用于患者解毒的靶向磁性增强系统的制作方法

用于患者解毒的靶向磁性增强系统的制作方法
【专利摘要】一种用于去除患者毒性的靶向/磁性增强系统和方法。所述系统包括用于生物流体循环的第一流体回路和用于生物流体共循环的第二流体回路。所述第一流体回路包括（按照以下顺序）：第一流体回路入口（10），包括一个或多个用于分离生物流体和磁性微球的元件的设备，以及第一流体回路出口（13）。第二流体回路开始于第一流体回路入口（10）之后并终止于第一流体回路出口（13）之前。所述的系统和方法能用于快速有效地去除患者体内的毒素、传染性病原体、过敏原、癌细胞和其他不需要的物质并提供体外血液或血浆处理。
【专利说明】用于患者解毒的靶向磁性增强系统
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于患者解毒的系统和方法。
【背景技术】
[0002]快速有效地去除患者体内有毒物质的能力可以挽救生命。在许多情况下，甚至痕量水平的毒物(如蛇毒)都是致命的。此外，有效去除肿瘤细胞，尤其是转移细胞的能力具有很大的医疗前景。因此，能够以特异性的、快速有效的方式去除人体内毒素和癌细胞的新一代系统和方法具有极大需求。
[0003]简要说明
[0004]本发明提供了通过生物流体的体外循环来去除患者体内有毒物质的系统和方法。一方面，本发明提供了一种靶向磁性增强系统，它可以快速有效地去除患者体内的毒素、传染性病原体、过敏原、癌细胞、和其他不需要的物质。同时还提供了本发明所述系统的各组件。
[0005]在优选的实施方式中，所述靶向磁性增强系统提供了利用循环血液和/或血浆的患者体外治疗方法。
[0006]在一种实施方式中,所述祀向磁性增强系统包括: [0007]反应室，所述反应室包括:
[0008]用于接收来自受试者的生物流体的第一流体回路入口，
[0009]用于生物流体返回受试者的第一流体回路出口，
[0010]允许生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和
[0011]用于来自第二流体回路的生物流体返回反应室的第二流体回路入口 ；
[0012]磁性微球贮存器，所述磁性微球能够特异性地捕获生物流体中待去除的靶分子；和
[0013]包含一个或多个用于分离磁性微球和生物流体的元件的设备，该设备允许生物流体通过却阻止磁性微球通过，从而防止磁性微球进入受试者；
[0014]其中，所述系统包括用于生物流体循环的第一流体回路，并且所述第一流体回路包括，按如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述的设备，和第一流体回路出口 ；并且
[0015]其中，所述系统包括用于生物流体和微球进入、通过和离开反应室共同循环的第二流体回路，其中所述第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并且终止于第一流体出口之前，其中所述贮存器沿着第二流体回路设置。
[0016]在优选的实施方式中，磁性微球的表面结合有能与生物流体中的靶分子特异性结合的抗体。
[0017]在一种【具体实施方式】中，多个本发明所述的系统串联连接。
[0018]本发明另一方面提供了一种通过受试者生物流体的体外循环来去除受试者体内靶分子的方法。在一种实施方式中，所述方法包括:
[0019]a)接收受试者的生物流体，其中所述生物流体中包含待去除的靶分子；[0020]b)提供能够与生物流体中待去除的靶分子特异性结合的磁性微球；
[0021]c)引导所述生物流体和所述磁性微球进入系统，所述系统包括:
[0022]反应室，所述反应室包括:
[0023]用于接收受试者生物流体的第一流体回路入口，
[0024]用于生物流体再循环返回受试者的第一流体回路出口，
[0025]允许生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和
[0026]用于来自第二流体回路的生物流体返回反应室的第二流体回路入口 ；
[0027]磁性微球贮存器，所述磁性微球能与生物流体中的靶分子特异性结合；和
[0028]包含一个或多个用于分离磁性微球和生物流体的元件的的设备，该设备允许生物流体通过却阻止磁性微球通过，从而防止磁性微球进入受试者；
[0029]其中，所述系统包括用于生物流体循环的第一流体回路，并且所述第一流体回路包括，按如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述的设备，和第一流体回路出口 ；并且
[0030]其中，所述系统包括用于生物流体和微球进入、通过和离开反应室共同循环的第二流体回路，其中所述第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并且终止于第一流体出口之前，其中所述贮存器沿着第二流体回路设置；和
[0031]d)使生 物流体返回到受试者。
[0032]附图简要说明
[0033]图1示意性地说明了本发明靶向磁性增强系统的一种实施方式。
[0034]图2是本发明反应室的一种实施方式。
[0035]图3是本发明过滤元件的一种实施方式。
[0036]图4是本发明过滤元件的一种实施方式。
[0037]图5是本发明靶向磁性增强系统的一种实施方式的剖视图。
[0038]图6是过滤元件的一种实施方式，所述过滤元件包括多个过滤管。
[0039]图7是本发明过滤管的一种实施方式。
[0040]图8是本发明反应室的一种实施方式。
[0041]图9是本发明反应室的一种实施方式。
[0042]图10是本发明反应室的一种实施方式。
[0043]图11示意性地说明了本发明靶向磁性增强系统的一种实施方式。
[0044]图12是用于分离生物流体和磁性微球的装置的一种实施方式。
[0045]图13是用于分离生物流体和磁性微球的装置的一种实施方式。
[0046]图14是用于分离生物流体和磁性微球的装置的一种实施方式。
[0047]图15是采用了外部磁体的反应室的一种实施方式。
[0048]详细说明
[0049]本发明提供了通过生物流体的体外循环来使患者解毒的系统和方法。一方面，本发明提供了一种靶向特异性、磁性增强系统，它能够以一种靶向特异性方式快速有效地去除患者体内的毒素、传染性病原体、过敏原、癌细胞和其他不需要的物质。还提供了本发明所述系统的组件。在优选的实施方式中，所述靶向磁性增强系统提供了体外血液或血浆处理方法。本发明另一方面提供了一种通过受试者生物流体的体外循环去除受试者体内靶分子的方法。[0050]有利的是，本发明能够以一种安全和靶向特异性的方式快速有效地去除患者体内的有毒物质和癌细胞。本发明对血液癌和/或淋巴增殖性疾病的治疗特别有用。
[0051]用于去除有毒物质的靶向磁性增强系统
[0052]本发明的一方面提供了一种靶向磁性增强系统，它能够快速有效地去除患者体内的毒素、传染性病原体(包括病毒，细菌，真菌和其他微生物)、过敏原、癌细胞和其他不需要的物质。在优选的实施方式中，所述靶向磁性增强系统提供了体外血液或血浆处理方法。
[0053]在一种实施方式中,所述祀向磁性增强系统包括:
[0054]反应室，所述反应室包括: [0055]用于接收受试者生物流体的第一流体回路入口，
[0056]用于生物流体返回受试者的第一流体回路出口，
[0057]允许生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和
[0058]用于来自第二流体回路的生物流体返回反应室的第二流体回路入口 ；
[0059]磁性微球贮存器，所述磁性微球能特异性地捕获生物流体中待去除的靶分子；和
[0060]包含一个或多个用于分离生物流体和磁性微球的元件的设备，所述设备允许生物流体通过却阻止磁性微球通过，从而防止磁性微球进入受试者；
[0061]其中所述系统包括用于生物流体循环的第一流体回路，并且所述第一流体回路包括，按照如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述设备，和第一流体回路出口 ；并且
[0062]其中所述系统包括用于生物流体和所述微球进入、通过、和离开反应室共同循环的第二流体回路，其中第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并终止于第一流体出口之前，其中所述贮存器沿着第二流体回路设置。
[0063]在优选的实施方式中，所述生物流体为血液(包括全血，血浆，和血清)。
[0064]在一种【具体实施方式】中，多个本发明所述系统可以串联连接。
[0065]在一种实施方式中，所述第二流体回路终止于所述用于分离生物流体和磁性微球的设备之前。在一种实施方式中，所述设备可以是，例如，一种基于尺寸的过滤器和一种能够捕获磁性微球的基于磁性的装置。
[0066]在一种实施方式中，所述系统进一步包括一个能够捕获磁性微球的基于磁性的装置，其中所述基于磁性的装置沿着第二流体回路设置。优选的，所述基于磁性的装置连接有一个阀门。优选的，所述阀门能够以可控的方式开启或关闭以去除用过的结合了靶分子的磁性微球。
[0067]从第二流体回路中去除的、用过的、结合了靶分子的磁性微球可被清除。在一种供选择的实施方式中，用过的磁性微球可以回收利用。在一种实施方式中，所述基于磁性的装置与一个能够将磁性微球结合的靶分子移除的回收装置连接，其中所述的回收装置被设置成以连续或可控的方式来接收捕获的结合有靶分子的磁性微球。在一种实施方式中，所述回收装置中含有高浓度的可结合靶分子的分子。在一种实施方式中，所述回收装置沿着第二流体回路设置，从而所回收的磁性微球可被返回到第二流体回路中。
[0068]在某些实施方式中，所述系统进一步包括一个或多个阀门，所述阀门包括，但不限于，
[0069]a)与第一流体回路入口连接的阀门，其中所述阀门的设置用以防止生物流体和/或磁性微球流入受试者；[0070]b)与第一流体回路出口连接的阀门；
[0071]c)与第二流体回路出口连接的阀门；
[0072]d)与第二流体回路入口连接的阀门；
[0073]e)与所述用于分离生物流体和磁性微球的设备连接的阀门；和
[0074]f)与贮存器连接的阀门。
[0075]优选的，控制所述阀门来获得期望的开启/关闭时间。
[0076]在一种实施方式中，所述系统进一步包括能促进混合进而促进生物流体(如血液)和磁性微球相互作用的技术手段。在一种实施方式中，以期望的方式提供了一个磁场来搅拌磁性微球。所述磁场可由一个或多个位于反应室内部或外部的磁体来产生。在一种实施方式中，所述反应室包括一个搅拌元件对磁性微球和/或生物流体进行连续或周期性的搅拌。搅拌器可以是任何合适的形状(如条状，珠状)并且可由任何合适的材料制成(如金属，塑料)。搅拌过程的工作条件如多维、速率和持续时间可以进行专门设计以满足充分混合的要求。
[0077]在一种实施方式中，所述系统进一步包括清洗装置和/或废液收集器。
[0078]在一种实施方式中，本发明并不包括中国实用新型专利号ZL200520040240.0中所公开的循环血液免疫靶向治疗装置。
[0079]用于分离生物流体和磁性微球的设备
[0080]本发明所述系统包括能够有效分离生物流体(如血液)和磁性微球的设备。所述设备允许生物流体或其中的成分(如血细胞)通过，但是却阻止磁性微球通过。
[0081]在一种实施方式中，提供了用于分离磁性微球和生物流体的过滤元件。所述过滤元件可以由任何合适的材料制作。在一种实施方式中，所述过滤元件由一种半透膜制作。
[0082]在一种实施方式中，孔径尺寸大于待返回受试者的生物流体中的非靶标成分的尺寸，但是小于磁性微球。在一种实施方式中，孔径尺寸约大于7，8，9，10，13，15，17，20，25，30，50，或60 μ m (以直径而言)。在一种实施方式中，孔径尺寸约小于9，10，11，12，14，16，18，20，30，40，60，或80 μ m(以直径而言)。在一种实施方式中，孔径尺寸为约10至约80，约10至约70，约10至约50，约10至约40，约8至约30，约10至约20，约10至约15，约15至约30，或约20至约30 μ m (以直径而言)。
[0083]在一种实施方式中，所述过滤元件是以一种防止磁性微球进入受试者的方式设置。在一种实施方式中，所述过滤元件位于反应室内并且是以一种将反应室完全分隔成单独隔室的方式设置。因此，磁性微球被限制在一个封闭的流体回路中无法与受试者接触，而生物流体(如血液)可以自由地通过过滤元件返回受试者。
[0084]本发明过滤元件的示例性实施方式如图3和图4所示。
[0085]在一种实施方式中，提供了用于分离生物流体和磁性微球的基于磁性的装置。所述基于磁性的装置能够捕获磁性微球，但不捕获或吸附生物流体或其中的成分(如血细胞)。当生物流体和磁性微球的混合物通过所述基于磁性的装置时，磁性微球被捕获到基于磁性的装置中，并由此从生物流体中去除。所述基于磁性的装置可以位于反应室的内部或外部。基于磁性的分离装置的示例性实施方式如图12和图13所示。
[0086]在一种实施方式中，提供了用于去除用过的磁性微球的基于磁性的装置。在一种【具体实施方式】中，所述基于磁性的装置沿着第二流体回路设置，在第二流体回路中生物流体与磁性微球一起循环。
[0087]循环仪
[0088]在一种实施方式中，通过使用循环仪，磁性微球新鲜源可被泵入并沿着流体回路循环，并且随后在每个治疗周期结束时排出流体回路。在一种实施方式中，所述循环仪是一台泵。在一种实施方式中，一台循环仪与一条流体路径或多条流体路径连接或者以任何合适的方式沿着一条流体路径或多条流体路径设置，使得流体流动可自动控制。在另一种实施方式中，所述循环仪可测定输送流体的体积量。
[0089]在一种实施方式中，所述系统可连接一个或多个泵和阀门以提供对生物流体和/或磁性微球的有效率和有效的自动控制。在一种实施方式中，一个阀门与用来接收受试者生物流体的第一流体回路入口连接，配置该阀门以防止流体和磁性微球流回受试者。在一种实施方式中，一个阀门与磁性微球贮存器连接，使得磁性微球可在期望的时间点和/或期望的流速释放。在一种实施方式中，一个阀门与用来捕获用过的、结合了靶分子的基于磁性的装置(如磁体)连接，并且该阀门可定期打开以在期望的时间点去除用过的磁性微球。磁性微球和生物流体的流量可自动控制或者也可由最终用户控制。
[0090]监控器和传感器
[0091]在一种实施方式中，所述系统进一步包括一个或多个传感器。在一种实施方式中，所述传感器能够探测磁性微球在生物流体中的存在。在一种实施方式中，传感器位于分离生物流体和磁性微球的装置的下游。如果探测出返回的生物流体中含有磁性微球，则该生物流体将不会输送到受试者， 但会被送回捕获磁性微球的装置。在一种实施方式中，所提供的传感器用来探测信号，例如，磁性微球和/或生物流体的流量、压力、PH值和/或流速。在一种实施方式中，由传感器探测到的信号被发送到阀门或循环仪，从而流体(如血液，治疗性溶液，及它们的混合物)的进入、释放和/或流速能够以期望的方式控制。
[0092]透析设备
[0093]在一种实施方式中，所述系统进一步包括用来调节水和电解质含量并去除受试者体内不需要的小分子物质的设备(比如透析器)。在一种实施方式中，所述透析设备与反应室连接。在一种实施方式中，透析溶液或其他治疗成分可通过输入组件注入反应室，所述输入组件与磁性微球的输入组件相同或不同。在另一种实施方式中，可加入缓冲剂如磷酸盐和碳酸氢盐。
[0094]根据本发明所述的有用的透析液可以包含渗透剂，如右旋糖和/或电解质，所述电解质包括，但不限于钙、钠和钾。
[0095]在一种实施方式中，所述系统进一步包括可有效去除生物流体中诸如碳、脲和氨等不需要的物质的吸附或粘合材料。所述吸附/粘合材料是本领域已知的。例如，可以结合脲的材料包括，但不限于含有苯甲酰甲醛的烯基芳族聚合物和含有三羰基官能团的聚合材料。
[0096]革巴向特异性磁性微球
[0097]在一种实施方式中，本发明提供了磁性微球用来特异性结合，进而捕获显示出特定表面抗原类型的靶分子或细胞。靶分子可以是任何不需要的物质，包括但不限于蛋白质、多肽、配体、抗体、抗原、糖蛋白、激素、毒素、化合物、核酸分子(包括单链DNA，双链DNAJPRNA )、碳水化合物、脂质和传染性病原体。[0098]在一种实施方式中，本发明所述磁性微球的表面包覆有能与靶标特异性结合的分子(例如，抗原，抗体，受体，配体，核酸分子)。在一种实施方式中，磁性微球的表面进一步共价结合了 _0H，-C00H，和/或-NH基团以促进和稳定与源于蛋白质的靶分子的相互作用。在一种实施方式中，所述磁性微球还包覆有额外的治疗剂。
[0099]所述的磁性微球可以是任何适于实施本发明的尺寸。在一种实施方式中，磁性微球大于生物流体中的颗粒尺寸或其中的细胞和非细胞成分(如血细胞)的尺寸。在一种实施方式中，磁性微球的尺寸范围约为0.2至100 μ m。在一种实施方式中，磁性微球的尺寸约大于 10，12，15，17，20, 22，25，30, 35，40, 50, 60,或 70 μ m (以直径而言)。在一种实施方式中，磁性微球的尺寸约小于13，15，17，20，25，30，40，50，60，70，80，90，或IOOym(以直径而言)。在一种实施方式中，磁性微球的尺寸为约10至约100，约10至约90，约10至约70，约10至约50，约10至约30，约10至约20，约15至约30，约10至约15，约15至约20，或约20至约30 μ m (以直径而言)。
[0100]在一种实施方式中，所述磁性微球可由如下元素制成，包括但不限于稀土元素(如钕和钐)、化合物(如钕-铁-硼和钐-钴)以及铁磁材料(如铁、坡莫合金、超导磁合金、钴、镍、钢和铝镍钴合金)。在一种实施方式中，根据本发明所述的有用的磁性微球包括任何在磁场影响下可引起移动的颗粒。
[0101]在一种实施方式中，所述磁性微球不会与健康的、非靶标血细胞特异性结合，包括但不限于健康的红血细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、血小板以及其中的细胞和非细胞成分。在一种实施方式中，所述磁性微球不会与健康的、非靶标细胞特异性结合，包括但不限于健康的粒细胞、红细胞、凝血细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞。
[0102]在一种实施方式中，所述靶分子是一种有毒物质(或其中的表位)，包括但不限于动物、植物和/或合 成毒素，包括但不限于蛇毒、蜘蛛毒、蝎毒和蘑菇毒素。
[0103]在一种实施方式中，所述靶分子是一种展示于癌细胞表面的表位，所述癌细胞包括但不限于乳腺、肺、结肠、胃、食道、骨骼、骨髓、腹和肝癌细胞。在一种【具体实施方式】中，所述靶分子是一种展示于血液系统肿瘤细胞和/或淋巴增生性障碍癌细胞表面的表位，所述血液系统肿瘤细胞和/或淋巴增生性障碍癌细胞包括但不限于白血病、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的细胞。在一种【具体实施方式】中，所述靶分子是一种展示于转移性癌细胞表面的表位。在一种【具体实施方式】中，所述靶分子是一种展不于癌症干细胞表面的表位。
[0104]在一种实施方式中，所述靶分子是激素，例如生长因子(如血管内皮生长因子(VEGF))、激酶、细胞因子和促炎剂。
[0105]在一种实施方式中，所述祀分子是一种展不于病毒包膜和/或病毒的核酸分子的表位，所述病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒、鼻病毒、HIV病毒、肝炎病毒、肿瘤病毒、人类T淋巴细白血病病毒I型(HTLV-1)、牛白血病病毒(BLV)、Epstein-Barr病毒、单纯疱疹病毒1、单纯疱疫病毒2、冠状病毒和脊髓灰质炎病毒。
[0106]在一种实施方式中，所述靶分子是一种细菌抗原和/或细菌的核酸分子，所述细菌包括但不限于那些在如下细菌种类中发现的细菌，包括沙眼衣原体、肺炎衣原体、结核分枝杆菌和幽门螺杆菌。[0107]在一种实施方式中，所述磁性微球附着有能与靶标抗原(如蛋白质，肽)特异性结合的抗体、抗体片段或其融合蛋白。
[0108]根据本发明适用的抗体可以是各种形式的，包括完整免疫球蛋白，抗体片段(如Fab，Fab’，F(ab’ )2)，包含片段的Fv区，和类似的片段，以及包含可变区的互补决定区(CDR)的单链抗体，和类似的形式。本发明范围内的抗体可以是任何同型抗体，包括IgG, IgA, IgE, IgD,和 IgM0 IgG 同型抗体可进一步细分成 IgGl, IgG2, IgG3,和 IgG4 亚型。IgA抗体可进一步细分成IgAl和IgA2亚型。
[0109]在一种实施方式中，本发明所述的磁性微球包覆有能在严格条件下与靶标核酸分子杂交的核酸分子。在另一种实施方式中，所述磁性微球包覆有对靶分子具有特异性的核酸适体。
[0110]在一种实施方式中，本发明所述的磁性微球包覆有与祀标核酸分子全长或一个片段互补的核酸分子。在一种实施方式中，本发明所述的磁性微球包覆有的核酸分子与革巴标核酸分子至少有 10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000, 1500, 2000, 2500,或3000个连续核苷酸是互补的。
[0111]这里所说的杂交的“严格”条件是指，杂交过程通常在20_25°C、低于DNA杂交体的解链温度(TM)下，在 6x SSPE, 5x 邓哈特溶液(5x Denhardt's solution),0.1%SDS, 0.lmg/mL变性DNA中进行。所述解链温度，Tm,由下面的通式描述(Beltz等，1983):
[0112]Tm=81.5C+16.6Log[Na+] +0.41 (%G+C) -0.61 (% 甲酰胺)-600/ 以碱基对计的双链体长度
[0113]洗涤通常如下所述进行:
[0114](I)室温下在Ix SSPE, 0.1%SDS中洗两次，每次15分钟(低严格性洗涤)。
[0115](2) Tm-20°C下在0.2x SSPE, 0.1%SDS中洗15分钟(中度严格性洗涤)
[0116]在一种实施方式中，本发明所述的磁性微球包覆有能与靶标配体结合的受体分子。在另一种实施方式中，本发明所述的磁性微球包覆有能与靶标受体结合的配体。
[0117]“特异性结合”或“特异性”是指抗体或其他试剂能够专门地与一种抗原上展示的表位结合，而对其他蛋白质或肽具有相对少的非特异性亲和力。特异性可通过结合或竞争性结合试验相对测定，例如使用Biacore仪器。特异性可以精确计算，例如通过比较与特异性抗原结合和与其他不相关的分子非特异性结合的亲和力/亲合力，得出与两者结合的比例是约10:1，约20:1，约50:1，约100:1，10000:1或更大的比例。
[0118]通过生物流体的体外循环去除有毒物质的方法
[0119]本发明另一方面提供了一种通过生物流体的体外循环去除受试者体内靶分子的方法。生物流体的体外循环是由本发明所述的靶向磁性增强系统提供的。在实施方式中，所述方法包括:
[0120]a)接收受试者的生物流体，其中所述生物流体包括待去除的靶分子；
[0121]b)提供能够与生物流体中待去除的靶分子特异性结合的磁性微球；
[0122]c)将生物流体和磁性微球导入系统，所述系统包括:
[0123]反应室，所述反应室包括:
[0124]用于接收来自受试者的生物流体的第一流体回路入口，
[0125]用于生物流体返回受试者的第一流体回路出口，[0126]允许生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和
[0127]用于来自第二流体回路的生物流体返回反应室的第二流体回路入口 ；
[0128]磁性微球贮存器，所述磁性微球能与生物流体中待去除的靶分子特异性结合；和
[0129]包括一个或多个用来分离生物流体和磁性微球的元件的设备，其中所述设备允许生物流体通过却阻止磁性微球通过，并由此阻止磁性微球进入受试者；
[0130]其中所述系统包括用于生物流体循环的第一流体回路，并且所述生物流体回路包括，按如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述设备，和第一流体回路出口 ；并且
[0131]其中所述系统包括用于生物流体和微球进入，通过，和离开反应室共同循环的第二流体回路，其中所述第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并且终止于第一流体回路出口之前，其中所述贮存器沿着第二流体回路设置；和
[0132]d)使生物流体返回到受试者。
[0133]在一种实施方式中，本发明提供了一种用多个本发明所述系统去除受试者体内靶分子的方法，其中所述多个系统以串联方式连接。在一种实施方式中，所述方法的步骤(C)包括:将受试者的生物流体导入多个系统，其中多个治疗系统以串联方式连接。
[0134]术语“受试者”，如本文所用，表示一种有机体，包括哺乳动物例如灵长类动物。可以从本发明方法获益的哺乳动物种类包括，但不限于，猿，黑猩猩，猩猩，人，猴子；以及家养和/或实验动物例如狗，猫，马，牛，猪，绵羊，山羊，鸡，小鼠，大鼠，豚鼠，和仓鼠。通常，受试者是人。
[0135]在一种实施方式中，所述生物流体包括，但不限于血液、淋巴液、血清、血浆。在优选的实施方式中，所述生物流体是血液(包括全血、血清和血浆)。
[0136]成分(compositions)
[0137]本发明考虑范围内的成分包括所述磁性微球和可选择性添加的对实施本发明有用的试剂。在一种实施方式中，所述成分包括一种生理上可耐受的载体。
[0138]如本文所用，术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”以及其语法变体，当它们指的是成分、载体、稀释剂和试剂时，可互换使用并且表示该物质能够施用于哺乳动物。活性成分可与赋形剂混合，所述赋形剂是药学上可接受的并且与活性成分兼容同时用量适合在本文所述的治疗方法中使用。合适的赋形剂有，例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇或类似物以及它们的混合物。合适的药物载体的例子在E.W.马汀所著的“雷明登药物科学”中有描述。此外，如果需要，所述成分可以包含微量的增强活性成分工作效率的辅助物质，如润湿剂或乳化剂，PH缓冲剂以及类似物。
[0139]尽管在某些实施方式中，本发明所述的系统和方法用于提供体外血液治疗，但应当容易理解的是本发明的有益效果延伸到其他生物流体的治疗。
【具体实施方式】
[0140]下面的实施例用来说明实施本发明的操作过程。这些实施例不应被解释为限制本发明。
[0141]实施例1
[0142]图1是本发明靶向磁性增强系统的一种实施方式的示意图。所述系统包括:输送血液的泵(I)，反应室(2),用于提供未反应的磁性微球的忙存器(3),磁体(4),用于输送磁性微球的泵(5 )，过滤元件(6 )，透析设备(7 )，装置清洗组件(8 )，和废液收集器(9 )。所述系统的各个组件可通过导管或任何允许血液和/或磁性微球通过的方式连接。
[0143]反应室通过第一流体回路入口(10)接收来自患者(18)的未处理血液。处理过的血液最终通过第一流体回路出口(13)返回患者。反应室(2)的上游设置了泵(I)以促进患者血液的流入。在一种实施方式中，入口(10)连接有一个阀门以阻止流体(包括血液)和磁性微球通过入口(10)流出反应室。所述反应室还包括一个用于接收新鲜的、未反应的磁性微球的第二流体回路入口(11)和一个使磁性微球流出反应室的第二流体回路出口(12)。如图1所不，患者血液输入反应室的方向和磁性微球输入反应室的方向相反。这种逆流流动促进了血细胞和磁性微球之间的相互作用。
[0144]如图1所示，提供了一条闭合的用于磁性微球进入(通过入口(11))、通过和流出(通过出口(12))反应室如此循环的第二流体回路。所述第二流体回路不仅允许磁性微球和血液连续循环，还允许快速有效地去除失效的磁性微球。沿着第二流体回路设置了泵(5)促使磁性微球单向流动。贮存器(3)，用于提供未反应的磁性微球新鲜源，位于反应室的上游。优选的，所述贮存器连接有一个阀门以便磁性微球可在一个期望的时间点并以可控的方式释放入第二流体回路。在患者血液被输入反应室之前，磁性微球可沿着第二流体路径连续地自循环。在患者血液输入反应室之后，血细胞也能与磁性微球一起沿着第二流体路径循环；血细胞和磁性微球的共循环使得血细胞和磁性微球之间有充分的相互作用。在一种实施方式中，磁体(4)沿着第二流体回路设置。所述磁体捕获磁性微球，但不吸引患者的血细胞。优选的，一个阀门与磁体连接。所述阀门可以定期地打开使得失效的磁性微球可从第二流体回路中去除；与此同时，新鲜的、未反应的磁性微球可从贮存器添加到回路中。
[0145]过滤元件(6)被用于防止磁性微球进入患者。所述过滤元件允许患者血细胞通过，但完全阻塞了磁性微球的通道。在图1所示的实施方式中，所述过滤元件以密封的方式设置于反应室的内壁，并且将反应室分隔成两个单独的隔室。用这种方法，磁性微球被限制于上部隔室中，并且不能进入下部隔室。血细胞可以通过过滤元件并自由地进入流体回路与磁性微球反应。
[0146]所述过滤元件可以 是各种形状并且能够以多种方式设置。图3示出了过滤元件的一种实施方式，是一种环形结构，并且能够以将反应室分隔成单独隔室的方式设置。图4示出了过滤元件的另一种实施方式，这是一种盘绕的中空管。盘管的一个腔连接于第二流体回路入口(11)，同时另一个腔连接于第二流体回路出口(12)。用这种方法，一条用于磁性微球共循环的闭合第二流体回路就形成了。磁性微球被限制在由过滤元件、磁体、泵、贮存器和连接上述组件的导管所形成的第二流体路径内。
[0147]在如图1所示的优选的实施方式中，透析设备(7)连接于反应室的下部隔室。所述透析设备中包含有多个由半透膜制成的毛细管(14)。在一种实施方式中，所述半透膜可以通过扩散、对流和/或吸收去除血液中不需要的物质，例如毒素、污染物、脂质和代谢的毒性产物(如尿素，肌酐，氨和尿酸)。在一种实施方式中，有效量的透析液可被加入透析设备中以从血液中去除过量的水、和/或调节电解质的浓度和/或含量，所述电解质包括但不限于钙、钠和钾。水、脂类和电解质含量也可通过超滤和/或渗透压调节。
[0148]在一种实施方式中，所述透析设备(7)与废液收集器(9)连接。用这种方法，废液可通过出口(17)从血液处理装置中去除。所述透析设备还与清洗组件(8)连接。泵(15)被提供用于将清洗成分通过入口(16)泵入透析设备。所述透析设备进一步包括一个第一流体回路出口( 13)用于处理过的血液返回患者。
[0149]图2示出了反应室的一个实施方式。
[0150]实施例2
[0151]图5示出了所述靶向磁性增强系统的一种实施方式的剖视图。所述系统包括反应室(2)，用于抽送未处理血液的泵(1)，用于抽送处理过的血液的泵(19)，提供未反应的磁性微球的贮存器(3)，磁体(4)，用于抽送磁性微球的泵(5)，和过滤元件(6)。所述系统的各个组件可通过导管连接或者通过任何允许血液和/或治疗液通过的方式连接。
[0152]反应室通过第一流体回路入口( 10)接收来自患者(18)的未处理血液，并通过第一流体回路出口将处理过的血液返回患者。在一种实施方式中，第一流体回路入口(10)连接有一个阀门以防止血液和磁性微球通过入口(10)流出反应室。泵(1，19)被提供用于控制血液进入、通过和流出反应室。反应室还包括一个用于接收新鲜的、未反应的磁性微球的第二流体回路入口(11)，和一个允许磁性微球流出反应室的第二流体回路出口(12)。如图5所示，患者血液输入反应室的方向和磁性微球输入反应室的方向相反。这种逆流流动促进了血细胞和磁性微球之间的相互作用。
[0153]一条闭合的第二流体回路被提供用于磁性微球进入(通过入口(11))、通过和流出(通过出口(12))反应室如此循环。沿着第二流体回路设置了泵(5)以使磁性微球单向流动。贮存器(3)用于提供未反应的磁性微球新鲜源，位于反应室的上游。优选的，所述贮存器连接有一个阀门以便磁性 微球在期望的时间点并以可控的方式释放入第二流体回路。在患者的血液输入反应室之前，磁性微球可连续地沿着第二流体路径自循环。在患者血液输入反应室之后，血细胞也可与磁性微球一起沿着第二流体路径循环。在一种实施方式中，磁体(4)沿着第二流体回路设置。优选的，一个阀门与磁体连接。所述阀门可定期打开由此去除第二流体回路中用过的磁性微球；与此同时，新鲜的、未反应的磁性微球可从贮存器添加到回路中。
[0154]过滤元件(6)被提供用于防止磁性微球进入患者。所述过滤元件允许患者血细胞通过，却完全阻止了磁性微球通过。在如图5所示的实施方式中，过滤元件包括多个过滤管。过滤管的顶部腔与第二流体回路入口(12)连通，磁性微球通过过滤管的顶部腔流入反应室。过滤管的底部腔与第二流体回路出口(12)连通，磁性微球通过过滤管的底部腔流出反应室。用这种方法，磁性微球不能通过第一流体回路入口(10)和出口(13)离开反应室进入患者体内。
[0155]图6示出了过滤元件的一个实施方式，包括多个过滤管。图7示出了过滤管的一个实施方式。图8示出了反应室的一个实施方式。
[0156]实施例3
[0157]图9示出了反应室的一个实施方式，所述反应室包括用于磁性微球的第二流体回路入口(11)，用于第二种治疗液流入或排放物质(如气体)的腔(20)，用于血液的第一流体回路入口( 10)，用于磁性微球的第二流体回路出口( 12)，用于血液的第一流体回路出口，顶部盖子(21)，主反应室(23)，过滤元件(6)，和底部盖子(22)。在实施方式中，一个阀门连接于所述入口( 10)以防止流体(包括血液)和磁性微球通过入口( 10)离开反应室。所述过滤元件(6)以密闭的方式设置于反应室的内壁，并将反应室分隔成一个上部隔室和一个下部隔室。用这种方法，磁性微球被限制于上部隔室内并且无法进入患者。血细胞可以通过过滤元件并自由地进入流体回路与磁性微球反应。
[0158]在治疗过程中，患者血液通过血液入口( 10)进入反应室，并且处理过的血液通过出口(13)返回患者。磁性微球通过入口(11)进入反应室，并且通过出口(12)离开反应室。为了促进血细胞和磁性微球之间的相互作用，用于血液的入口(10)设置于用于磁性微球的入口(11)和出口(12)之间，由此形成了血液-磁性微球的涡流。处理过的血液流过过滤元件并且通过血液出口(13)离开反应室。在一种实施方式中，所述底部盖子(22)包括一个光滑的，凸的内表面和一个与出口( 13)连接的槽。所述槽加快了处理过的血液返回患者。
[0159]图10示出了反应室的另一种实施方式。
[0160]实施例4
[0161]图11示意性地说明了本发明所述靶向磁性增强系统的一种实施方式。血液处理装置包括反应室(2)，用于储存处理过的患者血液的第一容器(24)，用于输送处理过的血液返回患者的泵(19)，用于输送未处理的血液到反应室的泵(1)，用于输送磁性微球的泵(5)，第一监控器(26)，磁体(4)，用于暂时储存患者血液的第二容器(25)，第二监控器
(27)，和过滤元件(6)。
[0162]所述反应室通过第一流体回路入口( 10)接收来自患者的未处理血液，处理过的血液通过第一流体回路出口(13)返回患者。泵(1，19)被提供用于促进血液流进入、通过和流出反应室。在一种实施方式中，一个阀门连接于入口( 10)以防止流体(包括血液)和磁性微球通过入口(10)离开反应室。所述反应室还包括一个用于新鲜的、未反应的磁性微球的第二流体回路入口(1 1)，一个允许磁性微球流出反应室的第二流体回路出口(12)，和一个用于接收第二种治疗液或用于排放物质(如气体)的腔(20)。泵(5)沿着流体回路设置以促使磁性微球单向流动。
[0163]过滤元件(6)被提供用于防止磁性微球进入患者。如图11所示，所述过滤元件以一种密封的方式设置于反应室的内壁，并将反应室分隔成一个上部隔室和一个下部隔室。用这种方法，磁性微球被限制于上部隔室并且无法进入患者。血细胞可通过所述过滤元件并且自由地进入流体回路与磁性微球反应。
[0164]在血液离开反应室之后，它经过第一监控器(26)、磁体(4)、第二监控器(27)，在返回患者之前可能暂时地储存于第二血液容器(25)。所述磁体(4)捕获磁性微球，但不会吸引其他流体成分，例如患者血细胞。在一种实施方式中，所述磁体(4)连接于第一血液容器(25)。所述监控器(26，27)探测血液是否含有磁性微球。如果所述第二监控器(27)探测到磁性微球的存在，血液将被返回到磁体(4)直到所有磁性微球完全从血液中去除。
[0165]实施例5
[0166]本实施例说明了各种用于分离血液和磁性微球装置的实施方式。血细胞可用多种方法从磁性微球中分离。在一种实施方式中，使用过滤兀件分离磁性微球和血细胞，它完全阻塞了磁性微球的通道，却保证血细胞通过所述过滤元件。在另一种实施方式中，使用捕获磁性微球的磁体分离磁性微球和血细胞，但不会吸引其他流体成分，例如患者血细胞。在一种实施方式中，血液处理装置包括多个过滤元件和/或磁体用来分离血液和磁性微球。
[0167]图12和13示出了分离装置的一个实施方式。如图13所示，所述分离装置包括基于磁性的转盘(28)、与转盘连接的导管(29，30)和用于储存磁性微球的容器(31)。在一种实施方式中，血液和磁性微球的混合物通过导管(29)流入基于磁性的转盘(28)。所述转盘
(28)的转动方向与流体流动方向一致。当流体混合物流过转盘时，磁性微球附着在连接于转盘的导管底部并进入容器(31)。磁体不会影响血液流动；因此，血液流过导管并通过导管(30)返回患者。
[0168]图14示出了分离装置的另一个实施方式，包括磁体(32)、设置于磁体顶部的容器
(33)、与容器底部连接的导管(34)和与容器顶部连接的导管(35)。导管(34)允许包含血液和磁性微球的流体混合物流入容器，同时导管(35)允许血液流出容器。磁体(32)产生磁场以捕获磁性微球于容器(33)底部。磁体不会影响血液流动；因此，血液通过导管(35)流出反应室。
[0169]实施例6
[0170]图15示出了反应室的一个实施方式，其采用了一个外部磁体。所述磁体产生一个磁场因此在反应过程中可连续搅拌磁性微球。
[0171]如图15所不,所述反应室包括用于血液的第一流体回路入口( 10),用于磁性微球的第二流体回路入口(11)，用于磁性微球的第二流体回路出口(12)，用于血液的第一流体回路出口(13)，顶部盖子(21)，主反应室(23)，过滤元件(6)，底部盖子(22)，电磁线圈(36)，和磁性半环(37)。
[0172]处理过程中，患者血液通过入口(10)输入反应室，同时磁性微球通过入口(11)和出口(12)循环着进入、通过和离开反应室。这种方式允许血液和磁性微球逆流流动。在一种实施方式中，一个阀门连接于入口( 10)以防止流体(包括血液)和磁性微球通过入口( 10)流出反应室。血液流过过滤元件(6)，并通过出口(13)离开反应室。
[0173]应当理解的是本文 所描述的实施例和实施方式只是起到了说明的目的，在此基础上的各种修改和变化是提示给本领域技术人员的，并且是包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求的权限范围之内的。此外，本文所公开的任何发明或实施方式的任何要素或限制可以与本文所公开的任何和/或所有要素或限制(单一的或组合的)或任何其他发明或实施方式组合。并且所有这样的组合都是在本发明可预期的范围内同时不局限于此。
【权利要求】
1.一种用于去除受试者靶分子的靶向特异性磁性增强系统，包括: 反应室，所述反应室包括: 用于接收受试者生物流体的第一流体回路入口， 用于生物流体返回受试者的第一流体回路出口， 允许生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和 用于生物流体从第二流体回路返回反应室的第二流体回路入口； 磁性微球贮存器，所述磁性微球能与生物流体中待去除的靶分子特异性结合；和包括一个或多个元件的设备，所述元件用于分离生物流体和磁性微球，其中所述设备允许生物流体通过但阻止磁性微球通过，并由此防止磁性微球进入受试者； 其中所述系统包括一条用于生物流体循环的第一流体回路，其中所述第一流体回路包括，按照如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述设备，和第一流体回路出口 ；并且 其中所述系统包括一条用于生物流体和磁性微球进入、通过、和离开反应室共循环的第二流体回路，其中所述第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并终止于第一流体回路出口之前，其中所述贮存器沿着第二流体回路设置。
2.按照权利要求1所述的系统，其中生物流体为血液。
3.按照权利要求1所述的系统，其中第二流体回路终止于第一流体回路中的所述设备之前。
4.按照权利要求1所述的系统，进一步包括能够捕获磁性微球的基于磁性的装置，其中所述基于磁性的装置沿着第二流体回路设置。
5.按照权利要求1所述的系统，进一步包括一个或多个如下所述的阀门: a)与第一流体回路入口连接的阀门，其中所述阀门的设置用以防止生物流体和/或磁性微球流入受试者； b)与第一流体回路出口连接的阀门； c)与第二流体回路出口连接的阀门； d)与第二流体回路入口连接的阀门； e)与第一流体回路中的所述设备连接的阀门；和 f)与贮存器连接的阀门。
6.按照权利要求5所述的系统，其中一个或多个所述阀门可在期望的时间可控地打开或关闭。
7.按照权利要求4所述的系统，进一步包括一个与沿着第二流体回路设置的基于磁性的装置连接的阀门。
8.按照权利要求7所述的系统，其中所述阀门可在期望的时间可控地打开或关闭。
9.按照权利要求1所述的系统，其中所述用于分离生物流体和磁性微球的元件选自基于尺寸的过滤器或能够捕获磁性微球的基于磁性的装置。
10.按照权利要求1所述的系统，其中所述第二流体回路进一步包括一个能促进生物流体和磁性微球混合的元件，其中所述元件选自磁场和/或搅拌元件。
11.按照权利要求1所述的系统，进一步包括透析设备。
12.按照权利要求1所述的系统，进一步包括如下所述的一种或多种: a)用于输送生物流体的循环仪，其中所述循环仪沿着第一流体回路设置；b)用于输送磁性微球和/或生物流体的循环仪，其中所述循环仪沿着第二流体回路设置； C)能够探测生物流体中磁性微球的存在的监控器，其中所述监控器沿着第一流体回路设置； d)清洗系统的设备； e)废液收集器；和 f )探测磁性微球存在的传感器。
13.按照权利要求1所述的系统，其中第二流体回路入口位于接近第一流体回路出口的位置，并且第二流体回路出口位于接近第一流体回路出口的位置，由此在第一流体回路和第二流体回路之间形成逆流流动。
14.一种通过受试者生物流体的体外循环来去除受试者中靶分子的方法，包括: a)接收受试者生物流体，其中所述生物流体包括一种待去除的靶分子； b)提供能够与生物流体中待去除的靶分子特异性结合的磁性微球； c)将生物流体和磁性微球导入系统，所属系统包括: 反应室，所述反应室包括: 用于接收受试者生物流体的`第一流体回路入口， 用于生物流体返回受试者的第一流体回路出口， 用于引导生物流体流出反应室并进入第二流体回路的第二流体回路出口，和 用于生物流体从第二流体回路返回反应室的第二流体回路入口； 磁性微球贮存器，所述磁性微球可与生物流体中待去除的靶分子特异性结合；和包括一个或多个用以分离生物流体和磁性微球的元件的设备，其中所述设备允许生物流体通过却阻止磁性微球通过，并由此防止磁性微球进入受试者； 其中所述系统包括一条用于生物流体循环的第一流体回路，所述第一流体回路包括，按照如下顺序:第一流体回路入口，反应室，所述设备，和第一流体回路出口 ；并且 其中所述系统包括一条用于生物流体和磁性微球进入、通过、和离开反应室共同循环的第二流体回路，其中所述第二流体回路开始于第一流体回路入口之后并终止于第一流体回路出口之前，其中贮存器沿着第二流体回路设置；和 d)使生物流体返回受试者。
15.按照权利要求14所述的方法，其中所述生物流体为血液。
16.按照权利要求14所述的方法，其中第二流体回路终止于第一流体回路中的所述设备之前。
17.按照权利要求14所述的方法，其中所述系统进一步包括一个能够捕获磁性微球的基于磁性的装置，其中所述基于磁性的装置沿着第二流体回路设置。
18.按照权利要求14所述的方法，其中所述用于分离生物流体中磁性微球的元件选自基于尺寸的过滤器或能够捕获磁性微球的基于磁性的装置。
19.按照权利要求14所述的方法，其中磁性微球的表面包覆有如下所述的至少一种: a)能够与生物流体中待去除的靶分子特异性地结合的抗体、抗体片段、或其融合蛋白，其中所述靶分子是一种抗原； b)能够在严格条件下与靶分子杂交的核酸分子，其中所述靶分子是一种核酸；c)能够与靶分子结合的受体，其中所述靶分子是一种配体；和d)能够与靶分子结合的配体，其中所述靶分子是一种受体。
20.按照权利要求14所述的方法，其中所述靶分子选自:a)动物，植物和/或合成的毒素，b)展不于癌细胞表面的表位，c)激素，d)激酶，e)促炎分子，f)细胞因子，g)展示于病毒包 膜上的表位，h)病毒核酸分子，i)细菌核酸分子，或j)细菌性抗原。
【文档编号】A61M1/36GK103781500SQ201180071649
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2011年6月14日 优先权日:2011年6月14日
【发明者】缪文良, 李伟, 王楠, 缪逸男 申请人:杭州埃夫朗生化制品有限公司