专利名称：高生物利用度的罗氟司特化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及罗氟司特化合物及其制备方法。全球大约有4200万哮喘病患者和观00万COPD (慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8. 2%，其中男性患病率为12. 4%，女性患病率为5. 1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003 2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。庞大的患者群成就了潜力巨大的药物市场。2005年，全球哮喘治疗药物的市场销售额高达170亿美元。其中葛兰素史克公司的Advair是第一个ICS/LABA类药物，它自1999 年首次在美国上市后就一直占据着市场领头羊的地位。2005年，该产品以21. 4%的增长率创造了 54. 65亿美元的销售佳绩，稳居世界三大畅销药的位置。，且在全球七大主要医药市场的销售额也已经超过49亿美元。两年后，阿斯利康推出了联合治疗药物Symbicort，该产品于2001年首次在欧洲上市。2005年以10. 06亿美元的全球销售额居全球畅销药排名第 100位。全球第三个上市的联合治疗药物为Chiesi公司的倍氯米松+福莫特罗于2007年 9月首次在德国上市。据估计其全球销售额2015年有望达到3300亿美元。尽管COPD治疗市场从2004年到2014年将翻一番以上，但就药物开发商而言，因为治疗COPD的药物研发规模比较小，而且缺乏一些真正创新的方法来解决尚未满足的需求，以提高针对疾病的药物疗效和开发有效的抗炎剂，所以迫切需要研发新的治疗COPD的药物以满足市场对不同类型和不同治疗机制的药物的需求。罗氟司特英文名:RofIumi last ；
化学名N- (3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺； 结构式
权利要求
1. 一种式I所示罗氟司特化合物，
2.根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体的制备方法，包括如下步骤1)称取化合物(2)无机碱的摩尔比=1:(1-10)；将化合物(2)、无机碱加入到溶剂中， 在搅拌下，往体系中通入卤代二氟甲烷。反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物(3)，上述所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、DMF、DMS0、 二恶烷等；所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等；反应温度为40-100°C之间； 所述二氟甲基试剂为CHF2Cl, CHF2Br等；2)称取化合物(3):无机酸的摩尔比=1:(1-30);将无机酸和4-二氟甲氧基苯甲腈混合，在一定温度下反应。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水洗、食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物(4)，上述所用的酸为硝酸、硫酸和硝酸的混合物、硫酸、硝酸和冰乙酸的混合物，温度为10°C -60°C ；3)称取化合物(4)和催化剂的摩尔比=1:(0. 1-30)；将化合物(4)、催化剂和甲醇依次加入到反应瓶中，换气3次，室温常压反应。反应完过滤掉催化剂，滤液浓缩得到化合物 (5)，上述所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；还原剂为铁粉、氯化锡、保险粉等无机盐和钯碳、镍等金属，温度为20°C -100°C。4)称取化合物(5)硫酸的摩尔比=1:(1-50)；在搅拌下，往一定体积的水中加入一定量的浓硫酸，加入化合物(5)，冰浴降温至5°C以下，缓慢滴加硝酸钠的水溶液，保持体系温度小于5°C，滴加完后，搅拌一定的时间。加热至45°C反应。将温度降至室温，搅拌。过滤、 水洗、干燥，得到化合物(6)，上述所用硫酸的浓度为15-50%，温度为0-20°C ；5)称取化合物(6):环丙甲基试剂无机碱的摩尔比=1:(1-5): (1-10);将化合物(6)加入到环丙甲基试剂、无机碱和溶剂的悬浮液中，在60°C下反应10h，过滤。往滤液中加入20% 的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物(7)， 上述所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、DMF、DMS0、二恶烷等，所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，反应温度为40-100°C之间。环丙甲基试剂式10所示，其中X为氯、溴、 碘、OMs (甲磺酰氧基)、OTs (对甲基苯磺酰氧基)等；
3.根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体，其特征在于，其水分小于1。
4.根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的罗氟司特化合物的组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂、注射剂、脂质体制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式I的罗氟司特化合物及其制备方法，罗氟司特为一种新的晶型，具有的优点化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高，易溶于水中，制备成制剂稳定性好，尤其是对湿的稳定性好，生物利用度高；本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。
文档编号A61P11/00GK102351787SQ201110237138
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月18日 优先权日2011年8月18日
发明者严洁, 黄欣 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司