专利名称：含缬沙坦的固体组合物中水解杂质h的研究及控制方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究及控制方
法。·
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。统计资料显示，我国高血压患病率已达11. 26%，高血压患者超过I. 3亿。而且，这种升高的势头仍然在持续。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。20世纪80年代开发的ACE抑制剂是ー类很有效的降血压药物，但是它有着不可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5% 20%)，咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。缬沙坦是ー种ロ服有效的特异性强的血管紧张素(AT) II受体拮抗剂，它选择性的作用于ATl型受亚型，具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素II受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽；并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。因此，缬沙坦、缬沙坦与其活性物质的复方制剂在高血压治疗领域得到了广泛的应用，为广大患者带来福音和希望；现在全球的销售额超过60亿美元。缬沙坦复方制剂如缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、缬沙坦氢氯噻嗪氨氯地平片对于重度高血压的治疗体现出更好的血压控制率，并且減少了不良反应。纟颜沙坦(valsartan,化学式见Formula I ),化学名N_(1_氧戍基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸。在缬沙坦API的杂质控制方面，本公司申请的中国专利CN101367772对有关物质做出了如下的限定=VLSIA不超过1.0% ；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过O. 2%和O. I%，其它单个未知杂质不得超过O. 1%，总杂质(不包括VLSIA)不超过O. 3% ;但是对于缬沙坦的降解杂质并没有相关規定，只是按照ICH
的有关规定作为未知杂质进行控制。
权利要求
1.含有缬沙坦的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 .1)制备含有纟颜沙坦的颗粒； .2)包衣； .3)包装。
其中，步骤I所述制备含有缬沙坦的颗粒，需要控制颗粒中的水含量，控制颗粒中的水含量在3. 5%以下； 其中步骤2所述包衣，采用常规的包衣材料和技术，包衣材料用溶剂进行溶解，溶剂选自醇水混合物，其中こ醇水体积比在65 35以上； 其中步骤3所述包装，是对步骤2制备的包衣后的含有缬沙坦的固体药物组合物采用药品包装材料进行分装，采用PVC/PVDC/铝箔作为药物组合物的包装材料。
2.权利要求I所述的方法，其特征在于，其中こ醇水体积比为65-80 35-20。
3.权利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有缬沙坦的固体药物组合物选自，片剂，胶囊，颗粒剂。
4.权利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有缬沙坦的固体药物组合物包括缬沙坦单方制剂和缬沙坦的复方制剂。
5.权利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有缬沙坦的固体药物组合物选自缬沙坦片、缬沙坦胶囊、缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片。
6.权利要求书I所述的方法，含有缬沙坦的固体药物组合物在6个月加速稳定性条件下，水解杂质H不得超过O. 2%。
7.权利要求I所述的方法，包括以下步骤 A :缬沙坦320g B :微粉娃胶 6g C :微晶纤维素 559. 6g D :交联聚维酮 162g E :硬脂酸镁 32. 4g 将物料A和B过30目筛网，混合均匀，得到混合物I ;将微晶纤维素和交联聚维酮加入到混合物I中，混合均匀，得到混合物II ;将硬脂酸镁加入到混合物II中，混合均匀，得混合物III，測定休止角为39. 8°，于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg ;将包衣粉.03F62004用こ醇水混合溶剂溶解，所述こ醇水混合溶剂为こ醇水=65 35，35°C 40°C进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂，测定水分为3. 4%，采用PVC/PVDC/铝箔进行包装，即可。
8.权利要求I所述的方法，包括以下步骤 A :缬沙坦80g B :氢氯噻嗪 12. 5g C :微晶纤维素 73. 5g D :交联聚维酮I 13g E :交联聚维酮II 7g F :聚维酮8g G :微粉硅胶 2gH :硬脂酸镁 4g 将物料A、B、C和D混合均匀，得到混合物I ;将F溶解在80ml水中作为粘合剂，加入到混合物I中，在高速搅拌湿法制粒机中制粒，将颗粒干燥，测定水分为3. 5%，将E、G和H加入到颗粒中，混合均匀，得混合物II ;于菲特压片机上压制成素片，硬度30kg±5kg，将包衣粉03F62004用こ醇水混合溶剂溶解，所述こ醇水混合溶剂为こ醇水=65:35，35°C 40°C进行包衣，增重为3%，制得包衣片剂，测定水分为3. 4%，采用PVC/PVDC/铝箔进行包装，即可。
9.一种控制含有缬沙坦的固体药物组合物中水解杂质H含量的方法，其特征在于，控制固体组合物中的水分含量，其中杂质H的分子式如下
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，含有缬沙坦固体药物组合物中水分含量控制在3. 5%以下。
全文摘要
本发明涉及含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究及控制方法，通过对含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的研究，确定含缬沙坦的固体组合物中水解杂质H的性质；通过对含缬沙坦的固体组合物的水分的控制，制备出高质量的含缬沙坦的固体制剂产品。其中含缬沙坦的固体组合物中水分不得大于3.5%。
文档编号A61K31/41GK102670485SQ20121019109
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月11日 优先权日2012年6月11日
发明者丁成成, 杨炎, 王文峰, 蒋玲敏, 邹江, 陈丽珠 申请人:华润赛科药业有限责任公司