苯氮卓类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类如下通式I表示的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
【专利说明】苯氮卓类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类具有渐变性淋巴瘤酶(ALK)抑制活性的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶的相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]1、ALK生物学功能及抑制剂
[0003]渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。
[0004]ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA,由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中主要是与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4 一间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2%~7%。
[0005]随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，ALK小分子抑制剂，c-Met/ALK双靶抑制剂等成为炙手可热的分子靶点。
[0006]目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂PF02341066 (化合物1)已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK的小分子抑制剂。但是，已有临床研究表明对PF02341066已经出现了耐药性，同时PF02341066的体内生物利用度有待进一步提高。另外，日本的AF-802 (化合物2)处于临床2期，Novartis的LDK-378、Astellas的ASP-3026和ARIAD的AP-26113处于临床1期。另外还有9个化合物处于discovery 阶段。
[0007]
【权利要求】
1.一类如下通式I表示的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中,?为未取代或苯基取代的C1-C6烷基；或者-T-G ；其中 T 为-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(=0)N(Ra)-、-B-C (=0)-, -B-S (=0)2-或 _B_C(=0)N(Ra)-;其中，Ra为氢或C1-C4烷基；B为C1-C4亚烷基；G为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C6-C8芳基；含有1_3个选自N、0和S原子的4_6元杂环基；或者含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；R2和R2’各自独立地为氢、C1-C6烷基或C6-C8芳基；或者，R2和R2’形成基团
3.根据权利要求2所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R!为未取代或苯基取代的C1-C4烷基；或者-T-G ；其中 T 为-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(=0)N(Ra)-、-B-C (=0)-, -B-S (=0)2-或 _B_C(=0)N(Ra)-;其中，Ra为氢或C1-C2烷基；B为C1-C2亚烷基；G为C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C6-C8芳基；含有1_3个选自N、0和S原子的4_6元杂环基；或者含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；R2和R2’各自独立地为氢、C1-C4烷基或C6-C8芳基；或者，R2和R2’形成基团
4.根据权利要求3所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，札为甲基、苄基或-T-G;其中 T 为-C(=0)-、-S(=0)2-、-C(=0)N(Ra)-、-B-C (=0)-, -B-S (=0)2-或 _B_C(=0)N(Ra)-;其中，Ra为氢或甲基；B为亚甲基；G为甲基、乙基、环丙基、苯基或吗琳基；r2 m r2'各自独立地为氢、乙基、正丙基、异丙基或苯基；或者，R2和R2’形成亚甲基、1，1-亚乙基或2，2-亚丙基；R3和&各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基或氨基；或者，R3和&与相连接的碳原子一起形成吡啶环；R5和R6各自独立地为氢或
5.根据权利要求1所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述苯氮卓类化合物为下列化合物之一:
6.一种制备权利要求1所述的苯氮卓类化合物的方法，苯胺II和嘧啶III在催化剂存在下经偶联得到通式I表示的化合物；
7.权利要求1-5中任一项所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1-5中任一项所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的苯氮卓类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】A61P35/00GK103664903SQ201210324492
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月4日 优先权日:2012年9月4日
【发明者】张翱, 耿美玉, 刘志清, 丁健, 艾菁, 彭霞, 宋子兰, 张静, 纪寅淳 申请人:中国科学院上海药物研究所