专利名称：2-芳基取代苯并咪唑类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2- 芳基取代苯并咪唑类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
2008年数据表明，肝癌已成为世界上第三大致死性疾病(占总数9. 2% )，在所有癌症中排第五位(男性)和第七位(女性)。肝癌因其高致死率和病人存活时间短而备受关注。通过多年的研究，科学家发现肿瘤属于多基因疾病，信号通路系统错综复杂，相互关联，高选择性的单靶点药物容易因为肿瘤信号通路的相互补偿作用而产生耐药性，很难达到预期效果且毒性大。多靶点药物已成为近年抗癌药物的研究热点，因其能同时作用于信号通路的多个靶点，使各靶点产生协同作用，而使药效达到最佳状态。肿瘤组织周围有充足的血管供应氧和营养物质，从而使其能迅速增生和转移。现有一种方式通过抑制血管增生而达到治疗肿瘤的目的，因此控制血管增生的受体酪氨酸激酶(RTKs)备受关注，现已有抑制RTKs的多靶点药物上市。已有的报道证实，苯并咪唑类化合物具有较广泛的生物活性，如抗病毒、抗高血压、抗菌、抗氧化、抗炎和抗癌等活性。Astemizole、Micardis、Om印raxole等上市药都含苯并咪唑结构。2-芳基苯并咪唑类衍生物属于苯并咪唑类化合物的一种修饰，其在抗肿瘤方面的研究较少，且没有文献报道其作为蛋白激酶抑制剂的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有多靶点蛋白激酶抑制活性的苯并咪唑类化合物及其制备方法。本发明所提供的苯并咪唑类化合物，其结构式如式I所示
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其特征在于 式I所示化合物为下述任意一种化合物1)2-氯-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺2)2-氯-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺3)2-氯-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺4)3-氯-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺5)3-氯-N- (2- (4-溴苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺6)3-氯-N- (2- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺7)3-氯-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺8)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺9)2- (4-甲基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺10)2- (N-吗啡啉)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺11)2-(N-哌啶)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺12)2- (N-吡咯烷)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺13)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺14)2- (N-吗啡啉)-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺15)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺16)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺 17)3-(4-甲基哌嗪)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺18)3- (N-吗啡啉)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺19)3- (N-哌啶)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺20)3-(N-吡咯烷)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺21)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺22)3-(4-甲基哌嗪)-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺23)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-溴苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺24)3-(4-乙基哌嗪)-N-(2-(N-甲基-2-吡咯基)_5_苯并咪唑基)丙酰胺。
3.制备式I所示化合物的方法，包括下述步骤1)以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在焦亚硫酸钠的催化下，使式IV所示化合物与式V或式VI所示化合物进行反应，得到式VII所示化合物；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤1)中，式IV、式V或式VI所示化合物、与焦亚硫酸钠的摩尔比依次为1 1.2 2.5，所述反应的反应温度为90-1201，反应时间为15-18小时。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于步骤2)中，式VII所示化合物与无水二氯亚锡的摩尔比为1 2. 5 ；所述反应的反应温度为70-80°C，反应时间为3-4小时。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于步骤3)中，所述回流反应的温度为120-125°C，反应时间为3-4小时；步骤4)中，式IX所示化合物、KI与二级胺的摩尔比依次为1 1 15，所述反应的反应温度为40-45°C，反应时间为3-4小时。
7.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物在制备下述产品中的应用1)蛋白激酶抑制剂；2)真核生物肿瘤细胞增殖的抑制剂；3)预防和/或治疗肿瘤的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述蛋白激酶选自下述至少一种EGFR、 PDGFR- α、PDGFR- β、VEGFR-2 和 HER-2 ；所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为肝癌细胞，优选人肝癌细胞H印G-2 ；所述肿瘤为癌，所述癌优选为肝癌。
9.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其活性成分为权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于所述肿瘤为癌，所述癌优选为肝癌。
全文摘要
本发明公开了一类具有多靶点蛋白激酶抑制活性的苯并咪唑类化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示。本发明提供的化合物经过肿瘤细胞系测试(肝癌细胞)以及多种蛋白激酶测试(VEGFR-2、EGFR、HER-2、PDGFR-α、PDGFR-β等)，证明式I所示化合物是一种潜在的以多种蛋白激酶为靶点的抗肿瘤药物。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。(式I)
文档编号A61K31/454GK102219745SQ20111009483
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月15日 优先权日2011年4月15日
发明者刘红霞, 李蕴琪, 蒋宇扬, 谭春燕, 陈宇综, 高春梅 申请人:清华大学深圳研究生院