专利名称：结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物材料技术领域，特别涉及一种结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术：
聚羧酸甜菜碱(PCB, Polycarboxybetaine)在聚甜菜碱化合物中有着悠久的历史。最近证实，PCB在单一蛋白质溶液或复杂介质中通过SPR (Surface pIasmonresonance,表面等离子共振)检测不到非特殊蛋白质的吸附(〈O. 3ng. cm —2)。这是其它物质很难达到的，甚至是PEG (Ployethylene glycol,聚乙二醇)。PCB的另外一个独特之处是能够在水解过程中通过酯基取代羧基而制得，而聚羧酸甜菜碱酯是带有正电荷的，这种阳离子的聚羧酸甜菜碱酯在与蛋白质、DNA和细菌相互作用时产生特殊性质。Cheng 等(Angewandte Chemie-1nternational Edition, 2008, 47(46), 8831-8834.以及Langmuir, 2001, 17 (9)，2841-2850.)研究发现,羧酸甜菜碱酯聚合物集抗菌、自洁以及防污等优点于一身。其具体过程是聚羧酸甜菜碱酯带正电，能杀死99. 9%的大肠杆菌；当其水解成两性离子聚合物聚羧酸甜菜碱时会释放已死亡的细菌，因此可以实现材料的自清洁；而水解后的两性羧酸甜菜碱聚合物又能阻抗蛋白吸附，具有防污的功能。由于这类具有杀菌作用的PCB酯在自身的水解过程中能够转化成无毒、无污染的两性离子聚合物PCB，它们在广泛的应用领域中是非常有前景的。功能性和超低污染PCB在生物医药领域尤其受欢迎，同时也是PEG的良好替代物。以PCB为基础的材料能够用于制备多功能性的纳米颗粒，如定位、诊断和与单纳米粒子结合的药物输送，具细胞黏附性基团和物质生长因子的多功能组织支架，还有 在同一表面上具有很多不同生物识别因子的蛋白芯片。从目前国内外关于甜菜碱的研究来看，关于甜菜碱的聚合方式主要是自由基聚合和原子转移自由基聚合(ATRP,Atom transfer radical polymerization)接枝。传统的自由基聚合易发生链终止和链转移，分子结构不可控，也无法调节甜菜碱基团的分布，大大影响了聚合物的性能以及实验的可重复性。而另一部分研究主要集中在将PCB酯通过表面引发原子转移自由基聚合接枝到金和玻璃表面上。将ATRP用于材料表面的聚合改性，能充分发挥“可控”与“活性”的特点，但是也不可避免的存在一些问题。比如=ATRP反应条件苛刻必须在无氧环境下操作；ATRP反应过程中必须使用的催化剂和配位剂价格较高，反应产物中的催化剂残留的去除也是较难的课题；并且，目前可用于ATRP接枝的材料主要是金和玻璃，接枝表面有待拓展等等。而可逆加成-断裂链转移自由基聚合法(RAFT, Reversibleaddition-fragmentation chain transfer polymerization)米用双硫酉旨为链转移剂进行新的可控自由基聚合，在传统自由基聚合体系中加入双硫酯或其衍生物等作为链转移剂，可得到分子量可控，多分散性系数较小的聚合物，并可进行活性嵌段聚合。RAFT聚合除具有活性聚合的基本特征外，与其它可控自由基聚合特别是ATRP反应相比，RAFT聚合还具有如下特点单体适用范围较广，可用于含有羧基、羟基、二烷胺基等特殊官能团烯类单体的聚合；RAFT聚合所要求的聚合条件温和，可在传统的自由基聚合条件下进行，适合的反应温度范围较宽，且反应过程无需保护和解保护等。
发明内容
本发明的首要目的是改进甜菜碱酯类聚合物的聚合方法，克服自由基聚合以及原子转移自由基聚合的种种缺点，在传统自由基的反应条件下运用RAFT聚合方法，提供一种具有抗菌、自洁以及防污功能的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶。本发明的另一目的是在于提供所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法。本发明的再一目的是在于提供所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的应用。本发明的目的通过下述技术方案实现一种结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，包含以下按重量份计的组分
羧酸甜菜碱酯0.2 0.9重量份 N-异丙基丙烯酰胺0.3 I重量份 引发剂0.005 0.01重量份 交联剂0.03 0.07重量份
RAFT试剂0.01重量份
溶剂5 9重量份所述的羧酸甜菜碱酯的结构式如式I所示
权利要求
1.一种结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，其特征在于包含以下按重量份计的组分 羧酸甜菜碱酯O. 2 O. 9重量份； N-异丙基丙烯酰胺 O. 3 I重量份； 引发剂O. 005 O. Ol重量份； 交联剂O. 03 O. 07重量份； RAFT试剂O. OI重量份； 溶剂5 9重量份； 所述的羧酸甜菜碱酯的结构式如式I所示
2.根据权利要求1所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，其特征在于所述的引发剂为油溶性引发剂或水溶性引发剂；其中油溶性引发剂为2，2’ -偶氮二异丁腈、2，2’ -偶氮二(4-甲氧基-2，4- 二甲戊基腈)、1，I’ -偶氮二(1-环己甲腈)、过乙酸叔丁酯、过苯甲酸叔丁酯或过氧化二碳酸二异丙酯中的至少一种；水溶性引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、偶氮二氰基戊酸(V-501)、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐或2，2’ -偶氮二(2-羧乙基)-2-异丁脒中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，其特征在于所述交联剂为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸二甘醇酯或二甲基丙烯酸乙二醇酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，其特征在于所述的RAFT试剂为二硫代苯甲酸苄酯，二硫代苯甲酸异丁酯、2-(2-羧基乙基硫烷硫代羧基)丙酸、4-氰基二硫代苯甲酰戊酸、羧甲基硫代笨甲酸酯、N，N-二甲基二硫代苯甲酰乙酰胺、N, N-二甲基二硫代苯甲酰丙酰胺、N-咔唑二硫代甲酸氰基戊酸中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶，其特征在于所述的RAFT试剂中二硫代苯甲酸苄酯和二硫代苯甲酸异丁酯的制备方法具体操作包括以下过程 取无水THF250ml、溴苯62. 8g和镁屑10g，室温下混合制备苯基溴化镁。再将溶液加热至40 70°C，并在15min内加入二硫化碳30. 44g，同时将反应温度控制在40 65°C反应I 4h得到黑褐色溶液；滴入卤化物76. 95ml，保持50 90°C反应2 6h ;反应完毕，向反应混合液中加入1500 2500ml冰水，并用乙醚多次萃取，醚层依次用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏的红色油状粘稠液体即为制得的RAFT试剂；所述的卤化物为苄基溴或异丁基溴；当所述的卤化物为苄基溴时，制备获得的RAFT试剂为二硫代苯甲酸苄酯；当所述的卤化物为异丁基溴时，制备获得的RAFT试剂为二硫代苯甲酸异丁酯。
6.根据权利要求1 5任一项所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法可以采取一步法或多步梯度法两种方法进行共聚制备。
7.根据权利要求6所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的一步法制备步骤如下 取O. 2 O. 9重量份羧酸甜菜碱酯、O. 3 I重量份N-异丙基丙烯酰胺、O. 03 O. 07重量份重量份交联剂、O. 01重量份份RAFT试剂、5 9重量份去离子水，搅拌溶解，将O. 005 O.01重量份引发剂加入并搅拌均匀，抽真空通氮气反复3 9次，氮气氛围保护下，上述混合物在35 75°C反应24 48h，得到含有未反应单体分子的甜菜碱酯类智能水凝胶，取出凝胶，在去离子水中浸泡2周，每间隔12h更换一次水，以除去未反应的单体分子，得到甜菜碱酯类智能水凝胶。
8.根据权利要求6所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的多步梯度法制备步骤如下 取O. 2 O. 9重量份羧酸甜菜碱酯、O. 01重量份RAFT试剂、O. 0025 O. 005重量份引发剂、2 4重量份去离子水，搅拌溶解，抽真空通氮气反复3 9次，氮气氛围保护下，温度升至45 55°C，反应12 24h小时后，得大分子RAFT试剂；接着再将O. 3 I重量份N-异丙基丙烯酰胺、O. 03 O. 07重量份交联剂、O. 0025 O. 005重量份引发剂均匀分散于5 7重量份去离子水中，将上述混合均匀的溶液滴加到反应体系中，在35 75°C下反应12 24h，得到含有未反应单体分子的甜菜碱酯类智能水凝胶，取出凝胶，在去离子水中浸泡2周，每间隔12h更换一次水，以除去未反应的单体分子，得到甜菜碱酯类智能水凝胶。
9.根据权利要求7或8所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶的制备方法，其特征在于所述的溶剂为去离子水或有机溶剂；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-环氧乙烷、苯、甲苯中的一种。
10.根据权利要求1 5任一项所述的结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶在制备可控药物缓释体系或可植入生物材料中的应用，其特征在于所述可植入生物材料为人造软骨或体内生物传感器。
全文摘要
本发明公开了一种结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶及制备方法和应用。该结构相对可控的甜菜碱酯类智能水凝胶包含以下按重量份计的组分羧酸甜菜碱酯0.2～0.9重量份、N-异丙基丙烯酰胺0.3～1重量份、引发剂0.005～0.01重量份、交联剂0.03～0.07重量份、RAFT试剂0.01重量份、溶剂5～9重量份。运用可逆加成断裂链转移自由基聚合(RAFT)方法进行溶液聚合或者乳液聚合。获得的结构和分子量相对可控的甜菜碱酯类水凝胶具有杀菌、自洁以及防污等优良性能。应用于可控药物缓释体系及人造软骨，体内生物传感器等可植入生物材料等方面。
文档编号A61L27/16GK103059215SQ201210560249
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者徐守萍, 曾仁昌, 皮丕辉, 蔡智奇, 文秀芳, 程江 申请人:华南理工大学