释放制剂、脉冲式释放制剂、混合型立即释放和控制释放制剂等等。适合胃肠外注射的组合物可以包含生理可接受的无菌水性或非水性溶液、分散 液、混悬液或乳剂，和可重制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性或非水性 载体、稀释剂、溶剂或赋形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、 其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使 用包衣例如卵磷脂，通过在分散液中维持需要的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的 流动性。口服的固体剂型包括但不限于，胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒，该固体剂型可以是 例如快速熔化制剂、控制释放制剂、冻干剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制 齐U、混合型立即释放和控制释放制剂或其组合。优选固体片剂。在这些固体剂型中，活性 剂与至少一种下列物质混合(a) —种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸 二钙；(b)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(C)粘合剂，例如 羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；⑷湿润剂，例如甘油； (e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f) 溶液缓凝剂例如石蜡；(g)吸收增强剂，例如季铵化合物；(h)湿润剂，例如十六醇和单硬脂 酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸 镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可以包含缓冲 剂。口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了齐拉西 酮，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示 例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二 醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢 糠基醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等等。普通技术人员将会理解，可以根据经验来确定齐拉西酮的治疗有效量。在本发明 的毫微粒组合物中齐拉西酮的实际剂量水平可以不同，以使获得的该药物的量可以对于具 体的组合物和施用方法有效地获得需要的治疗应答。因此，所选择的剂量水平取决于需要 的治疗效果、给药途径、所施用的齐拉西酮的效力、所需的治疗持续时间和其他因素。单位剂量组合物可以包含这些量的齐拉西酮或其约数量，可以用于构成每日剂 量。但是，应当理解的是，任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素要达到的细胞 或生理应答的类型和程度；所施用的具体试剂或组合物的活性；所使用的具体试剂或组合 物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；齐拉西酮的施用的时间，给药途径和排泄 率；治疗的持续时间；与齐拉西酮联合或同时使用的活性化合物；及医药领域公知的类似 因素。II.包含齐拉西酮的控制释放组合物药学化合物在预防和治疗疾病状态中的有效性取决于很多因素，包括从剂型向患 者递送化合物的速率和持续时间。在患者中给定剂型显示的递送速率和持续时间的组合可 以描述为其体内释放曲线，并根据所施用的药学化合物，其与血浆中药学化合物的浓度和持续时间有关。由于药学化合物的药代动力学性质例如生物利用度、吸收和消除的速率改 变，因此释放曲线和所得到的血浆曲线变成了认为对所设计的有效治疗很重要的因素。剂型的释放曲 线可以显示出不同的释放速率和持续时间，可以是连续或脉冲的。 连续的释放曲线包括的释放曲线是，其中在整个给药间隔期间一定量的一种或多种药学化 合物以恒定或可变的速率连续释放。脉冲释放曲线包括的释放曲线是，其中至少两个不连 续量的一种或多种药学化合物以不同的速率和/或在不同时帧内释放。对于任何给定的药 学化合物或这些化合物的组合，给定剂型的释放曲线在患者中产生了相关的血浆曲线。当 剂型的两种或多种组分具有不同的释放曲线时，该剂型的释放曲线作为一个整体是个体释 放曲线的组合，可以描述为“多峰”。其中每种组分具有不同的释放曲线的两-组分剂型的 释放曲线可以描述为“双峰”，其中每种组分具有不同的释放曲线的三-组分剂型的释放曲 线可以描述为“三峰”。与可应用于释放曲线的变量类似，患者的相关血浆曲线在作用的持续时间里显示 了药学化合物恒定或可变的血浆浓度水平，可以是连续或脉冲的。连续的释放曲线包括所 有显示单个血浆浓度最大值的速率和持续时间的血浆曲线。脉冲血浆曲线包括的血浆曲线 是，其中药学化合物至少两个较高的血浆浓度水平被较低的血浆浓度水平所分开，可以描 述为“多峰”。显示两个峰的脉冲血浆曲线可以描述为“双峰”，显示三个峰的脉冲血浆曲线 可以描述为“三峰”。根据，至少部分根据剂型中包括的药学化合物的药代动力学和剂型中 个体组分的释放曲线，多峰释放。在一个实施方案中，本发明提供多颗粒的改变释放组合物，其以脉冲方式递送齐 拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒。该毫微粒是上述类型，并同时包含至少一种表面稳定剂。在另一个实施方案中，本发明提供多颗粒的改变释放组合物，其以连续方式递送 齐拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒。该毫微粒是上述类型，并同时包含至少一种表面稳定 剂。在另一个实施方案中，本发明提供一种多颗粒的改变释放组合物，其中第一部分 的齐拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒在施用后立即释放，一个或多个后续部分的齐拉西酮 或包含齐拉西酮的毫微粒在初始时间延迟后释放。在另一个实施方案中，本发明提供一种每日施用1次或每日施用2次的固体口服 剂型，包括本发明的多颗粒的改变释放组合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种预防和/或治疗精神分裂症和类似的精神 病学障碍的方法，包括施用本发明的组合物。在一个实施方案中，本发明提供一种多颗粒的改变释放组合物，其中形成多颗粒 的颗粒是上述类型的毫微粒颗粒。当需要时，该毫微粒颗粒包含改变释放包衣和/或改变 释放基质物质。根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，具有包含含活性成分的颗粒的第 一组分和包含含活性成分的颗粒的至少一个后续组分，每种后续组分具有与第一组分不同 的释放速率和/或持续时间，其中至少一种所述组分包含含齐拉西酮的颗粒。在本发明的 一个实施方案中，形成多颗粒的包含齐拉西酮的颗粒本身包含上述类型的毫微粒颗粒，其 中该毫微粒颗粒包含齐拉西酮且也包含至少一种表面稳定剂。在本发明的另一个实施方案 中，包含齐拉西酮且也包含至少一种表面稳定剂的上述类型的毫微粒颗粒本身是多颗粒的包含药物的颗粒。包含药物的颗粒可以用改变释放的包衣来包被。可替代地或附加地，包 含药物的颗粒可以包含改变释放的基质物质。在口腔递送后，在该组合物以脉冲方式递送 齐拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒。在一个实施方案中，第一组分提供了立即释放的齐拉 西酮或包含齐拉西酮的毫微粒，一个或多个后续组分提供了改变释放的齐拉西酮或包含齐 拉西酮的毫微粒。在这些实施方案中，立即释放组分通过使从施用到治疗有效的血浆浓度 水平之间的时间最短而促进了作用的开始，一种或多种后续组分可以用于使血浆浓度水平 的改变最小，和/或在整个给药间隔里维持治疗有效的血浆浓度。
改变释放包衣和/或改变释放基质物质会导致第一部分包含活性成分的颗粒的 活性成分释放和后续部分的包含活性成分的颗粒的活性成分释放之间有一个延滞时间。当 一个部分以上的包含活性成分的颗粒提供了改变释放时，改变释放包衣和/或改变释放基 质物质导致了在不同部分的包含活性成分的颗粒的活性成分的释放之间有一个延滞时间。 通过调节改变释放包衣的组成和/或量和/或改变所使用的改变释放基质物质的组成和/ 或量来改变这些延滞时间的持续长度。因此，延滞时间的持续长度可以设计用于模拟所需 的血浆曲线。由于在施用后改变释放组合物产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或多 次IR剂型产生的血浆曲线，因此本发明的改变释放组合物对于施用齐拉西酮是特别有用 的。根据本发明的另一个方面，该组合物可以设计用于产生血浆曲线，其使得与连续 施用两次或多次IR剂型有关的血浆浓度水平的改变最小或消失。在这些实施方案中，该组 合物可以具有立即释放组分以通过使从施用到治疗有效的血浆浓度水平之间的时间最短 而促进作用的开始，并具有至少一种改变释放组分以在整个给药间隔里维持治疗有效的血 浆浓度水平。每种组分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，组合物可以包含仅含有齐拉 西酮或含齐拉西酮的毫微粒作为活性成分的组分。可替代地，组合物可以包含含有齐拉西 酮或含齐拉西酮的毫微粒的第一组分，和至少一种含有齐拉西酮或含齐拉西酮的毫微粒以 外的适合与齐拉西酮联合施用的活性成分的后续组分，或者含有齐拉西酮或含齐拉西酮的 毫微粒以外的活性成分的第一组分和至少一种含有齐拉西酮或含齐拉西酮的毫微粒的后 续组分。确实，当活性成分之间互相相容时，两种或多种活性成分可以掺入到相同组分中。 在该组合物的一个组分中存在的活性成分可以伴随有，该组合物的另一个组分中的例如增 强性化合物或增敏性化合物，以改变其生物利用度或治疗效果。本文使用的术语“增强剂”是指一种能通过促进在动物例如人中通过GIT的净输 出而增强活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增强剂包括但不限于中链脂肪酸； 其盐、酯、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非离子型表面活性剂，例如通过环氧乙烷和 脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反应制备的那些；细胞色素P450抑制 齐U、P-糖蛋白抑制剂等等；及这些试剂中两种或多种的混合物。在其中存在包含一种以上药物的组分的那些实施方案中，根据需要的给药方案， 在每种组分中包含的齐拉西酮的比例可以相同或不同。在第一组分和后续组分中存在的齐 拉西酮可以是足以产生治疗有效的血浆浓度水平的任意量。当可用时，齐拉西酮可以以基 本上光学纯立体异构体或作为两种或多种立体异构体的混合物、外消旋混合物存在。齐拉西酮在组合物中优选的存在量是约0. 1到约500mg。在另一个实施方案中，齐拉西酮在组合 物中优选的存在量是约1到约lOOmg。在另一个实施方案中，齐拉西酮在第一组分中的存在 量是约0. 5到约60mg ；在另一个实施方案中，齐拉西酮在第一组分中的存在量优选是约2. 5 到约30mg。如果存在于后续组分中，齐拉西酮的存在量在与第一组分所述类似的范围内。 从每个组分中递送齐拉西酮的时间释放特征可以通过改变每种组分的组成来改 变，包括改变任意的所存在的赋形剂和/或包衣。特别地，如果存在包衣，可以通过改变颗 粒上的改变释放包衣的组成和/或量来控制齐拉西酮的释放。如果存在不止一种改变释放 组分，这些组分中的每一种的改变释放包衣可以相同或不同。类似地，当通过包埋改变释放 基质物质促进改变释放时，可以通过所施用的改变释放基质物质的选择和量来控制活性成 分的释放。在每种组分中存在的改变释放包衣可以是任意的量，只要其足以使每种具体组 分得到需要的延迟时间即可。在每种组分中存在的改变释放包衣可以是任意的量，只要其 足以使组分之间得到需要的延滞时间即可。从每种组分中释放齐拉西酮的延滞时间和/或延迟时间也可以通过改变每种组 分的组成来改变，包括改变任意的可能存在的赋形剂和包衣。例如，第一组分可以是立即释 放组分，其中在施用后齐拉西酮立即释放。可替代地，第一组分可以是例如时间延迟的立即 释放组分，其中在延迟一段时间后齐拉西酮立即基本上全部释放出来。第二和后续组分可 以是例如如刚刚所述的时间延迟的立即释放组分，或可替代地，时间延迟的持续释放或延 长释放组分，其中齐拉西酮以可控的方式历经延长的时间释放出来。本领域技术人员将会理解，血浆浓度曲线的准确性质会受到所有上述因素的组合 的影响。特别地，每个包含齐拉西酮的组分中的齐拉西酮的递送(和因此也开始作用)之 间的延滞时间可以通过改变每种组分的组成和包衣(如果存在)来控制。因此，通过改变 每种组分的组成(包括活性成分的量和性质)和通过改变延滞时间，可以得到很多的释放 和血浆曲线。根据从每种组分中释放齐拉西酮之间的延滞时间长度和齐拉西酮从每种组分 中释放的性质(即立即释放、持续释放等等)，血浆曲线可以是连续的(即，具有单个最大 值)或其中可以良好地在血浆曲线中分离和清楚定义(例如，当延迟时间较长时)或高度 重叠(例如，当延迟时间较短时)的峰的脉冲。当需要递送活性成分的两个或多个脉冲而不需要施用两个或多个剂量单元时，施 用包含本发明的组合物的单个剂量单元而产生的血浆曲线是有利的。可以使用以所需方式改变齐拉西酮释放的任意包衣物质。特别地，适合在实施本 发明时使用的包衣物质包括但不限于聚合包衣物质，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸三 马来酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵共 聚物，例如以商标Eudragi t RS和RL销售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯 酸酯共聚物例如以商标Eudragit L销售的那些，聚乙烯乙缩醛二乙氨乙酸酯，羟 丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素，虫胶；水凝胶和成胶物质，例如羧乙烯聚合物、海藻酸钠、羧甲 基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、明 胶、淀粉和基于纤维素的交联聚合物-其中交联度是如此之低以致于可以促进水的吸收和 聚合物基质的膨胀，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤 维素、壳多糖、氨酰基-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RS-PM，Rohm & Haas)、芽霉菌糖、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可溶胀亲水聚合物)聚(羟烷基 甲基丙烯酸)(mol. wt.约5k-5, 000k)、聚乙烯吡咯烷酮(mol. wt.约10k_360k)、阴离子和 阳离子水凝胶、具有低级乙酸残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物、马来 酸酐和苯乙烯的共聚物、乙烯、丙烯或异丁烯、果胶(mol. wt.约30k-300k)、多糖例如琼脂、 阿拉伯胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、Polyox 聚环氧乙烷(mol. wt.约iook-5，oook)、AquaKeep .丙烯酸盐聚合物、葡聚糖的二酯、交联聚乙烯醇和聚 N-乙烯基-2-吡咯烷酮、葡萄糖淀粉钠(例如Explotab ; Edward Mandell C. Ltd.)； 亲水聚合物，例如多糖、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基 纤维素、羟基乙基纤维素、硝基纤维素、羧基甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如， Polyox , UnionCarbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维 素、丙酸纤维素、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸 乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如， Eudragi t , Rohm和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、海 藻酸盐、藻酸铵、海藻酸钠、钙、钾、藻酸丙二醇、琼脂和树胶例如阿拉伯胶、卡拉牙胶、洋槐 豆、西黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄色素、硬葡聚糖及它们的混合物和掺合物。本领域技术 人员将会意识到，可以向包衣中加入赋形剂例如增塑剂、润滑剂、溶剂等等。适当的增塑剂 包括例如乙酰单甘油酯；丁基邻苯二甲酰基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙 酯；邻苯二甲酸二甲基酯；羟乙酸乙基邻苯二甲酸乙酯；甘油；丙二醇； 三醋精；柠檬酸酯； tripropioin ；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬 酸三乙酯；多元醇，甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻 苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二 酸二辛酯、妥尔油酸环氧酯、偏苯三酸三异辛酯、己基邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二正 辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲 酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二 -2-乙酯、己基癸二酸二 -2-乙 酯、己基壬二酸二-2-乙酯、癸二酸二丁酯。当改变释放组分包含改变释放基质物质时，可以使用任何适当的改变释放基质物 质或适当的改变释放基质物质的组合。这些物质是本领域技术人员已知的。本文使用的 术语“改变释放基质物质”包括能够改变分散在体外或体内的齐拉西酮或其盐或衍生物释 放的亲水聚合物、疏水聚合物及其混合物。适合实施本发明的改变释放基质物质包括但不 限于，微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维 素、聚氧化乙烯、烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙 酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚 乙烯乙酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。根据本发明的改变释放组合物可以掺入到任何适当的剂型中，其中该剂型促进活 性成分以脉冲方式释放。在一个实施方案中，该剂型包括不同部分的包含活性成分的颗粒 的掺合物，其构成立即释放和改变释放组分，将该掺合物填入到适当的胶囊，例如硬或软明 胶胶囊中。可替代地，不同的各个部分的包含活性成分的颗粒可以压制(任选与其他的赋 形剂)成小片剂，然后将其以适当的比例填入到胶囊中。另一种适当的剂型是多层片剂。在这种情况中，改变释放组合物的第一组分可以压制成一层，随后加入第二组分作为多层片 的第二层。构成本发明的组合物的各部分的颗粒可以进一步包括在快速溶解剂型，例如泡 腾剂型或快速熔化剂型中。在一个实施方案中，该组合物包含至少两种包含齐拉西酮的组分第一组分和一 种或多种后续组分。在该实施方案中，组合物的第一组分可以显示不同的释放曲线，包括其 中在施用剂型后第一组分中包含的几乎所有齐拉西酮立即释放，但在延迟一段时间后立即 释放(延迟释放)，或在一段时间缓慢释放。在一个这样的实施方案中，在施用于患者后在 第一组分中包含的齐拉西酮迅速释放。本文使用的“迅速释放”包括这样的释放曲线，其中 组分中至少约80%的活性成分在施用后约1小时释放，术语“延迟释放”包括这样的释放曲 线，其中组分的活性成分在延迟一段时间后释放(快速或缓慢)，术语“控制释放”和“延长 释放”包括这样的释放曲线，其中组分中所含的活性成分至少约80%缓慢释放。这些实施方案的第二组分也显示很多的释放曲线，包括立即释放曲线、延迟释放 曲线和控制释放曲线。在一个这样的实施方案中，第二组分显示延迟释放曲线，其中在延迟 一段时间后齐拉西酮释放。
本发明的剂型包含含齐拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒的立即释放组分和至少 一种包含含齐拉西酮或含齐拉西酮的毫微粒的改变释放组分，施用该剂型产生的血浆曲线 基本上类似于连续施用两次或多次I R剂型产生的血浆曲线，或类似于分别施用IR和改变 释放剂型产生的血浆曲线。因此，本发明的剂型对于施用需要维持药物动力学参数但是是 有问题的齐拉西酮是特别有用的。在一个实施方案中，该组合物和包含该组合物的固体口服剂型释放出齐拉西酮， 以使得在齐拉西酮从至少一种后续组分中释放前包含在第一组分中的基本上全部齐拉西 酮都已经释放出来。当第一组分包含IR组分时，例如优选齐拉西酮从至少一种后续组分中 的释放延迟至基本上IR组分中的全部齐拉西酮都已经释放出来以后。如所详述，通过使用 改变释放包衣和/或改变释放基质物质可以延迟齐拉西酮从至少一种后续组分中的释放。当需要使患者对所提供的促进患者全身齐拉西酮的第一剂量停药的给药方案耐 受性最小时，齐拉西酮从后续组分中的释放延迟，直至第一组分中的基本上全部齐拉西酮 都已经释放出来，并进一步延迟，直至从第一组分中释放的至少部分齐拉西酮已经从患者 的全身中清除。在一个实施方案中，齐拉西酮从组合物的后续组分中的释放即使不是完全 的，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约2小时。在另一个实施方案中，齐拉西酮从组 合物的后续组分中的释放即使不是完全的，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约4小 时。如下所述，本发明也包括各种类型的改变释放系统，齐拉西酮可以通过该系统以 脉冲或连续方式释放。这些系统包括但不限于在聚合物基质中的含齐拉西酮或包含齐拉 西酮的毫微粒的膜(骨架给药器)；齐拉西酮或包含齐拉西酮的毫微粒包含在聚合物中的 系统(贮药装置)；贮药和基质装置形式的聚合胶粒或微囊(微粒、微球或毫微粒)；齐拉西 酮或包含齐拉西酮的毫微粒包含在含有亲水和/或可过滤添加剂例如第二聚合物、表面活 性剂或增塑剂等的聚合物中的系统，以得到多孔装置或其中药物可以通过渗透“控制”的装 置(贮药和基质装置)；肠溶包衣(离子化并在适当PH下溶解)；与悬垂齐拉西酮分子(共 价)结合的(可溶的)聚合物；和动态控制释放速率的装置例如渗透泵。
本发明的递送机制将会控制齐拉西酮的释放速率。尽管一些机制以恒定的速率释 放齐拉西酮，但其他则是不同的，是根据各种因素例如改变浓度梯度或过滤导致多孔的添 加剂等等的时间的函数。在持续释放包衣中使用的聚合物必须是生物相容性的，理论上是生物可降解 的。天然聚合物的例子例如Aquacoat (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(机械球化成亚微米大小的乙基纤维素，水基， 伪-胶乳分散体)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯)共聚物范围内的 Eudrag it ( Rohm Pharma, ffeiterstadt.)是本领域已知的。贮药装置改变释放的一个典型途径是装入胶囊或将药物(例如，作为核)完全包含在聚合 物膜或包衣中(即，微囊或喷雾/盘包衣核)。可以影响扩散过程的各种因素可以容易地应用于贮药装置( 例如添加剂的作用， 聚合物的功能性(和由此产生的渗透_溶液PH)、孔隙率、薄膜流延条件等等)，因此，选择 聚合物是研制贮药装置时必须认真考虑的。建立其中齐拉西酮的运输是通过溶液扩散机制 的贮药装置(和骨架给药器)的释放性质的模型通常包括相关的边界条件的
(不稳定状态条件；浓度依赖性通量)的溶液。当该装置包括溶解的活性剂时，由于该装置 内试剂的浓度(活性)(即释放的驱动力)下降(即一级释放)，释放速率随时间呈指数型 增加。但是，如果活性剂在饱和的混悬液中时，那么释放的驱动力保持恒定直至该装置不再 饱和。可替代地，释放速率的动力学可以是脱附可控的，并且是时间的平方根的函数。与不含聚合物的薄膜相比，由于能够在内部形成渗透压(其然后发挥作用使片剂 渗透出来)的包衣核的封闭性质(渗透性)，包衣片的运输性质会增强。已经研究了去离子水对于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮弹性体包被的包含盐 的片剂的作用，也研究了水对于游离膜的作用。发现盐从片剂中的释放是由包衣的水合作 用和渗透泵形成的扩散通过水填充的孔的混合作用。KCl运输通过仅包含10% PEG的膜可 以忽略不计，尽管在类似的游离膜中观测到广泛的膨胀，表明多孔性对于KCl的释放是必 须的，然后发生跨孔扩散。发现盘状的包衣盐片在去离子水中溶胀，由于内静水压力的产生 而改变成扁圆球状形状的改变提供了测定所产生的力的方法。如所期望，渗透力随着PEG 含量的水平提高而降低。较低的PEG水平可以使水渗透通过水合聚合物，同时，在PEG含量 为较高水平(20到40% )时包衣溶解而产生的孔隙使得可以缓解KCl流动的压力。已经研制出了方法和方程式，通过监测(独立地)两种不同盐(例如KCl和NaCl) 的释放可以用于计算由于盐从片剂中释放而产生的渗透泵和跨孔分散的相对值。在较低的 PEG水平时，由于仅产生较低的孔数密度，渗透流远大于跨膜扩散在负载20%时，两种机 制对于释放的作用是大略相等的。但是，静水压力的产生降低了渗透流入和渗透泵。在PEG 负载较高时，含水膜的孔更多，对盐流出的抵抗力较小。因此，尽管渗透泵增强(与较低负 载时相比)，但跨膜扩散仍然是主要的释放机制。也已经报道了渗透释放机制可以用于包含 水溶性核的微囊。骨架给药器(基质装置)骨架(基质)装置可以用于控制药物的释放。这可能是由于与贮药装置相比，它 们相对易于制造，也不存在贮药装置的膜破裂导致的意外高剂量的危险。在该装置中，活性剂在聚合物基质中以分散体存在，它们典型地是由压制聚合物/药物混合物或通过溶解或熔化形成的。骨架给药器的给药释放性质取决于药物在聚合物基质中的溶解度，或者在多 孔基质的情况中，在颗粒的孔网络中的渗透溶液的溶解性和该网络的曲率(比膜的渗透性 有较大程度的提高)取决于药物是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。对于药物的较低 负载(O到5% W/V)，药物通过溶液分散机制(没有孔)释放。在较高负载(5到10% W/V) 时，由于药物损失，通过装置表面附近形成的洞的存在而使释放机制复杂这些洞用环境中 的液体填充从而提高了药物的释放速率。通常，向基质装置(和贮药装置)加入增塑剂(例如聚(乙二醇))、表面活性剂 或佐剂(即增加有效性的成分)作为增强渗透性的方法(尽管，相反地，增塑剂可以是暂时 的，只是有助于膜形成，因此，降低了渗透性_ 一种通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性 质)。应当注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纤维素)膜的渗透性线性地增强，通过增 加孔隙，其是PEG负载的函数，但是，该膜保持了它们的屏蔽性质，不允许电解质传递。可以 推论，渗透性的增强是PEG浸取导致的厚度有效降低的结果。在负载50% W/W的PEG时， 这表现为每单位面积的蓄积渗透流作为时间和膜厚度的倒数的函数的图表如所期望(菲 克)在均质膜中溶液扩散型运输机制，该图表明了渗透速率和膜厚度的倒数之间是线性关 系。该图的线性区到时间轴的延长线在时间轴上得到了正截距随着膜厚度的减小，其大小 降低到0。这些改变的延迟时间有助于在实验的早期阶段发生两种扩散流(齐拉西酮流和 PEG流)，还在确立膜中的渗透剂浓度时有助于更通常的延迟时间。当使用咖啡因作为渗透 剂时，显示了负的延迟时间。还无法对此做出解释，但需要注意的是，咖啡因在该系统中显 示了较低的分配系数，这也是苯胺渗透通过聚乙烯膜的特征，其显示了类似的负延迟时间。已经研究了所加入的表面活性剂对于(疏水)基质装置的作用。据认为，表面 活性剂通过三种可能的机制增加药物释放速率⑴增溶，( )改善对溶解介质的“润湿 性”和(iii)由于浸取表面活性剂，形成了孔。对于所研究的系统(通过山梨糖醇增塑的 Eudragi t RL loo和RS ιοο，氟比洛芬作为药物，一定范围的表面活性剂)，可以推断 片剂的润湿改善导致药物释放仅有部分的改善(暗示释放是扩散，而不是可控地溶解)， 尽管该效果是Eudragit RS大于Eudragit RL,同时对释放最大的影响是那些 表面活性剂，它们由于在基质中产生破裂而更易于溶解，这使得溶解介质易于接近基质 中。由于与不含表面活性剂时相反，可以容易地用表面活性剂制备聚合物胶乳，因此与适 合作为药物包衣的胶乳膜的研究显然是相关的。发现了这两种聚合物之间的不同-只有 Eudragit RS显示阴离子/阳离子表面活性剂和药物之间的相互关系。这是由于在聚 合物上季铵离子的水平不同。也存在包被在不包含药物的聚合物中的聚合物/药物基质组成的复合装置。该装 置是由水性Eudragit 乳液构成的，发现药物通过外壳从核中扩散会产生连续释放。类 似地，也制成了包含药物的聚合物核，但是用胃液可侵蚀的外壳包被该核。发现药物的释放 速率是相对线性的(通过外壳限制扩散过程的速率的函数)，与外壳的厚度成反比例，反之 发现仅仅从核中释放会随着时间而减慢。微球已经描述了制备空心微球的方法。通过制备包含药物和聚合物的乙醇/ 二氯甲烷溶液来制备空心微球。在倒入水中后，通过凝聚型过程形成了包含分散的聚合物/药物 /溶剂的颗粒的乳化剂，由此乙醇在微滴的表面快速扩散沉淀聚合物，得到包封溶解在二氯 甲烷中的药物的硬壳颗粒。然后在颗粒中产生了二氯甲烷的气相，在通过外壳扩散后，观测 到向水相的表面冒出气泡。在减压下空心球填充了水，可以通过一段时间的干燥除去水。在 水中没有发现药物。也描述了高孔隙率基质型微球。通过将药物和聚合物溶解于乙醇中来 制备基质型微球。除了水，乙醇从乳剂微滴中分散，剩下高孔隙率的颗粒。所述微球的一个 建议的用途是在胃中使用的漂浮药物递送装置。悬垂装置已经发展出了一种在一定程度上通过水性乳剂聚合制备的聚(丙烯酸)酯乳胶颗 粒的酯链附着药物例如镇痛药和抗抑郁药等等的方法。当通过离子交换树脂以使得聚合物 末端基团转变成它们的强酸形式时，这些乳胶可以自催化地通过酯链的水解释放药物。已经将药物附着到聚合物上，也用附着的悬垂药物合成单体。已制备出了剂型， 其中药物通过不稳定的化学键结合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制备的聚酐 (通过酰基氯与药物的反应制备它本身甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的钠盐 )可以用于 与第二聚合物(Eudragit RL)形成基质，其中第二聚合物在胃液中水解释放出药物。也 描述了适合用作药物胺的载体的聚合SchifT碱的用途。肠溶膜肠溶衣包括pH敏感性聚合物。通常，聚合物是羧基化的，并且在低PH下与水之间 的作用非常小，同时在高PH下，聚合物离子化，导致聚合物的溶胀或溶解。因此，包衣可以 设计用于在胃的酸性环境中保持完整(保护齐拉西酮免受该环境或保护胃免受该药物的 破坏)，但是可以在肠的更为碱性的环境中溶解。渗透控制装置渗透泵类似于贮药装置，但包含通过半渗透膜将水渗透到周围介质的渗透剂(例 如盐形式的活性剂)。也描述了这种称作“基本渗透泵”的装置。在装置内产生了压力，该 装置通过孔口使活性剂从装置中出来，孔口的大小设计使溶液扩散最小，同时防止了静水 压力头的增长，该静水压力头具有降低渗透压和改变装置的大小体积的作用。同时，装置的 内体积保持恒定，并在装置中有过量的固体或饱和溶液，那么释放速率保持恒定，递送的体 积等于所吸收的溶剂的体积。电刺激的释放装置已经用聚电解质凝胶制备出骨架给药器，当例如使用外部电刺激时所述凝胶溶 胀，导致PH改变。可以通过改变所应用的电流来调节释放，得到恒定或脉冲式释放曲线。水凝胶除了将它们用于药物基质外，发现水凝胶可以用于很多生化用途，例如软隐形眼 镜和各种软植入剂等等。III.使用包含齐拉西酮的改变释放组合物的方法根据本发明的另一个方面，提供一种治疗患精神分裂症或相关精神病学障碍的患 者的方法，包括施用治疗有效量的固体口服剂型形式的本发明的组合物的步骤。本发明的 方法的优点包括减少常规多次IR给药方案需要的给药频率，同时仍然保持了脉冲式血浆 曲线得到的益处或者消除或使血浆浓度水平的变化最小。减少给药频率对于患者的顺应性是有益的，通过使用本发明的方法降低给药频率将可能在施用齐拉西酮后有助于通过减少 卫生护理人员所花费的时间来控制健康护理费用。在下列的实施例中，除非另有说明所有的百分比是重量百分比。在整个实施例中 使用的术语“纯净水”是指将其通过水过滤系统纯化的水。应当理解的是，实施例仅仅是用 于解释说明的目的，而不应当解释为对本发明的精神和范围进行限制，所述精神和范围如 下文的权利要求的范围定义。
实施例实施例1到4提供了示例性的齐拉西酮片剂。这些实施例不是意欲在任何方面限 制权利要求，而是提供可以用于本发明的方法的示例性的齐拉西酮片剂。这些示例性的片 剂也可以包含包衣剂。实施例1 实施例2 实施例5包含齐拉西酮的多颗粒改变释放组合物如下制备根据本发明的多颗粒改变释放组合物，其包含含齐拉西酮的立即释放组 分和改变释放组分。(a)立即释放(IR)组分.根据表1给出的任意制剂制备齐拉西酮的溶液。然后用例如Glatt GPCG3(Glatt, Protech Ltd. , Leicester,UK)流化床包衣装置将哌甲酯溶液包被到优良的种子上，达到约 16. 9%的固体增重水平，形成了立即释放组分的IR颗粒。表1立即释放组分溶液量，% (w/w)成分(i)(ii)齐拉西酮13.013.0聚乙二醇60000.50.5聚乙烯吡咯烷酮3.5纯净水83.586.5(b)改变释放组分制备包含齐拉西酮的延迟释放颗粒，通过用在表2中详述的改变释放包衣溶液包 被根据上述实施例5(a)制备的立即释放颗粒。用例如流化床装置以不同水平包被该立即 释放颗粒，最高达约30%增重。表2改变释放组分包衣溶液
量，％ (w/w)成分(i)(ii) (iii) (iv) (ν) (vi) (vii) (viii)Eudragit 49. 7 42.0 47. 1 53. 2 40.6 — —25.0RS 12. 5Eudragit ——— — — 54.35 46.5S 12. 5 Eudragit ——————25.0L 12. 5聚乙烯吡咯一一 一0. 35 0.3 — ——烷酮邻苯二甲酸0.5 0.5 0.6 1.35 0.6 1.3 1.1 ~二乙酯梓檬酸三乙酯 一 一 一 一 一 一 一 1.25异丙醇39.8 33. 1 37.2 45. 1 33.8 44.35 49.6 46.5丙酮10.0 8.3 9.3 — 8.4 — — —滑石1— 16.0 5.9 一 16.3 一 2.8 2.251在列(i)、(iv)和(vi)的制剂中，滑石是在包衣的同时使用。(c)立即释放和延迟释放颗粒的胶囊使用例如Bosch GKF 4000S包囊装置，用2号硬明胶胶囊将根据实施例5 (a)和 (b)制备的立即和延迟释放颗粒包囊成总共20mg剂量强度。20mg齐拉西酮的总剂量强度 包括在立即释放组分中的IOmg和在改变释放组分中的10mg。实施例6包含齐拉西酮的多颗粒改变释放组合物根据表3(a)和(b)中的制剂制备根据本发明的多颗粒改变释放的齐拉西酮组合 物，其具有立即释放组分和含有改变释放基质物质的改变释放组分。表3 (a)用IOOmg的改变释放(MR)组分将IOOmg的IR组分包囊，得到20mg剂量强度的产 ΒΠ % (w/w)IR 组分齐拉西酮10微晶纤维素40乳糖45聚维酮5MR 组分齐拉西酮10微晶纤维素40Eudragit RS 45聚维酮5表3 (b)
用50mg的改变释放(MR)组分将50mg的IR组分包囊，得到20mg剂量强度的产 ΒΠ % (w/w)IR 组分齐拉西酮20微晶纤维素50乳糖28聚维酮2MR 组分
齐拉西酮20微晶纤维素50Eudragit S 28聚维酮2实施例7本实施例的目的是描述如何制备毫微粒的齐拉西酮组合物。将5% (w/w)齐拉西酮的水分散液与一种或多种表面稳定剂例如羟丙基纤维素 (HPC-SL)和磺基琥珀酸二辛酯组合在NanoMi 11 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA ；参见例如，U. S. 6，431，478)的IOml室中研磨，其中该研磨装置具有500微米 的PolyMill #f磨介质(Dow Chemical)(例如，负载89%的介质)。在一个示例性的过 程中，将该混合物在2500rpm的研磨速度下研磨60分钟。在研磨后可以用Horiba LA-910粒径分析器在去离子水中测定研磨后的齐拉西酮 颗粒的粒径。对于成功的组合物，期望初始的平均值和/或D50研磨后齐拉西酮的粒径小 于 2000nm。本领域技术人员显而易见地，在本发明的方法和组合物中可以做出各种改变和变 更，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明覆盖本发明的改变和变更，只要它们在附 属的权利要求的范围和它们的等效范围内即可。
权利要求
一种稳定的毫微粒组合物，包含(A)包含齐拉西酮的颗粒，所述颗粒的有效平均粒径是直径小于约2000nm；和(B)至少一种表面稳定剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述颗粒选自晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相 及其混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述颗粒的有效平均粒径是选自直径小于约1900nm， 小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约 1300nm,小于约1200nm,小于约IlOOnm,小于约IOOOnm,小于约900nm,小于约800nm,小于 约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约 200nm,小于约lOOnm，小于约75nm和小于约50nm组成的组。
4.权利要求1的组合物，其中该组合物配制成(A)用于通过选自胃肠外、口服、阴道、鼻、直肠、耳、眼、局部、含化、脑池内、腹膜内或局 部施用；(B)形成了一种剂型，选自片齐 、胶囊、囊齐 、溶液、分散体、凝胶、气雾齐 、软膏、乳膏和 其混合物；(C)形成了一种剂型，选自控制释放剂型、快速熔化剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延 长释放剂型、脉冲释放剂型、及立即释放和控制释放混合型剂型；或(D)(A)、(B)或(C)的任意组合。
5.权利要求1的组合物，其中进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或其组合。
6.权利要求1的组合物，其中(A)基于组合物中齐拉西酮和表面稳定剂的总混合干重，而不包括其他赋形剂，所述齐 拉西酮在所述组合物中的存在量是从约99. 5%到约0. 001%，约95%到约0. 或约90% 到约0.5重量％ ；(B)基于组合物中齐拉西酮和表面稳定剂的总混合干重，而不包括其他赋形剂，所述一 种或多种表面稳定剂在所述组合物中的存在量是从约0. 5%到约99. 999%，约5. 0%到约 99. 9%或约10%到约99. 5重量％ ；或(C)(A)和(B)的组合。
7.权利要求1的组合物，其中表面稳定剂选自非离子型表面稳定剂、阴离子表面稳定 剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子型表面稳定剂组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶鐺、明胶、酪蛋白、磷 脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油 酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蜡、去水山梨糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯去水山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂 酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、月桂硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲邻苯二甲酸纤维素、非微晶纤维素、硅 酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-酚与环氧乙烷 和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、带电磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸钠 的二烷基酯、月桂硫酸钠、烷芳基聚醚磺酸盐、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、 对-异壬基苯氧基聚_(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺；正癸基β -D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正月桂基β-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基β-D-麦芽糖 苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β -D-硫糖苷；正 己基β -D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；壬酰基β -D-吡喃葡萄糖苷；辛 酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基- β -D-吡喃葡萄糖苷；辛基β -D-吡喃硫糖苷；溶菌酶、 PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG_维生素E、溶菌酶、醋酸乙 烯和乙烯吡咯烷酮的随机共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子 纤维素类、阳离子海藻酸盐、阳离子非聚合性化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、聚甲基甲基 丙烯酸三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲硫 酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、鳞化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、 椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化 铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基溴氯化铵、C12_15 二甲基羟基乙基氯化铵、C12_15 二甲基羟基乙基溴氯化铵、椰子二甲基羟基乙基氯化铵、椰子 二甲基羟基乙基溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基 二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化 铵、N-烷基(C12_18) 二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14_18) 二甲基_苄基氯化铵、N-十四烷基 二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12_14) 二甲基1-萘基甲基 氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙 氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N- 二癸 基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12_14) 二甲基1-萘基 甲基氯化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基 苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基 溴化铵、月桂基苄基三乙基氯化铵、聚_ 二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、 烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、月桂基三乙基溴化铵、十四 烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、P0LYQUAT10 、四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵、 胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基吡啶鐺、氯化十六烷基吡啶鐺、 四聚氧乙基烷基胺的卤代盐、MIRAPOL 、ALKAQUA Τ 、烷基吡啶鐺盐；胺、胺盐、氧化胺、酰亚 胺azolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的四价聚合物和阳离子瓜尔胶。
9.权利要求1的组合物，其中与禁食条件相比，在进食条件下施用时该组合物不会产 生显著不同的吸收水平。
10.权利要求1的组合物，其中将组合物施用于禁食状态的患者与施用于进食状态的 患者是生物等效的。
11.权利要求1的组合物，其中该组合物的药代动力学曲线不会受到摄取所述组合物 的患者的进食或禁食状态的显著影响。
12.权利要求1的组合物，其中给哺乳动物施用所述组合物后，组合物在小于相同齐拉 西酮的非毫微粒剂型的剂量下产生了治疗效果。
13.权利要求1的组合物，其具有(a)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，齐拉西酮的Cmax大于施用相同剂量的相同 齐拉西酮的非毫微粒制剂的Cmax ；(b)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，齐拉西酮的AUC大于施用相同剂量的相同齐拉西酮的非毫微粒制剂的AUC ；(c)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，齐拉西酮的Tmax小于施用相同剂量的相同 齐拉西酮的非毫微粒制剂的Tmax ；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
14.权利要求1的组合物，还包含一种或多种用于预防和治疗精神分裂症和类似的精 神病学障碍的活性化合物。
15.权利要求14的组合物，其中一种或多种化合物选自用于治疗选自头痛、痛苦、发热 和其组合组成的组的病症的化合物组成的组。
16.权利要求1的组合物，其中所述颗粒包含含齐拉西酮的贮药器，所述贮药器通过允 许将水吸取到颗粒中的半渗透膜密封，因此产生了使所述齐拉西酮从所述颗粒中释出的压 力。
17.权利要求1的组合物，其中所述贮药器还包含渗透剂。
18.一种制备权利要求1的组合物的方法，包括在足以提供具有有效平均粒径是直径 小于约2000nm的包含齐拉西酮的毫微粒组合物的条件下，将包含所述齐拉西酮的颗粒与 至少一种表面稳定剂接触一段时间。
19.权利要求18的方法，其中该接触包括研磨、湿法研磨、勻化、沉淀、板乳化或超临界 液体颗粒产生技术。
20.权利要求18的方法，其中该毫微粒颗粒的有效平均粒径是选自直径小于约 1900nm,小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于 约1300nm,小于约1200nm,小于约IlOOnm,小于约IOOOnm,小于约900nm,小于约800nm,小 于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于 约200nm，小于约lOOnm，小于约75nm，和小于约50nm。
21.一种预防和/或治疗精神分裂症或类似的精神病学障碍的方法，包括施用根据权 利要求1的组合物。
22.权利要求21的方法，其中该毫微粒颗粒的有效平均粒径是选自直径小于约 1900nm,小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约lOOOnm，小于 约1400nm,小于约1300nm,小于约1200nm,小于约IlOOnm,小于约900nm,小于约800nm,小 于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于 约200nm，小于约100nm，小于约75nm和小于约50nm。
23.一种药物组合物，包含第一组分的包含活性成分的颗粒和至少一个后续组分的包 含活性成分的颗粒，其中至少一种所述组分包含齐拉西酮，至少一种所述组分进一步包含 改变释放包衣、改变释放基质物质、或两者兼有，以使得在给患者口服递送后，该组合物以 双峰或多峰方式递送活性成分。
24.权利要求23的组合物，其中每种组分都包含含齐拉西酮的颗粒。
25.权利要求23的组合物，其中该组合物包含第一组分的包含齐拉西酮的颗粒和一个 后续组分的包含齐拉西酮的颗粒。
26.权利要求25的组合物，其中第一组分包含立即释放组分，第二组分包含改变释放 组分。
27.权利要求23的组合物，其中该包含活性成分的颗粒是可溶蚀的。
28.权利要求23的组合物，其中至少一种所述组分进一步包含改变释放包衣。
29.权利要求23的组合物，其中至少一种所述组分进一步包含改变释放基质物质。
30.权利要求29的组合物，其中所述改变释放基质物质选自亲水聚合物、疏水聚合物、 天然聚合物、合成聚合物及其混合物组成的组。
31.权利要求30的组合物，其中所述齐拉西酮通过溶蚀释放到周围环境中。
32.权利要求31的组合物，其中所述组合物进一步包含增强剂。
33.权利要求30的组合物，包含约0.Img到约Ig的齐拉西酮。
34.一种药物组合物，包含第一组分的包含活性成分的颗粒和至少一个后续组分的包 含活性成分的颗粒，其中至少一种所述组分包含齐拉西酮，至少一种所述组分进一步包含 改变释放包衣、改变释放基质物质、或两者兼有，以使得在给患者口服递送后，该组合物以 连续方式递送活性成分。
35.权利要求34的组合物，其中每种组分都包含含齐拉西酮的颗粒。
36.权利要求34的组合物，其中该组合物包含第一组分的包含齐拉西酮的颗粒和一个 后续组分的包含齐拉西酮的颗粒。
37.权利要求36的组合物，其中第一组分包含立即释放组分，第二组分包含改变释放 组分。
38.权利要求34的组合物，其中该包含活性成分的颗粒是可溶蚀的。
39.权利要求34的组合物，其中至少一种所述组分进一步包含改变释放包衣。
40.权利要求34的组合物，其中至少一种所述组分进一步包含改变释放基质物质。
41.权利要求40的组合物，其中所述改变释放基质物质选自亲水聚合物、疏水聚合物、 天然聚合物、合成聚合物及其混合物组成的组。
42.权利要求41的组合物，其中所述齐拉西酮通过溶蚀释放到周围环境中。
43.权利要求42的组合物，其中所述组合物进一步包含增强剂。
44.权利要求41的组合物，包含约0.Img到约Ig的齐拉西酮。
45.一种剂型，包含权利要求23的组合物。
46.权利要求45的剂型，包括包含在硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的含活性成分的颗粒 的掺合物。
47.权利要求46的剂型，其中含活性成分的颗粒是小片剂的形式，该胶囊包含所述小 片剂的混合物。
48.片剂形式的权利要求47的剂型。
49.权利要求48的剂型，其中所述含齐拉西酮的颗粒是快速溶解剂型。
50.权利要求48的剂型，其中该片剂是快速熔化片剂。
51.一种剂型，包含权利要求34的组合物。
52.权利要求51的剂型，包括包含在硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的含活性成分的颗粒 的掺合物。
53.权利要求52的剂型，其中含活性成分的颗粒是小片剂的形式，该胶囊包含所述小 片剂的混合物。
54.片剂形式的权利要求53的剂型。
55.权利要求54的剂型，其中包含齐拉西酮的颗粒是快速溶解剂型。
56.权利要求54的剂型，其中该片剂是快速熔化片剂。
57.一种预防和/或治疗精神分裂症或类似的精神病学障碍的方法，包括施用治疗有 效量的权利要求23的组合物的步骤。
58.一种预防和/或治疗精神分裂症或类似的精神病学障碍的方法，包括施用治疗有 效量的权利要求34的组合物的步骤。
59.权利要求28的组合物，其中所述改变释放包衣包含pH-依赖性聚合物包衣，用于在 将所述组合物施用于所述患者后，在时间延迟6到12小时后在所述患者中释放出活性成分 的脉冲。
60.权利要求59的组合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。
61.权利要求59的组合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯 酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延迟至少约6小时的时间后实现活性成分的脉冲。
62.权利要求61的组合物，其中甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的比例是 约 1 1。
63.权利要求39的组合物，其中所述改变释放包衣包含pH-依赖性聚合物包衣，用于在 将所述组合物施用于所述患者后，在时间延迟6到12小时后在所述患者中释放出活性成分 的脉冲。
64.权利要求63的组合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。
65.权利要求64的组合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯 酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延迟至少约6小时的时间后实现活性成分的脉冲。
66.权利要求65的组合物，其中甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的比例是 约 1 1。
67.一种控制释放组合物，包含部分的毫微粒颗粒，其包含(A)齐拉西酮；和(B)改变 释放包衣或，可替代或附加地，改变释放的基质物质；以使得在给患者口服递送后该组合物 以脉冲或连续方式递送齐拉西酮。
68.权利要求67的组合物，其中与禁食条件相比，在进食条件下施用时所述组合物不 会产生显著不同的吸收水平。
69.权利要求67的组合物，其中所述组合物的药代动力学曲线不会受到摄取所述组合 物的患者的进食或禁食状态的显著影响。
70.权利要求67的组合物，其中将所述组合物施用于禁食状态的患者与施用于进食状 态的患者是生物等效的。
71.权利要求67的组合物，其中该部分包含改变释放颗粒。
72.权利要求67的组合物，其中该部分是可溶蚀的制剂。
73.权利要求67的组合物，其中所述颗粒都是渗透装置的形式。
74.权利要求71的组合物，其中该改变释放颗粒包含改变释放包衣。
75.权利要求71的组合物，其中该改变释放颗粒包含改变释放基质物质。
76.权利要求71的组合物，其中所述改变释放颗粒组合到通过溶蚀将所述齐拉西酮释 放到周围环境中的制剂中。
77.权利要求71的组合物，进一步包含增强剂。
78.权利要求71的组合物，其中包含的活性成分的量是约0.Img到约lg。
79.一种剂型，包含权利要求67的组合物。
80.权利要求79的剂型，包括包含在硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的含活性成分的颗粒 的掺合物。
81.权利要求80的剂型，其中含活性成分的颗粒是小片剂的形式，该胶囊包含所述小 片剂的混合物。
82.片剂形式的权利要求81的剂型。
83.权利要求82的剂型，其中包含齐拉西酮的颗粒是快速溶解剂型。
84.权利要求82的剂型，其中该片剂是快速熔化片剂。
85.一种预防和/或治疗精神分裂症或类似的精神病学障碍的方法，包括施用治疗有 效量的权利要求67的组合物。
86.权利要求71的组合物，其中改变释放颗粒包含pH-依赖性聚合物包衣，其在时间延 迟6到12小时后在释放出活性成分的脉冲释放中是有效的。
87.权利要求86的组合物，其中该聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。
88.权利要求86的组合物，其中该聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸 酯共聚物的混合物，其比例足以在延迟时间后实现活性成分的脉冲。
89.权利要求88的组合物，其中甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的比例是 约 1 1。
90.权利要求67的组合物，其中所述颗粒都是渗透装置的形式。
91.权利要求1的组合物，其中该组合物配制成储库剂型。
全文摘要
本发明提供一种包含齐拉西酮的组合物，用于治疗和预防精神分裂症和类似的精神病学障碍。在一个实施方案中，该组合物包含含齐拉西酮和至少一种表面稳定剂的毫微粒颗粒。该毫微粒的有效平均粒径小于约2000nm。在另一个实施方案中，该组合物包含改变释放组合物，在施用于患者后，其以双峰、多峰或连续方式递送齐拉西酮。本发明也提供包含该组合物的剂型，及用于治疗和预防精神分裂症和类似的精神病学障碍的方法。
文档编号A61K45/00GK101879140SQ20101020920
公开日2010年11月10日 申请日期2006年6月19日 优先权日2005年6月20日
发明者G·瑞凯, G·里弗斯德格, J·德韦恩, N·范宁, P·斯达克, S·简金斯 申请人:依兰药物国际有限公司