专利名称：优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白治疗自身免疫性疾病领 域，更具体地说，涉及优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用。
背景技术：
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性、多系统受累 的自身免疫性疾病，以B淋巴细胞异常激活并异常分化为浆细胞和记忆性效应细胞，产生 大量的自身抗体为特征，严重威胁了人类健康。目前临床上缺乏针对SLE特异性的治疗药 物，对于SLE的常规治疗主要还是糖皮质激素和免疫抑制剂为主，皮质激素是全部治疗方 案的基础，环磷酰胺是目前治疗重症狼疮性肾炎的重要药物，但不良反应较大限制了其临 床使用。虽然SLE的发病机制目前尚不完全清楚，但近年来的研究结果显示，B细胞作为经 典的免疫效应细胞在SLE自身免疫过程中发挥了不可替代的作用。SLE病人的B淋巴细胞 高度活化并产生大量的自身抗体，引起溶血性贫血和肾小球肾炎等临床表现。B淋巴细胞 还产生肿瘤坏死因子、IL-4、IL-10等多种促炎症细胞因子，影响其它效应细胞，产生炎症反 应。SLE易感基因BLK和BANKl可能直接参与B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化、导致 B细胞免疫耐受的丧失，提示BCR信号通路相关的B细胞失耐受是SLE发病的重要环节。B 细胞参与SLE发病机制的分子水平的其他证据还包括FCGR基因的多态性对自身反应性B 细胞激活、记忆B细胞的产生和维持、效应细胞抗体介导的免疫应答的影响；参与调控B细 胞寿命及活化的分子如肿瘤坏死因子家族BLyS、参与凋亡产物和自身抗原加工和处理的相 关分子等均在SLE发病机制中发挥作用。另外，B细胞还可能通过非抗体依赖的机制影响T 细胞激活而参与自身免疫。因此，在SLE发病过程中，B淋巴细胞被认为与SLE的发病机制 有更直接的关联，其治疗新药的研究热点也主要集中在B淋巴细胞。研究表明，BLyS基因敲除小鼠的成熟B淋巴细胞减少，免疫球蛋白降低，而BLyS转 基因小鼠则出现严重B淋巴细胞增生、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾 脏沉积等狼疮样表现；在两种SLE小鼠模型MRL/lpr和NZB/WF1中，发病时均存在血清BLyS 水平增高，并与肾脏损害相关，阻断BLyS的作用可显著改善狼疮样症状小鼠的生存。在一 些SLE患者的血清和血浆中，BLyS的水平也较正常人显著升高，且生物学活性较正常水平 明显增强。动物实验研究和人体外实验研究结果提示，BLyS过表达是参与SLE发病的重要 机制之一，因此作用于BLyS靶点、清除B淋巴细胞就成为非常有希望的SLE治疗策略。目前，针对BLyS治疗SLE的靶向生物制剂已成研究热点。可能用于SLE治疗的 BLyS拮抗剂包括BLyS单克隆抗体、由BLyS受体与IgG-Fc段构成的融合蛋白、能结合于 BAFF-R但不能启动信号传导的BLyS拟似物以及非激动性BLyS受体抗体等。B 淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulators，BLyS)是 1999 年发现的 TNF 超家族新成员，主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞分泌产生。BLyS通过与其相应受体结合发挥其调控B淋巴细胞成熟、促进免疫球蛋白类别转换、辅助T细胞 活化和参与自身免疫等功能。BLyS由285个氨基酸组成，作为II型跨膜蛋白表达于细胞 表面，剪切后释放的171Λ可溶性片段具有生物活性，以同源三聚体形式参加循环。目前已 知 BLyS 受体有三个BCMA(B cell maturation antigen)、BAFF-R(BAFF receptor, BR3)、 禾口 TACI (transmembrane activater and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, TACI)。BAFF-R是BLyS的专有受体，而TACI和BCMA除与BLyS结合外，还能与 APRIL结合。BLyS的三种受体在与BLyS结合时发挥的作用不同。BLyS促进小鼠过渡期B 细胞成熟、延长小鼠和人成熟B细胞的寿命以及辅助T细胞活化的作用主要是通过BAFF-R 实现的。TACI受体对小鼠B细胞的活化具有双重效应一方面TACI缺陷的小鼠表现为外周 B细胞增多、抗原合成增加，出现自身免疫甚至致死性淋巴增殖现象，提示TACI为BLyS的抑 制性受体；另一方面TACI又参与T细胞非依赖性抗原(Tl)的免疫应答。BCMA则具有维持 浆母细胞存活和促进成熟B细胞的抗原呈递作用。由于TACI受体对BLyS和APRIL这两者 均有很强的亲和力，因此TACI-Fc融合蛋白较其他两种融合蛋白为优，是首选的药物结构。TACI最早是由美国著名学术机构St. Jude儿童医院科学家Von Bulow和Bram发 现的，但后来的研究发现，TACI细胞外区的自然序列存在蛋白质易于降解的问题，不适合作 为药物生产。此后，有几家公司对TACI原分子做了改进，包括美国著名的生物技术公司基 因泰克(Genentech)、Amgen禾口 ZymoGenetics0 目前,ZymoGenetics公司与瑞士默克雪兰诺 公司合作的TACI融合蛋白Ataci^pt已针对SLE、类风湿性关节炎、淋巴瘤等疾病进行临床 试验，结果表明Ataci^pt具有明确的生物学活性，无明显的副作用。申请人:采用蛋白质前体加工酶人工神经网络计算机软件系统的独特方法找 到了 TACI自然序列降解的原因，进而用基因工程构建了优化的TACI-Fc融合蛋白 (CN200710111162.幻，研究结果表明优化的TACI-Fc融合蛋白具有更好的生物学活性，具 有抑制自身免疫疾病的作用，对SLE、类风湿性关节炎等自身免疫病有潜在的治疗前景。
发明内容
本发明的目的是提供优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药 物的应用。申请人研究了优化的TACI-Fc融合蛋白的具体作用机制并确认其对系统性红斑 狼疮的疗效，本发明所提供的治疗系统性红斑狼疮药物具有生物学活性高、用量小、安全有 效的优点。申请人:通过蛋白质前体加工酶人工神经网络分析找到了天然TACI降解的位点， 最大限度的保留TACl氨基末端区的大部分氨基酸残基，使优化的TACI-Fc融合蛋白解决了 TACI降解的难题并具有更好的生物学活性。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白的TACI部分包括来自TACI胞外区从氨基 酸残基13开始的氨基术端区序列，富半胱氨酸区的全部序列，和柄区的部分序列，融合蛋 白的免疫球蛋白Fc包括铰链区，CH2区和CH3区，TACI序列与Fc序列之间是直接融合或经 连接序列融合。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白的TACI序列优选TACI的第13至108氨 基酸序列或第13至118氨基酸序列。本发明所述的免疫球蛋白Fc序列选自人或动物的免疫球蛋白Fe，是Fc全长或是部分序列，Fc选自IgG,，IgM, IgD, IgA，每种免疫球蛋白类型包括各亚型，如IgGl, IgG2， IgG3，IgG4，优选 IgGl。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白的TACI序列与免疫球蛋白Fc序列之间可 以直接融合或经连接序列融合，如果经连接序列融合优选9Gly。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白优选由TACI的第13至118氨基酸序列和 免疫球蛋白IgGl Fc融合而成，即序列表中序列1，以下简称RCT-18。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白可与药学上可接受的载体以本领域常规 方法制备治疗系统性红斑狼疮的药物，所述载体包括赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润 剂、崩解齐 、吸收促进齐 、表面活性齐 、吸附载体、稳定剂等。本发明所述药物可制成临床上可接受的各种剂型，包括但不限于口服制剂或注射 制剂，优选注射剂。申请人:通过体外给药对血蓝蛋白(Keyhole limpet hemocyanin，KLH)模型(以T 细胞活化为主要病理表现的动物模型)小鼠T、B淋巴细胞，BLyS或抗CD3抗体刺激的T、B 淋巴细胞活性和功能的影响，探讨优化的TACI-Fc融合蛋白对免疫细胞的作用特点及其药 效作用机制。优化的TACI-Fc融合蛋白体外用药抑制KLH诱导小鼠的T、B淋巴细胞活性和 功能，抑制BLyS或抗CD3抗体刺激的T、B淋巴细胞活性和功能，调节细胞因子和抗体产生， 同样对异常活化的T、B淋巴细胞增殖、抗体及细胞因子产生以及T、B淋巴细胞亚群具有调 节作用。药效学试验研究表明优化的TACI-Fc融合蛋白的药理作用与其以BLyS和APRIL 为作用靶标的T、B淋巴细胞功能密切相关。整体给药对RA和SLE动物模型有明确疗效；体 外用药能直接抑制KLH小鼠T细胞异常增殖活化功能、调节细胞因子和抗体产生，调节T细 胞亚群；体外用药能直接抑制BLyS或CD3单抗刺激的T、B淋巴细胞增殖活性，调节细胞因 子和抗体产生，调节T、B淋巴细胞亚群。整体和离体药效试验显示了优化的TACI-Fc融合 蛋白的作用特点，其作用机制是其TACI胞外可溶性部分能中和淋巴细胞发育成熟的两个 关键调节因子BLyS和APRIL，高效阻断了 BLyS和APRIL与其受体(TACI、BCMA和BAFF-R) 之间的相互作用，从而有效阻断B淋巴细胞的增生和T淋巴细胞的成熟，具有抑制自身免疫 疾病的作用。动物药效试验表明优化的TACI-Fc融合蛋白对SLE小鼠(红斑狼疮转基因小鼠 MRL/lpr和ConA活化染色质诱导的狼疮样小鼠)均有治疗作用，皮下注射给药对SLE模型 小鼠的显著有效治疗剂量是7. 5mg/kg,比对RA模型小鼠的显著有效治疗剂量大；优化的 TACI-Fc融合蛋白体外给药直接抑制BLyS对T和B淋巴细胞的活性和功能；研究还证实 SLE与其调节T、B淋巴细胞增殖和活化、细胞因子水平和抑制抗体产生密切相关，也与其降 低外周循环血液和脾脏中升高的BLyS和APRIL水平密切相关，优化的TACI-Fc融合蛋白作 用于B淋巴细胞生长发育阶段的从未成熟B细胞至长寿命浆细胞的各阶段，但对记忆B细 胞没有作用。动物药代试验表明单次皮下注射给药在大鼠和恒河猴的药物动力学参数Tmax分 别为7-1 和6-12h，T172分别为40-50h和79_U9h ；且体内的绝对生物利用度随着给药 剂量的增加呈下降趋势；在大鼠和猴中的药动学行为没有性别差异。优化的TACI-Fc融合 蛋白在大鼠皮下给药后，迅速分布到各组织，肾脏为最主要的分布器官，其次为心、肝、肺和性腺，再次为脾、胃、肠、肌肉、脂肪和胸腺，在脑组织中的分布最低；随着给药时间的延长， 这些组织中的浓度逐渐下降，未观察到蓄积现象。在粪便、尿液和胆汁中的排泄率分别为 17. 89% 士 3. %，77. 98% 士 4. 95%和12. 17% 士 3. 49 %，表明皮下注射给药后优化的 TACI-Fc融合蛋白主要通过尿液排泄，在粪便和尿液中的平均总排泄率为95. 87%。多次给 药的药动学实验还显示皮下注射给药在大鼠体内不存在明显的蓄积性，但在猴体内有一定 的蓄积现象。动物的安全评价试验表明优化的TACI-Fc融合蛋白在所有试验动物上均表现出 良好的耐受性和安全性。申请人:将RCT-18与文献Atacic^pt非临床SLE药效进行了对比，结果表明， RCT-18的总给药剂量大于Atacic印t，但药效作用优于Atacic印t。Atacic印t对自发性SLE 小鼠的药效试验文献显示在每只雌性NZBWFl小鼠ip给予20 μ g或100 μ g Atacicept (小 鼠体重以每只20g计算，分别相当lmg/kg和5mg/kg)，每周给药3次连续治疗5周，显著 降低蛋白尿长达10周；高剂量组动物生存率显著增加，且该作用与外周血B细胞减少相 关(与对照组相比减少53% )，该药效可持续到末次给药后5周。但SLE特异性指标双链 DNA抗体滴度水平各组间无差异，该结果提示需要更长的治疗时间(Gross JA, Johnston J, Mudri S, et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease. Nature, 2000, 27 (404) :995-999)。国外类似药物研究结果 显示，TACI-Ig腹腔注射给药可明显减少SLE模型小鼠蛋白尿的产生，小鼠脾脏和淋巴结缩 小，B淋巴细胞显著减少，生发中心形成障碍，在NZB/NZWF1小鼠出现肾炎之前给药可延缓 肾病出现并可推迟其死亡 4 5 个月(Ramanujam M,ffang XB, Huang WQ, et al. Mechanism of action of transmembrane activator and calcium modulator ligand interactor-Ig in murine systemic lupus erythematosus. Immunology, 2004 ;173 :3524-3534.)。RCT_18 和Ataci^pt两者均在自发性SLE小鼠上进行了药效研究，均在SLE小鼠出现症状后给药， RCT-18对MRL/lpr小鼠和Atacic^pt对NZBWFl小鼠的显效剂量分别为sc 7. 5mg/kg和ip 5mg/kg ；给药方法分别为2d/次连续8周(共给药28次)和3次/周连续5周(共给药15 次)，两者总的给药剂量虽然RCT-18大于Ataciapt (210mg/kg与75mg/kg)，但两者的药效 结果有差异。两者均能抑制SLE疾病的进程，可明显减少白发性SLE模型小鼠蛋白尿的产 生，小鼠脾脏和淋巴结缩小，B淋巴细胞显著减少，生发中心形成障碍等；但对SLE特异性指 标双链DNA抗体(Anti-dsDNA)滴度水平的作用不同，RCT-18显著降低自发性SLE小鼠血清 中升高的 Crea、BUN、IgGUBLyS, ANA、Anti-dsDNA 和 IL-10 水平，对 ANA 和 BLyS 水平的降 低具有剂量依赖性，对SLE小鼠异常的血清抗体水平有治疗作用；而atacic印t对双链DNA 抗体滴度水平没有显著作用，研究者推测可能是由于其用药时间不足的缘故。本发明所述的优化的TACI-Fc融合蛋白最大限度的保留TACI氨基末端区的大部 分氨基酸残基，相对于现有技术大幅提高了融合蛋白与BlyS的亲和力，药物与靶标的亲和 力增加即意味着药物所需有效浓度的下降，即可以用更少的药而达到同样的临床治疗目 的，这对于价格昂贵的重组蛋白质药物来说尤为重要。本发明的推广应用有利于降低药物 成本，更适用于工业化生产。
具体实施例方式以RCT-18为例，对本发明作进一步说明。以下实施例是对本发明进行进一步的阐 述和解释，而不应被看作是对本发明的限制。实施例1 :RCT_18对红斑狼疮转基因小鼠(MRL/lpr)和ConA活化淋巴细胞的染色 质诱导SLE样小鼠模型的治疗作用1. 1试验方法1. 1. 1对红斑狼疮转基因小鼠(MRL/lpr)的药效学试验方法MRL/lpr转基因小鼠60只，随机分为6组，每组10只，即模型组(MRL/lpr组)、 RCT-18 组(3. 75,7. 5、15mg/Kg，sc)、阳性对照组(Pre 组，5mg/kg，ig)和 IgG-Fc 组(7. 5mg/ Kg，sc)。每周检测MRL/lpr小鼠的尿蛋白含量，当动物尿蛋白含量大于30mg/dl时，RCT-18 给药组和IgG-Fc组动物皮下注射给药(0. 2ml/10g体重)，隔日一次，连续给药8周，模型 组皮下注射给予等量生理盐水，阳性对照组每天灌胃给药(0.2ml/10g体重)。观察并记录 动物给药8周的行为活动、毛发状态、排泄物等体征异常变化，用目测尿蛋白试纸检测动物 的尿蛋白变化，HE染色法检查动物的肾脏、脾脏和淋巴结病理改变，计算动物的脾脏和胸 腺指数，3H-TdR掺入法检测LPS和ConA诱导的B和T淋巴细胞增殖反应，生化法检测血清 中肌酐(Crea)和尿素氮(BUN)水平，ELISA法检测小鼠血清中免疫球蛋白(IgGl、IgG^i)、 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(Anti-dsDNA)、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)、白细胞介素 IO(IL-IO)和干扰素(IFN-γ)水平，流式细胞术检测肠系膜淋巴结T淋巴细胞或脾脏T、B 淋巴细胞亚群及活性。1. 1. 2对ConA活化淋巴细胞的染色质诱导SLE样小鼠模型的的药效学试验方法①ConA活化淋巴细胞的染色质诱导SLE样小鼠模型的建立(1)活化脾淋巴细胞的制备处死小鼠，无菌取脾脏，于RPMI1640 10%小牛血清(FCS)中制备细胞悬液，台盼 蓝计数(存活率> 95% )，加入培养瓶中，使终浓度为ConA 3mg · Λ细胞2 X IO9个· Λ 每瓶20ml，直立培养05cm2瓶)，于37°C，5% CO2培养箱中培养4 后取出，倒置显微镜下 (X25)可见ConA活化瓶一个视野有5个以上大成团细胞(未加入Con A瓶基本无成团细 胞)，离心收集活化脾细胞。(2)染色质的制备将分离的活化脾细胞按1 :5体积加入缓冲液A (0. 25M蔗糖、3mMMgcl2、IOmM Tris-HCl，0. 6% TritonX-100、0. ImM PMSF)勻菜破核，离心(800g/15min，4°C )，弃上清，沉 淀用缓冲液A(1 8)勻浆，涂片观察核的逸出，离心(800Xg，15min，4°C)，所得粗核悬浮 于20倍体积的缓冲液^2. 2M蔗糖、3mM MgCl2UOmM Tris-HCl、0. ImM PMSF)中轻轻勻化 后，铺于1/4体积的缓冲液B上，超速离心(51900Xg，90min，4°C )，收集沉淀，用20倍体积 缓冲液 C(10mM Tris-HClUmM EDTA、pH7. 9)悬浮，勻浆破核，离心(800Xg, 15min,4°C ), 再将沉淀悬浮于1 50的SSC溶液(0. 15M NaCl，1. 5mM柠檬酸钠)中，离心(800 Xg, 20min，4°C )，收集底部染色质。(3)模型诱导将活性染色质100 μ g(0. 2ml)分别于d0、dl4、d28尾根部皮内注射雌性6 7周 龄BALB/c小鼠。首次免疫将染色质干粉和生理盐水及BCG制备混悬液，将该悬液逐滴加入搅拌中的等体积弗氏不完全佐剂(ICFA)，4°C搅拌1 制成油包水乳剂，BCG终浓度为 IOg-T10 dl4以染色质和ICFA免疫但不含BCG，d28以染色质混悬液再次免疫。空白组未 做任何处理。在制备和致敏的过程中注意将免疫制剂4°C保存。②试验方法BALB/c小鼠，雌性，18 20g，将经诱导为SLE模型的BALB/c小鼠随机分为7组， 即模型组(生理盐水，sc)、RCT-18三个剂量组(3. 75，7. 5、15mg/Kg，sc)、阳性对照组(醋 酸泼尼松，5mg/Kg，ig)和Ig-Fc (7. 5mg/Kg, sc)，另设正常对照组(生理盐水，sc)，每组10 只。当小鼠初次免疫后业8开始给药，0.2ml/10g体重，隔日1次，连续给药8周。观察并记 录动物给药8周的行为活动、毛发状态、排泄物等体征异常变化，用目测尿蛋白试纸检测动 物的尿蛋白变化，HE染色法检查动物的肾脏、脾脏和淋巴结病理改变，计算动物的脾脏和胸 腺指数，3H-TdR掺入法检测LPS和ConA诱导的B和T淋巴细胞增殖反应，生化法检测血清 中肌酐(Crea)和尿素氮(BUN)水平，ELISA法检测小鼠血清中免疫球蛋白(IgGl、IgG^i)、 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(Anti-dsDNA)、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)、白细胞介素 IO(IL-IO)和干扰素(IFN-γ)水平，流式细胞术检测肠系膜淋巴结T淋巴细胞或脾脏T、B 淋巴细胞亚群及活性。1. 2试验结果①对红斑狼疮转基因小鼠(MRL/lpr)有治疗作用RCT-18皮下注射给药后能显著降低两种SLE小鼠升高的蛋白尿水平，有效改善 MRL/Lpr小鼠的毛发脱落，降低MRL/Lpr小鼠的损伤指数能显著改善两种SLE小鼠的肾小 球肾炎、脾脏和淋巴结增生等病理变化。(1)RCT-18(7. 5，15mg/kg)皮下注射给药可显著降低MRL/lpr小鼠尿蛋白水平，有 效改善毛发脱落，降低小鼠的损伤指数。(2)RCT-18(3. 75，7. 5，15mg/kg)皮下注射给药均可不同程度地减轻MRL/lpr小鼠 肾脏、脾脏及淋巴结的病理变化。(3)RCT-18(7. 5，15mg/kg)皮下注射给药可显著降低MRL/lpr小鼠升高的脾指数， 显著抑制脾脏B淋巴细胞的增殖反应。(4) RCT-18(7. 5，15mg/kg)皮下注射给药可显著降低MRL/lpr小鼠血清中Crea和 BUN水平，显著改善小鼠的肾功能；RCT-18(3. 75，7. 5，15mg/kg)给药可剂量依赖性地降低 小鼠血清中高水平的ANA和BLyS水平，可显著降低小鼠血清中高水平的anti-dsDNA水平 和IgGl的表达；RCT-18(3. 75，7. 5，15mg/kg)给药也可显著降低小鼠血清中较高的IL-10 和IFN-Y水平。(5)RCT-18(3. 75, 7. 5,15mg/kg)皮下注射给药可显著降低脾脏成熟B淋巴细胞 (CD19+IgD+)和早期B淋巴细胞(CD19+IgM+)的比例，RCT-18 (7. 5，15mg/kg)可显著降低总B 淋巴细胞(CD19+)的比例，而对表达补体受体B淋巴细胞(⑶19+21+)和表达Fc受体B淋巴 细胞(CD19+CD23.)和记忆B淋巴细胞(CD19+CD27+)的比例无明显影响。RCT-18 (15mg/kg) 皮下注射给药可显著升高MRL/lpr模型小鼠肠系膜淋巴结T淋巴细胞的活化Th淋巴细胞 (CD4+CD25+)百分比，降低表达活化诱导分子Th淋巴细胞(⑶4+⑶69+)的表达，对总T淋巴 细胞(CD3+)、Th淋巴细胞(⑶3+CD4+)、表达CD40L的Th细胞(CD4+CD154+)及未致敏Th淋 巴细胞(⑶4+⑶62L+)等T淋巴细胞亚群细胞比例无明显影响。
权利要求
1.优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮的药物的应用，所述融合蛋 白的TACI部分包括来自TACI胞外区从氨基酸残基13开始的氨基末端区序列，富半胱氨酸 区的全部序列，和柄区的部分序列，融合蛋白的免疫球蛋白Fc包括铰链区，CH2区和CH3区， TACI序列与Fc序列之间是直接融合或经连接序列融合。
2.根据权利要求1所述的应用，所述融合蛋白的TACI序列选自TACI的第13至108氨 基酸序列或第13至118氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的应用，所述的免疫球蛋白Fc序列选自人或动物的免疫球蛋白 Fe，选自IgG，，IgM, IgD, IgA，每种免疫球蛋白类型包括各亚型。
4.根据权利要求1所述的应用，所述的免疫球蛋白Fc序列选自IgGl。
5.根据权利要求1所述的应用，所述的融合蛋白的TACI序列与免疫球蛋白Fc序列之 间经连接序列9Gly融合。
6.根据权利要求1所述的应用，所述的优化的TACI-Fc融合蛋白优选序列表中的序列1。
7.根据权利要求1所述的应用，所述融合蛋白制备的治疗系统性红斑狼疮的药物包含 作为活性物质的权利要求1-6中任一项所述的优化的TACI-Fc融合蛋白和药学上可接受的 载体。
8.根据权利要求7所述的应用，所述融合蛋白制备的治疗系统性红斑狼疮的药物为口 服制剂或注射制剂。
全文摘要
本发明涉及应用B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白治疗自身免疫性疾病领域，更具体地说，涉及优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用。本发明所述的药物对于治疗系统性红斑狼疮安全有效，并且利于降低本类重组蛋白质药物的成本，适用于工业化推广应用。
文档编号A61K39/395GK102085368SQ20111002134
公开日2011年6月8日 申请日期2011年1月19日 优先权日2011年1月19日
发明者房健民 申请人:烟台荣昌生物工程有限公司