专利名称：一种载辣椒素壳聚糖微球肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及ー种载辣椒素壳聚糖微球肠溶片及其制备方法。
背景技术：
肥胖是ー种严重的慢性病，它与基因、饮食、环境、传统等多种因素有夫。世界卫生组织公布，世界65%人口所居住的国家，死于超重和肥胖的人数大于体重不足的人数；2010年，4000多万5岁以下儿童超重。肥胖不仅仅是发达国家面临的问题，它已经向发展中国家蔓延，而且趋于儿童化。肥胖与代谢异常密切相关，是动脉粥样硬化(AS)、II型糖尿病、心血管疾病、肿瘤、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等多种疾病的易感因素，人们已经逐步认识到肥胖是ー种不健康的身体状态。全世界肥胖的严重化已是不能逃避的现实，然而针对肥胖的化学减肥药物却是凤毛麟角，曾经口碑一度较好的西布曲明、芬氟拉明、苯丙胺等都由于严重的副作用而退出历史舞台，残存的奥利司他近年来也被发现了ー些副作用，如导致油性便、脂溶性维生素缺乏以及肝损伤等。而中药减肥药因为活性成分不明确、作用机制不清楚，阻碍了其进ー步的应用和发展。目前的减肥药物市场几近空缺。本发明人经过长期大量的研究，在公开号为CN201110247678. 6的授权专利中提供了一种载辣椒素壳聚糖微球(CCMS)的制备方法，并提出了所述微球在减肥降脂以及降糖方面的优良应用效果。所述微球具有良好的缓释性能，实现了壳聚糖和辣椒素的协同增效作用，克服了传统制备载药微球产量不足、包封率和载药量不佳等缺陷，具有良好的エ业应用意义。
本发明提出的CCMS的减肥效果通过药效学实验已经得到证实。但是，该微球粉末易吸潮，不易保存；另外，虽然通过成功的二次包覆显著减小了辣椒素刺激性，但是缓释过程中，CAP对胃所具有的強烈的刺激性仍旧没有得到很好地解决，如果将其设计成肠溶片就可以既減少药物对胃的伤害。但是因为有效药物成分突出的新颖性，要将CCMS成功制备成为理想的肠溶片，减少药物对胃的伤害，既要保证药物有效的应用效果，又要解决CCMS的防潮问题，并保证整体配方的安全性，关键是针对全新的有效药物成分寻找合理适宜的配方和制备エ艺，这其中需要解决的技术难题非常之多，并不能简单參考现有的肠溶片常规制备方法，也未见现有研究报道。
发明内容
本发明的ー个目的是填补现有技术的空白，提供一种载辣椒素壳聚糖微球(CCMS)肠溶片。本发明的另ー个目的是提供所述肠溶片的制备方法。
本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现
提供一种载辣椒素壳聚糖微球(CCMS)肠溶片，按重量百分比含量计，包括以下组分 CCMS 片芯96 98% ；
包衣膜2 4%。
所述的CCMS片芯，按重量百分比含量计，由以下组分组成
CCMS9T95. 5% ；
润滑剂0. 5 2. 0% ；
崩解剂3 5% ；
黏合剂广2%。优选地，所述的黏合剂为羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠，更为优选的是羧甲基纤维素钠。优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠，更为优选的是硬脂酸镁。优选地，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。本发明提供一种最为优选的CCMS片芯组成方案，具体是按重量百分比含量计，由以下组分组成
CCMS93. 3% ； 硬脂酸镁1. 0% ；
羧甲淀粉钠3.8%;
羧甲基纤维素钠1.9%。在本发明中，羧甲基纤维素钠作为黏合剂，压制出来的片质量高，很好地解决了本发明肠溶片制备过程中黏冲和裂片的现象，而且相比羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠作为本发明肠溶片的黏合剂，压出来的片更加亮白，没有麻点，故优选羧甲基纤维素钠为黏合齐U。由于浓度为3%，即用量为1. 9%时羧甲基纤维素钠崩解时间快，所以优选羧甲基纤维素钠的用量为1.9%。在润滑剂的选择中，合理用量的硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠可以保证本发明肠溶片的成功制备，综合考虑十二烷基硫酸钠是阴离子表面活性剤，不能与阳离子化合物配伍，且在湿热空气中易分解，过量易溶血，所以本发明更为优选的是硬脂酸镁作为润滑剤。本发明崩解剂选用羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，都能获得较好的效果。本发明人经过大量长期的实验仔细研究和对比，总结发现CCMS具有吸湿性，而交联羧甲基纤维素钠遇到吸湿的原料药时，会降低其本身的崩解速率性能，在本发明中，选用羧甲淀粉钠与交联羧甲基纤维素钠相比，整体效果更优。羧甲淀粉钠的用量3. 8%时能使自身快速吸水，达到显著的膨胀效果，故崩解剂的用量为3. 8%。本发明所述的包衣膜包括以下重量百分比含量的各组分
甲基丙烯酸共聚物5 6% ；
增塑剂0. 5 1. 8% ；
抗黏剂0. 5 2. 4% ；
溶剂89. 8 94%。优选地，所述包衣膜包括以下重量百分比含量的各组分甲基丙烯酸共聚物5. 7% ；
增塑剂1. 2% ；
抗黏剂1. 4% ；
溶剂91. 7%。优选地,所述的甲基丙烯酸共聚物为Eudragit LlOO0 Eudragit LlOO是一种pH依赖型的包衣材料，由于活性功能基团是-C00H，所以在胃中不溶解，而在pH>6的肠液中成盐溶解，具有稳定、惰性、安全及无刺激等优点，与本发明肠溶片的有益效果更加相得益彰。优选地，所述的增塑剂优选柠檬酸三こ酯(TEC)。优选地，所述的抗黏剂优选滑石粉。优选地，所述的溶剂优选体积百分比浓度为95%的こ醇。本发明同时提供了所述CCMS肠溶片的制备方法，包括以下步骤
a)制备CCMS片芯；
b)制备包衣液；
c)将步骤a)制备得到的CCMS片芯置于进风温度为35 55°C的包衣锅中预热；` d)调节包衣锅转速至l(T35r/min,在喷涂压カ为0.5 5kg/cm2的条件下,将步骤b)制备得到的包衣液喷涂到CCMS片芯上；
e)将步骤d)喷涂好的产品干燥即得。所述的步骤a)中，肠溶片CCMS片芯的制备是
将原料药壳聚糖载辣椒素微球和其他辅料分别过筛。将黏合剂与原料药混合制软材，将软材以挤压的方式过筛制粒，制得的湿颗粒干燥后整粒，加入崩解剂和润滑剂，将其混匀后压片。优选地，所述片芯压制成深弧圆形片，有利于包衣均匀，边缘包衣完整。所述的步骤b)中，制备包衣液是
把Eudragit LlOO放在适量的95%こ醇中溶胀12小时，然后加入增塑剂。另外将滑石粉倒入剰余溶剂中，用匀浆机充分搅匀。然后将制得的滑石粉混悬液缓缓倒入EudragitLlOO溶液中，注意不要混入过多的空气，过40目筛。所述的步骤c)中，预热的时间为6 8min。
所述的步骤d)中，在喷涂的前期，采用热风干燥与喷涂交替进行，进风温度控制在35^55°C，待表面形成包衣膜后，进行连续喷涂，直至包衣膜增重到指定重量。所述包衣锅转速优选为25r/min，所述的喷涂压カ优选为2 3kg/cm2，所述的热风干燥的进风温度优选为4(T45°C。本发明具有以下有益效果
(I)本发明成功地将CCMS压制成片，并基于CCMS片制备得到肠溶片，克服了药物的吸湿性，有效减小了 CAP对胃的刺激。(2)CCMS是ー种极易吸潮的物质，所以制剂时要注意防潮。20世纪70年代以前主要采用包糖衣防潮，糖衣的防潮效果不及薄膜衣，包衣过程复杂，耗时长；同时本药品是针对肥胖病人开发的，大多数肥胖病人都患有糖尿病并发症，糖衣膜中的蔗糖给肥胖病人带来了较大的危害，本发明采用薄膜包衣，保证了安全性，与本发明肠溶片的应用领域非常相适合。
薄膜包衣是ー种广泛应用的包衣技术，相对于糖包衣，薄膜包衣片重增加较少。但是衣膜较薄，对包衣片的要求就较高，所以虽然薄膜包衣是ー种广泛应用的包衣技木，但具体操作中，针对不同的药物组成。若エ艺不适宜，硬度和脆碎度达不到要求，包衣过程中就容易致使片芯磨损，包衣锅内沉积的药粉和片表面残留的药粉将阻碍片芯与包衣液的接触，増加了包衣困难。本发明成功提供了所述肠溶片的薄膜包衣エ艺，操作简单，包衣效率和效果得到显著提高。(3)本发明采用通过湿法制粒压片制备CCMS肠溶片，増加了 CCMS的流动性，減少了药物的填充差异，从而减小片重差异，保证了有效成分CAP的含量。其压片エ艺合理可行，重复性好。(4)本发明对每ー种组份的精确选择都是基于与有效药物成分的相配以及技术方案的整体综合考虑，肠溶片药效显著、稳定，减小了对胃的刺激，体外释药測定方法重现性好，能准确地实现药物的释放。(5)本发明制备得到的载辣椒素壳聚糖微球(CCMS)肠溶片是ー种针对肥胖病人开发的药物，其药效成分CAP是从辣椒中提取的ー种天然产物，能促进人体内脂质代谢，減少脂肪在体内的蓄积，与壳聚糖具有增效的减肥和降血脂作用。制备成为肠溶片以后，不仅减少药物对胃的伤害，又实现防潮效果，而且保证了 CAP与壳聚糖具有增效的减肥和降血脂作用的效果，很好地发挥CCMS辅助降血脂和防动脉粥样硬化的作用，具有作用广泛、生物相容性好、可降解等优点。便于肥胖病人服用，携帯方便，顺应性強。
图1不同增塑剂TEC、DEP对包衣片药物释放的影响 图2增塑剂TEC用量对药物释放的影响
图3包衣增重对药物释放的影响
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例进ー步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂原料和设备为本技术领域常规的试剂原料和设备。实施例1 :CCMS片芯的优化
原料药载辣椒素壳聚糖微球的制备可參考公开号为CN201110247678. 6的授权专利以及公开号为CN201110247679. 0的授权专利。CCMS片芯的制备方法通过大量实验比较了不同的片芯制备方法和条件。尤其是针对粉末直接压片法和湿法制粒压片法进行了实验研究和总结，本发明采用湿法制粒压片法来压片，有效增加颗粒流动性，易于填充，減少裂片现象和片重差异，改善压片环境。具体制备过程为将原料药(载辣椒素壳聚糖微球)过80目筛、其他辅料过100目筛。用粘合剂与原料药混合制软材，将软材以挤压的方式过24目筛制粒，制得的湿颗粒放置在60°C烘箱中干燥至含水量为2%左右，整粒，除去粗大块状物、粘连在一起的颗粒和细粉，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，将其混匀，使用直径为10_的圆形冲模进行压片。1.黏合剂种类的确定
为了增加物料的压缩成形性，选用体积比浓度为5%的黏合剂水溶液来制软材，具体配方为400mg干燥后的CCMS软材颗粒、1%硬脂酸镁(占CCMS软材颗粒的重量百分比)、黏合剂的浓度为5%。本实施例以羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为黏合剂代表，综合考虑后期的包衣，控制片剂的硬度范围5(T60N。以硬度、崩解时限和外观作为考察指标，结果见表I所示
表I黏合剂种类的确定
权利要求
1.一种载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，按重量比计，包括以下组分载辣椒素壳聚糖微球片芯96、8% ；包衣膜2 4%。
2.如权利要求1所述的载辣椒素壳聚糖微球的肠溶片，其特征在于，所述的载辣椒素 壳聚糖微球片芯，按重量比计，由以下组分组成载辣椒素壳聚糖微球91、5. 5% ；润滑剂0. 5 2. 0% ；崩解剂3 5% ；黏合剂广2%。
3.如权利要求2所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，所述的黏合剂为羟 丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
4.如权利要求2所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，所述的润滑剂为硬 脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
5.如权利要求2所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，所述的崩解剂为羧 甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。
6.如权利要求2所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，所述的载辣椒素壳 聚糖微球片芯，按重量比计，由以下组分组成载辣椒素壳聚糖微球93. 3% ；硬脂酸镁1. 0% ；羧甲淀粉钠3.8%;交联羧甲基纤维素钠1.9%。
7.如权利要求1所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，按重量比计，所述的 包衣液包括以下组分甲基丙烯酸共聚物5 6% ；增塑剂0. 5 1. 8% ；抗黏剂0. 5 2. 4% ；溶剂89. 8 94%。
8.如权利要求7所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片，其特征在于，所述的甲基丙烯酸 共聚物为Eudragit L100，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯(DEP)，所 述的抗黏剂为滑石粉，所述的溶剂为95%乙醇。
9.如权利要求1、任一所述的载辣椒素壳聚糖微球肠溶片的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤a)肠溶片载辣椒素壳聚糖微球片芯的制备；b)制备包衣液；c)将所述的载辣椒素壳聚糖微球片芯置于进风温度为35 55°C的包衣锅中预热；d)调节包衣锅转速至l(T35r/min，在喷涂压力为0.5^5kg/cm2的条件下，将包衣液喷 涂到载辣椒素壳聚糖微球片芯上；e)干燥即得。
10.如权利要求9所述载辣椒素壳聚糖微球肠溶片的制备方法，其特征在于，步骤d)中，在喷涂的前期，采用热风干燥与喷涂交替进行，进风温度控制在35飞5°C，待片芯表面成膜后，进行连续喷涂，直至`包衣膜增重到指定重量。
全文摘要
本发明提供一种载辣椒素壳聚糖微球(CCMS)肠溶片，包括CCMS片芯和包衣膜，其中CCMS片芯包括CCMS、黏合剂、润滑剂和崩解剂，包衣膜包括EudragitL100、增塑剂、滑石粉和95%的乙醇。辣椒素(CAP)是从辣椒中提取的一种天然产物，能促进人体内脂质代谢，减少脂肪在体内的蓄积，达到较好的减肥降血脂作用。然而CAP对胃有强烈的刺激性，将其制成壳聚糖微球可以减少CAP用量，从而减少对胃的刺激性，并采用薄膜包衣技术，将药物定位在小肠中释放，增加了患者的顺应性。另外提供一种CCMS肠溶片的制备方法，主要在制作包衣的过程进行了改进，使制备工艺简单合理。
文档编号A61P3/06GK103027901SQ20121053095
公开日2013年4月10日 申请日期2012年12月11日 优先权日2012年12月11日
发明者苏政权, 陈健, 黄贵东, 高冰, 谭思荣 申请人:广东药学院