专利名称：一种lhrh拮抗剂注射用的缓释植入制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制剂领域，具体是一种LHRH拮抗剂注射用的缓释植入制剂。
背景技术：
抗癌药西曲瑞克(Cetrorelix)是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素 释放激素(LHRH)拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。西 曲瑞克通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺 激素(FSH)。西曲瑞克作为一种新合成的LHRH拮抗剂，通过三条途径来治疗、预防和缓解各 类疾病一是下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌，二是直接抑制肿瘤细胞的增 殖和转移，三是诱导癌细胞的凋亡。大量研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维 瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有 预防和改善作用。随着抑制癌细胞机理的深入研究和大量临床，西曲瑞克必将成为一种应 用广泛的治癌药物。肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞 的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物周围及肿瘤组织内的渗透和 扩散由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度 均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，单纯提高给 药剂量又受到全身反应的限制。再者，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物 耐受性，而且还可促进其浸润性生长。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。抗癌药西曲瑞克制成注射用的缓释植入剂，不仅有 利于药物在实体肿瘤内的有效扩散，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，减少药 物耐受，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种以LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克为活性成分 的注射用的缓释植入制剂。该制剂有利于药物在实体肿瘤内的有效扩散，能选择性地提高 肿瘤局部的药物浓度，减少注射次数和药物耐受性，提高病人的顺应性，方便临床使用和患 者用药。本发明的主要成分以生物可溶性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内 放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延 长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。本发明制备了一种含LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克药物的注射用的缓释植入剂，其 特征在于将醋酸西曲瑞克载入到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状的 植入剂，供植入注射；所述制剂由抗癌有效量的醋酸西曲瑞克和缓释辅料组成，缓释辅料主 要为可生物降解且具有生物相容性的高分子共聚物。
本发明制备了一种含LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克药物的注射用的缓释植入剂，其 植入剂的形状选自颗粒状、球状、块状、针状、棒状、柱状、膜状等，优选圆柱状；其给药途径 选自静脉、皮下、皮内、肌肉、腔内、瘤内、瘤周等植入注射，优选瘤内或瘤周植入注射；其抗 癌有效量醋酸西曲瑞克的重量百分比为5-30%，高分子共聚物缓释辅料的重量百分比为 50% -95% ；其高分子共聚物缓释辅料选自合成聚合物为乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚 丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乳酸(PLA)、聚己丙酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)或天然聚合物为明 胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等之一或其组合；其高分子共聚物缓释辅料优选PLGA(1 1)、 PLCG (3 1)、PLA、PCL。另外，本发明还提供了制备含LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克药物的注射用的缓释植 入剂的方法，其工艺如下1称取缓释辅料至容器中，加一定量的有机溶剂溶解均勻；2加入主药醋酸西曲瑞克，搅拌；3除去有机溶剂，真空干燥；4将干燥后的固体组合物，根据需要塑造成各种形状；5分装后射线灭菌备用。
图1，图2，图3，图4分别为各个实施例的植入剂中西曲瑞克的每阶段释药量-时 间曲线图。
具体实施例方式本发明包含但不局限于以下实施例。实施例1:10%醋酸西曲瑞克，90% PLGA。其制备工艺如下精密称量醋酸西曲瑞克600mg，在具塞锥形瓶中加入150ml丙酮使之溶解；精密称 量PLGA 5400mg，加150ml丙酮溶解，将上述两溶液混合，室温下放置过夜，涡旋震荡使其充 分混合均勻，溶液为黏稠状透明液体。将其分数次倾倒于一洁净的水平玻璃模板上，水溶加 热40°C达Mh，使丙酮充分挥发，形成厚度约为Imm的具有有一定弹性的白色含药PLGA薄 膜。将薄膜完整地取下，放入模具，在50°C的水浴上压制成圆柱型，室温放置2d，冷冻干燥 24h以上。分装后，用钴6°灭菌。所得的植入剂为圆柱状，直径为0. 2cm，长度为1. Ocm0由本实施例制得醋酸西曲瑞克注射用的缓释植入剂200支，每支含主药:3mg。通过 释放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。1.1色谱条件色谱柱为Zorbax SB-Aq C18(4. 6mmX15cm,P. N)；流动相为乙腈-磷 酸盐缓冲液(ρΗ5· 8) (40 60)；流速为1. Oml/min ；检测波长为254nm ；进样量为20 μ L。1.2标准曲线的制备取自制的工作对照品，配成质量浓度为0.01-5mg/ml的醋 酸西曲瑞克系列标准溶液。分别吸取浓度为0. Olmg/ml.O. 05mg/ml、0. 25mg/ml、0. 50mg/ ml、l. 25mg/ml、2. 50mg/ml、5. OOmg/ml的溶液各20 μ L注入色谱仪，按上述色谱条件测定 峰面积。以峰面积为纵坐标，醋酸西曲瑞克的浓度为横坐标，绘制标准曲线，测得醋酸西 曲瑞克在0. 01 5mg/ml范围内，峰面积与药物浓度呈良好的线性关系，回归方程为Y =50. 35X-1. 08，r = 0. 9995。1. 3回收率试验精密量取一定量的自制工作对照品各9份，加入IOml生理盐水， 取该溶液100 μ L用纯化水稀释至100ml，0. 22 μ m微孔滤膜滤过，既得供试品溶液，按“ 1. 1” 项下的色谱条件，吸取20 μ L进样，测定其标示含量并计算回收率，结果如下表。表1-1回收率试验结果
权利要求
1.一种LHRH拮抗剂注射用的缓释植入制剂，其特征在于将LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克 载入到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状的植入剂，供植入注射；所述 制剂由抗癌有效量的醋酸西曲瑞克和缓释辅料组成，缓释辅料主要为可生物降解且具有生 物相容性的高分子共聚物。
2.权利要求1所述制剂，其植入剂的形状选自颗粒状、球状、块状、针状、棒状、柱状、膜 状等，优选圆柱状；其给药途径选自静脉、皮下、皮内、肌肉、腔内、瘤内、瘤周等植入注射，优 选瘤内或瘤周植入注射。
3.权利要求1所述制剂，其抗癌有效量醋酸西曲瑞克的重量百分比为5-30%，高分子 共聚物缓释辅料的重量百分比为50% -95%。
4.权利要求1所述制剂，其高分子共聚物缓释辅料选自合成聚合物为乳酸-乙醇酸共 聚物(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乳酸(PLA)、聚己丙酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)或天 然聚合物为明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等之一或其组合。
5.权利要求4所述制剂，其高分子共聚物缓释辅料优选PLGA(1 1) > PLCG (3:1)、 PLA,PCL0
6.权利要求3或5所述制剂，其配方组成为5-30%醋酸西曲瑞克，70-95%PLGA。
7.权利要求3或5所述制剂，其配方组成为10-35%醋酸西曲瑞克，65-90%PLCG。
8.权利要求3或5所述制剂，其配方组成为15-40%醋酸西曲瑞克，60-85%PLA。
9.权利要求3或5所述制剂，其配方组成为20-45%醋酸西曲瑞克，55-80%PCL0
10.权利要求1所述制剂，其制备缓释植入剂的方法选自溶解法，即把载体支持物溶解 于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥。
全文摘要
本发明涉及一种LHRH拮抗剂注射用的缓释植入制剂，其特征在于将LHRH拮抗剂醋酸西曲瑞克载入到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状的植入剂，供植入注射，从而起到长效缓释作用。该缓释植入剂由抗癌有效量的醋酸西曲瑞克和缓释辅料组成。缓释辅料主要为可生物降解且具有生物相容性的高分子共聚物。肿瘤内或瘤周注射该缓释植入剂，有利于药物在实体肿瘤内的有效扩散，能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，减少注射次数和药物耐受性，提高病人的顺应性，方便临床使用和患者用药。
文档编号A61K38/08GK102145160SQ20111005407
公开日2011年8月10日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者姚志勇, 支钦, 李新宇 申请人:深圳市健元医药科技有限公司