专利名称：紫杉醇衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药紫杉醇的衍生物、其制备方法以及在抑制肿瘤细胞多药耐药中的用途。
背景技术：
紫杉醇(PTX)是20世纪末由美国施贵宝公司开发的一种天然抗癌药物，属细胞抑制剂类药物，其作用机理独特。可促进微管蛋白装配成微管，抑制微管的解聚，使微管稳定，从而导致微管束的排列异常，使纺锤体失去正常功能导致细胞死亡，对乳腺癌、卵巢癌疗效突出，另外，对肝癌、肺癌和食管癌、头颈部癌、前列腺癌也有一定疗效。紫杉醇作为注射用化疗药物，应用的主要障碍是其在水中的溶解度太低，只有O. 25 μ g/mL左右，在体内有效利用率低。现行临床使用的紫杉醇注射液(Taxol)中的紫杉 醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与脱水乙醇以I : I的混合液来稳定和溶解的，浓度为6mg/mL，使用前用生理盐水或5%葡萄糖稀释到最终给药体积。由于治疗需要紫杉醇的量相对较大，而高浓度的表面活性剂Cremophor EL易引起病人产生过敏性反应，故在给药前病人需预先进行抗过敏处理给予该制剂之前的10 12h先口服地塞米松5 20mg，在滴注该制剂之前30min再肌注或口服苯海拉明50mg，和静脉注射西咪替丁 300mg或雷尼替丁 50mg。临用前将该制剂稀释于9g/L氯化钠注射液或50g/L葡萄糖注射液500mL中，用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器(O. 22μπι孔径)过滤后，静脉注射。该制剂使用时存在以下问题①Cremophor EL在体内可导致严重的急性过敏反应和低血压；@Cremophor EL可导致PVC包装中的增塑剂溶出，进一步增加毒性；③临床使用前的稀释易使紫杉醇结晶析出；④紫杉醇在溶液中易与玻璃或者塑料的表面发生非特异性结合，导致浓度降低。这些问题使该药临床应用受到限制。与其他抗肿瘤药物一样，紫杉醇面临的另一个问题是肿瘤细胞的多药耐药。肿瘤细胞对结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐药的现象称为肿瘤多药耐药(muhidmg resistance,MDR),是肿瘤化疗失败的主要原因。产生这一问题的一个重要原因是抗肿瘤药物难以进入肿瘤细胞，或肿瘤细胞内药物浓度低，肿瘤细胞在长期低剂量药物的刺激下产生了耐药现象。围绕这三个问题，即紫杉醇制剂中助溶紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油的过敏问题；抗肿瘤药物难以进入肿瘤细胞问题；肿瘤细胞内药物浓度低的问题，本发明人设计合成了一类紫杉醇衍生物。
发明内容
本发明提供一种能抑制肿瘤细胞多药耐药的紫杉醇衍生物，其分子式为Pluronic-(S-S-PTX)2。Pluronic为表面活性剂普朗尼克，其结构通式为(HO-[CH2CH2O]X- [CH2CH (CH3) O] Y- [CH2CH2O] X_H ;其中，x、y 代表基团个数，x 为 2-100 的整数，y 为 30-70 的整数；PTX为抗肿瘤药物紫杉醇；S-S-为二硫键；即两分子PTX通过二硫键与一分子Pluronic相连。其中，Pluronic优选为普朗尼克F68、普朗尼克P85、普朗尼克P84、普朗尼克P105、普朗尼克L35五种型号。本发明的紫杉醇衍生物的粒径为60 80nm，其为直接注射给药，无需其他表面活性剂助溶。本发明提供上述紫杉醇衍生物的制备方法取Pluronic和3-3’ - 二硫代二丙酸混合，加入二甲氨基吡啶和I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶于二氯甲烷中，在25°C水浴保温48小时，加入PTX保温24小时，真空干燥后将样品置于无水乙醇中溶解，加注射用水超声，置于3500道尔顿的透析袋中透析，即得粒径为60 SOnm紫杉醇衍生物。它可以直接注射给药，无需其他溶剂助溶。在制备方法中，所选用的各种物质的重量比为 PTXI重量份
Pluronic2-6 重量份
3-3’-二硫代二丙酸0.5 3重量份
二甲氨基吡啶I 8重量份
I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐I 5重量份
二氯甲烷0.5 2重量份
无水乙醇O.I 5重量份
注射用水0.5 20重量份本发明还涉及上述紫杉醇衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，尤其是在抑制肿瘤细胞多药耐药中的用途。有益效果由于本发明制备的紫杉醇衍生物粒径在60 80nm，可以直接用于注射而不会堵塞注射针管或血管，因此不需要聚氧乙烯蓖麻油与脱水乙醇等其他溶剂的对紫杉醇的助溶，可以完全避免聚氧乙烯蓖麻油与脱水乙醇带来的过敏反应。同时，由于肿瘤细胞的PCR效应，60 80nm的药物颗粒能很容易进入肿瘤细胞内部。进入肿瘤细胞内部的紫杉醇衍生物中的二硫键在氧化还原酶的作用下迅速断裂，游离的紫杉醇被迅速释放使肿瘤细胞内的药物浓度迅速提高，从而抑制肿瘤细胞的多药耐药。实验证明，本发明的紫杉醇衍生物对耐药的肿瘤细胞株杀伤效果好，对肿瘤细胞抑制率高，证实了其对肿瘤细胞的多药耐药有抑制作用。
具体实施例方式下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。实施例I 8制备方法为根据表I所示用量，取不同型号的Pluronic和3-3’-二硫代二丙酸混合，加入二甲氨基吡啶和I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，溶于二氯甲烷中，在25°C水浴保温48小时，加入PTX保温24小时，真空干燥后将样品置于无水乙醇中溶解，加注射用水超声，置于3500道尔顿的透析袋中透析，即得本发明的紫杉醇衍生物(即分子量大于3500道尔顿的物质)。表I制备各种紫杉醇衍生物的原辅料用量
权利要求
1.ー种紫杉醇衍生物，其分子式为Pluronic-(S-S-PTX)2，其中，Pluronic为表面活性剂普朗尼克，其结构通式为(HO-[CH2CH20]x-[CH2CH(CH3)O]Y-[CH2CH2O]X-H ;x、y代表基团个数，X为2-100的整数，y为30-70的整数；PTX为抗肿瘤药物紫杉醇；S_S_为ニ硫键，在所述紫杉醇衍生物中两分子PTX通过ニ硫键与一分子Pluronic相连。
2.如权利要求I所述的紫杉醇衍生物，其中，所述Pluronic为普朗尼克F68、普朗尼克P85、普朗尼克P84、普朗尼克P105或普朗尼克L35。
3.如权利要求I所述的紫杉醇衍生物，其中，所述紫杉醇衍生物的粒径为60 80nm。
4.如权利要求I所述的紫杉醇衍生物，其为直接注射给药，无需其他表面活性剂助溶。
5.一种权利要求I所述的紫杉醇衍生物的制备方法，包括如下步骤 取Pluronic和3-3’-ニ硫代ニ丙酸混合，加入ニ甲氨基吡啶和I-こ基-(3-ニ甲基氨基丙基)碳ニ亚胺盐酸盐，溶于ニ氯甲烷中，在25°C水浴保温48小时，加入PTX保温24小时，真空干燥后将样品置于无水こ醇中溶解，加注射用水超声，置于3500道尔顿的透析袋中透析，得粒径为60 80nm紫杉醇衍生物，各原料用量如下PTXI重量份Pluronic2-6 重量份3-3’-ニ硫代ニ丙酸0.5 3重量份ニ甲氨基吡啶I 8重量份 I-こ基-(3-ニ甲基氨基丙基:)碳ニ亚胺盐酸盐I 5重量份ニ氯甲烷0.5 2重量份无水こ醇0.1 5重量份注射用水0.5 20重量份。
6.权利要求I所述的紫杉醇衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其为抑制肿瘤细胞多药耐药中的用途。
全文摘要
本发明提供一种能抑制肿瘤细胞多药耐药的紫杉醇衍生物、其制备方法以及在抑制肿瘤细胞多药耐药中的用途。所述紫杉醇衍生物的分子式为Pluronic-(S-S-PTX)2，其中，Pluronic为表面活性剂普朗尼克，其结构通式为(HO-[CH2CH2O]X-[CH2CH(CH3)O]Y-[CH2CH2O]X-H；x和y代表基团个数，x为2-100的整数，y为30-70的整数；PTX为抗肿瘤药物紫杉醇；S-S-为二硫键；即两分子PTX通过二硫键与一分子Pluronic相连。
文档编号A61P35/00GK102775596SQ201110122969
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月12日 优先权日2011年5月12日
发明者张志文, 李亚平, 肖计生, 陈伶俐, 顾王文, 高瑜 申请人:中国科学院上海药物研究所