专利名称：基于树状聚合物的高生物利用度口服葛根素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于树状聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制剂。
背景技术：
葛根素是从豆科植物野葛中提取的有效成分，有扩张冠脉、增加冠脉血流量、降低血压、减慢心率、降低心肌耗氧量等作用。临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛并发呼吸道和肺部感染、眼底病、心肌炎等多种疾病。由于葛根素结构特殊，水溶性差和脂溶性不佳，导致葛根素的ロ服生物利用度低，疗效不佳且起效慢，临床应用有限。树状聚合物(dendrimers)是ー种人工合成的大分子物质，最早由美国化学家 Tomalia博士于20世纪80年代初发明合成，因其呈树枝状而得名。聚酰胺-胺(英文全称Polyamidomine，英文简称PAMAM)树状聚合物是研究最为广泛的树状聚合物，可由核心出发，通过Michael加成和酰胺化反应逐步迭代合成得到，每一次重复得到的树状大分子成为一代(G)。低代数(G4或G4以下)的PAMAM树状聚合物毒性相对较低或无毒性，同时具有良好的体内分布。与传统线性高分子相比，PAMAM树状聚合物可在纳米水平上严格控制设计其大小、 形状、分支长度和密度及表面基团，因而具有精确的分子结构、致密的球状外形、低分散性和高功能性。PAMAM树状聚合物内部有疏水性空腔，可増加疏水性药物的溶解度；内部空腔的氮原子和氧原子可通过氢键与药物分子结合；表面氨基可通过静电吸引与含羧基或羟基的弱酸性药物作用，提高药物的溶解度。Devarakonda等人使用PAMAM树状聚合物(GO，Gl，G2和作为难溶性药物氯硝柳胺的增溶剤，其增溶效果优于常用的环糊精。Kulhari等人将G4代PAMAM树状聚合物用聚乙ニ醇和羟基修饰表明基团，可包合辛伐他汀。Lin等人将G2代PAMAM树状聚合物作为新型的吸收促进剂，可促进难吸收性药物羧基荧光素、荧光素异硫氰酸酷-葡聚糖、降钙素和胰岛素的肠吸收。Anupa等使用G4代PAMAM树状聚合物作为载体，研究药物安替比林在胎盘的转运情況，发现PAMAM可选择性地将药物转运至母体而不影响到胎儿，提示了 PAMAM 在孕期用药方面的潜力。
发明内容
本发明提供了基于树状聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制剂，其中含有葛根素和G2代聚酰胺-胺树状聚合物。本发明采用的技术方案为葛根素ロ服制剂，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺复合物。主要包含葛根素-聚酰胺-胺复合物的葛根素ロ服制剂，其中葛根素-聚酰胺-胺复合物的制备方法为取葛根素50mg溶于IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺树状聚合物，37°C下以lOOr/min均勻搅拌Mh ；旋转蒸发除去乙醇，剩余物质中加入IOmL双蒸水， 37°C下以lOOr/min均勻搅拌12h，过滤后取滤液冻干即得葛根素-聚酰胺-胺复合物。
葛根素ロ服制剂，其中葛根素与G2代聚酰胺-胺树状聚合物的质量比为8 1
12 し葛根素ロ服制剂，其中ロ服液的制备方法为葛根素-聚酰胺-胺复合物20-30g， 小苏打8g，食用糖50g，双蒸水50g，搅拌均勻即得。葛根素固体制剂，其中片剂的制备方法包括称取葛根素-聚酰胺-胺复合物 40-50mg、微晶纤维素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纤维素钠12_20mg，混合均勻。加入
羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁2-5mg，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得。葛根素固体制剂，其中胶囊剂的制备方法包括称取葛根素-聚酰胺-胺复合物 40-50mg、微晶纤维素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纤维素钠12_20mg，混合均勻。加入
羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁2-5mg，混勻，用2号胶囊壳填充，即得。本发明所得的葛根素ロ服制剂可用于心血管疾病的治疗，能显著提高葛根素的生物利用度。
具体实施例方式实施例1葛根素-聚酰胺-胺复合物的制备取50mg葛根素溶于IOmL乙醇，加入5mg G2代聚酰胺-胺，37°C下以100r/min均勻搅拌Mh;旋转蒸发除去乙醇，剩余物质中加入IOmL双蒸水，37°C下以lOOr/min均勻搅拌12h，搅拌均勻后的溶液通过0. 22 μ m纤维素膜过滤，过滤后取滤液冻干即得葛根素-聚酰胺-胺复合物。实施例2葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制备及大鼠体内药动学研究葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制备方法为取葛根素-聚酰胺-胺复合物20g，小苏打8g，食用糖50g，加入双蒸水充分溶解即得。葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液大鼠体内药动学研究方法为取雄性SD大鼠12只， 随机分为2組，按照130mg/kg分別ロ服给予葛根素混悬液和葛根素-G2聚酰胺-胺ロ服溶液。于给药后0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、300、480min眼眶后静脉丛取血约 300 μ L，置于肝素化离心管中，以4000r/min的速度离心lOmin，分离血浆。采用高效液相色谱法，对12只大鼠体内血药浓度进行測定，结果显示葛根素、葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液的Cmax分别为(1. 50士0. 41) μ g/mL和(6. 49士0. 29) μ g/mL, AUC0_8h 分别为(7. 33士2. 57) μ g · h/mL 和(14. 02士2· 24) μ g · h/mL，两者的相对生物利用度为200% ；聚酰胺-胺能够提高葛根素ロ服给药的生物利用度。实施例3葛根素-聚酰胺-胺片剂的制备及Beagle犬体内药动学研究葛根素-聚酰胺-胺片剂的制备方法为称取葛根素-聚酰胺-胺复合物 40-50mg、微晶纤维素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纤维素钠12_20mg，混合均勻。加入
羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁2-5mg，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得。葛根素-聚酰胺-胺片剂Beagle犬体内药动学研究方法为取Beagle犬6只，随机分为两组，采用双处理、两周期交叉实验设计，洗净期为2周。按36. %ig/kg分別ロ服给予
4葛根素市售片和葛根素-聚酰胺-胺片。于给药后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、8、10、12h 抽取前肢静脉血lmL，置于肝素化离心管中，以4000r/min的速度离心lOmin，分离血浆。采用高效液相色谱法，对6只Beagle犬体内血药浓度进行測定，结果显示葛根素市售片、葛根素-聚酰胺-胺片的Cmax分别为(1.38 士 0. 53) yg/mL和(3. OO 士 1. 13) μ g/ mL，AUC。_12h 分别为(5. 41 ±1.83) yg· h/mL 和(8. 67 士 2. 72) μ g · h/mL，两者的相对生物利用度为160% ；聚酰胺-胺能够提高葛根素ロ服给药的生物利用度。实施例4葛根素-聚酰胺-胺胶囊剂的制备及Beagle犬体内药动学研究称取葛根素-聚酰胺-胺复合物40-50mg、微晶纤维素160_180mg、乳糖lO-Umg、 羧甲基纤维素钠12-20mg，混合均勻。加入羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36 目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁2-5mg，混勻，用2号胶囊壳填充，即得。葛根素-聚酰胺-胺胶囊剂Beagle犬体内药动学研究方法为取Beagle犬6只， 随机分为两组，采用双处理、两周期交叉实验设计，洗净期为2周。按36. 4mg/kg分別ロ服给予葛根素市售胶囊和葛根素-聚酰胺-胺胶囊。于给药后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、 8、10、1 抽取前肢静脉血lmL，置于肝素化离心管中，以4000r/min的速度离心lOmin，分离血浆。采用高效液相色谱法，对6只Beagle犬体内血药浓度进行測定，结果显示葛根素市售胶囊、葛根素-聚酰胺-胺胶囊的Cmax分别为(1.97 士 0. 42) yg/mL和(3. 74 士 1.74) μ g/mL，AUC。_12h 分别为(5. 93 士 2. 04) μ g · h/mL 和(9. 68 士 2. 26) μ g · h/mL，两者的相对生物利用度为163% ；聚酰胺-胺能够提高葛根素ロ服给药的生物利用度。
权利要求
1.葛根素ロ服制剂，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺复合物。
2.权利要求1所述的葛根素-聚酰胺-胺复合物，其制备方法为取葛根素50mg溶于 IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺树状聚合物，37°C下以lOOr/min均勻搅拌24h ；旋转蒸发除去乙醇，剩余物质中加入IOmL双蒸水，37°C下以lOOr/min均勻搅拌12h，过滤后取滤液冻干即得葛根素-聚酰胺-胺复合物。
3.权利要求1的葛根素ロ服制剂，其特征在于制剂类型包括液体制剂和固体制剂，其中液体制剂可以是ロ服液，固体制剂可以是片剂、胶囊。
4.权利要求3的葛根素ロ服液的制备方法，包括葛根素-聚酰胺-胺复合物20-30g， 小苏打8g，食用糖50g，双蒸水50g，搅拌均勻即得。
5.权利要求3的葛根素固体制剂，其处方包括葛根素-聚酰胺-胺复合物40-50mg、 微晶纤维素160-180mg、乳糖ΙΟ-iaiig、羧甲基纤维素钠12_20mg、硬脂酸镁2_5mg、1 %羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液2-4mL。
6.权利要求5的葛根素固体制剂，其中片剂的制备方法为按处方量称取葛根素-聚酰胺-胺复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠，混合均勻。加入羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得。
7.权利要求5的葛根素固体制剂，其中胶囊剂的制备方法为按处方量称取葛根素-聚酰胺-胺复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠，混合均勻。加入羟甲基丙基纤维素的乙醇溶液制软材，过36目筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过M目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，用2号胶囊壳填充，即得。
8.权利要求1的葛根素ロ服制剂具有高生物利用度。
全文摘要
本发明公开了基于树状聚合物的具有高生物利用度的口服葛根素制剂。其特点是采用第二代(G2)聚酰胺-胺树状聚合物与药物形成复合物，并制备成口服制剂。与传统的葛根素口服制剂相比，本发明显著提高了葛根素的口服生物利用度。本发明涉及的葛根素口服制剂，可制备成液态的溶液剂及固态的片剂或胶囊剂。
文档编号A61K9/20GK102526759SQ20121006281
公开日2012年7月4日 申请日期2012年3月12日 优先权日2012年3月12日
发明者吴正红, 张淼, 张潇, 焦芳, 祁小乐, 路显锋, 顾琳, 黄欣 申请人:中国药科大学, 扬子江药业集团有限公司