专利名称：一种葫芦素口服脂质纳米乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，公开一种制备葫芦素口服脂质纳米乳剂的处方工艺。
背景技术：
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葫芦素类(Cucurbitacins)成分是从植物中提取的一类高度氧化的四环三職类化合物，至今已发现40多种。我国古代就采用中药甜瓜蒂，治疗黄疸病，又能催吐、祛痰，用于痰涎宿食，神农本草曾记载瓜蒂能消除水湿，消灭蛊毒，使涌吐、泻下，用来治疗严重的水邪，四肢浮肿，咳嗽气喘，以及误食毒物，停于胃脘尚未吸收者，由此可见葫芦素类药物在我国、治病救人的历史之悠久。该类成分多数存在于葫芦科植物中，部分存在了其它植物中。随着光谱技术的发展，对葫芦素类成分的结构已有较全面的认识，它们的基本碳氢骨架为19-失碳-9 β -甲基-10 α -羊毛甾醇-5，按其侧链的差异可将葫芦素类分为葫芦素A R。葫芦素B、E (CuB、E)主要从中药甜瓜蒂中提取，具有抗肿瘤、抗化学致癌、保肝、提高免疫力等多种生物活性。目前，我国批准生产的葫芦素又叫葫芦素BE(CuBE),为中药甜瓜蒂(别名:苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等成分，现有提取物中葫芦素B含量为60%以上，其质量标准收载于我国部颁标准中。体外试验表明CuBE对人鼻咽癌细胞(KB)和人宫颈癌细胞(HeLa)有很强的细胞毒作用，其半数有效剂量(ED5tl)为0.005 0.01 μ g/mL，对肝、脑肿瘤及恶性黑素细胞瘤也有较强的抑制作用。有些学者研究CuBE对人口腔鳞癌(Tca8113、Bca⑶885)的敏感性时发现，CuBE对人口腔鳞癌细胞有较强的杀伤作用。动物实验表明CuBE (0.5 mg/kg, ip)对肉瘤180与艾氏腹水癌小鼠有较好疗效，对小鼠肉瘤37和小鼠肝癌细胞有明显的抑制作用，并且对大鼠Walkler癌和小鼠lewis肺癌有较好疗效。近年来杨凯等将CuBE制成纳米微粒，治疗小鼠宫颈癌U14建立的口腔癌颈淋巴结转移动物模型，取得了良好的抗癌效果。临床试验结果表明CuBE 用于治疗肝癌，对早期、中期肝癌的疗效较好，单纯型总有效率为80 %、显效率66 %;硬化型总有效率65 %，显效率28 %。抗化学致癌作用的实验结果表明，苯并芘在细胞代谢中可产生致癌物质，而小剂量的CuBE可显著抑制苯比芘的代谢物即9，10-二醇-B (a) P和9-羟-B (a) P的生成，从而抑制终致癌物质的形成，发挥抗化学致癌作用。(治疗肝炎、肝癌新药葫芦素片，中草药1987，18 (10):21 ;葫芦素治疗原发性肝癌50例观察，新药与临床1984，3 (2):21-22 ;葫芦素的药理与临床应用，中草药，1992，23 (11):605-608)
国外有研究显示CuB具有比阳性对照药阿霉素更强的抗癌活性，且对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出最强的生长抑制作用。有研究者从andreana果实中提取出CuB、D、E和I单体,并分别评价了这些化合物对人结肠(HCT-116)、乳腺(MCF-7)、肺(NC1-H460)和中枢神经系统(CNS) (SF-268)癌细胞生长的抑制作用，由结果可知，CuB对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出比同类化合物更强的生长抑制作用。可见CuB的抗癌活性值得进一步的研究和应用。葫芦素B的结构式如下:
权利要求
1.一种葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，组份组成按重量百分比如下: 葫芦素0.0O P/T0.1% 油4.0% 10.0% 大豆卵磷脂0.3% 1.2% 附加乳化剂1.09Γ2.3% 防冻剂0.5% 3.0% 抗氧剂0.1% 1.5% 余量为纯净水。
2.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的葫芦素选自葫芦素BE、葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I中的一种或多种的混合物。
3.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的油选自中链甘油三酯或中链甘油三酯与长链甘油三酯的混合物。
4.如权利要求3所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的油选自中链甘油三酯和长链甘油三酯的混合物时，长链甘油三酯与中链甘油三酯的重量比为1:5.5 1:9。
5.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的附加乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油或 聚氧乙烯35蓖麻油中的一种或两种。
6.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的防冻剂选自甘油或丙二醇中的一种或两种。
7.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的抗氧剂选自维生素Ε、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚或2，6- 二叔丁基化羟基甲苯中的一种或多种。
8.制备权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂的工艺，含有下列步骤: Ca)称取处方量的葫芦素、油、大豆卵磷脂、附加乳化剂和抗氧剂组成油相； (b)称取处方量的防冻剂溶于适量的纯净水组成水相； (c)将油相和水相分别加热至5(T55°C，在搅拌下将水相缓慢加入油相中，继续搅拌8^20 min，制得初乳； (d)将初乳用微射流仪于800(Tl6000Psi下过:Γ8次，之后用纯净水定容，并过0.22μπι微孔滤膜，得到终乳； (e)将终乳充氮分装后灭菌即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
全文摘要
本发明公开一种制备葫芦素口服脂质纳米乳剂的处方及其工艺。葫芦素口服脂质纳米乳剂中含有葫芦素、中链甘油三酯、大豆卵磷脂、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、防冻剂、维生素E和水。运用该处方工艺制备的葫芦素口服脂质纳米乳剂具有良好的抗冻能力，相比市售的片剂，不存在片剂在胃肠道内的崩解等过程，药物溶出快，易于广泛且均匀地分布，起效迅速，葫芦素口服生物利用度明显提高。且制备工艺简单，可用于工业化生产。
文档编号A61K47/44GK103169656SQ20111043133
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者邓意辉, 程晓波, 佘振南 申请人:沈阳药科大学