涂覆有雷帕霉素和虫胶的导管球囊的制作方法

涂覆有雷帕霉素和虫胶的导管球囊的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有含有雷帕霉素和虫胶的涂层的导管球囊和用于用药学活性物质雷帕霉素、虫胶和任选地其它组分涂覆导管球囊、优选结构化的导管球囊的方法。此外，本发明还涉及经如此涂覆的导管球囊用于释放药学活性物质雷帕霉素以预防和治疗再狭窄，优选由血管成形术引起的再狭窄的用途。所述经涂覆的导管球囊可单独使用，或与经涂覆或未经涂覆的支架组合使用，所述支架在用虫胶和雷帕霉素涂覆之前或之后被压接在所述导管球囊上。
【专利说明】涂覆有雷帕霉素和虫胶的导管球囊
[0001]本发明涉及具有包含雷帕霉素和虫胶的涂层的导管球囊和用于用药学活性成分雷帕霉素、虫胶和任选地其它组分涂覆导管球囊(优选结构化的导管球囊)的方法。此外，本发明还涉及经如此涂覆的导管球囊用于释放药学活性物质雷帕霉素(用于预防和治疗再狭窄，优选由血管形成术引起的再狭窄)的用途。经涂覆的导管球囊可单独使用或与经涂覆或未经涂覆的支架组合使用，在用虫胶和雷帕霉素涂覆之前或之后将所述支架压接在导管球囊上。
[0002]现今，血管移植物例如支架的植入已成为用于治疗狭窄的良好建立的手术干预。在本说明书中，所谓的再狭窄（复发性狭窄）即血管的再闭塞是频繁发生的并发症。在文献中没有发现对于术语再狭窄的明确定义。再狭窄的最常使用的形态学定义将再狭窄定义为血管直径在成功的PTA(经皮腔内血管成形术）后达到小于正常值的50%的减少。所述定义描述了凭经验确定的值，而其血液动力学意义以及与临床症状的关联性缺乏科学背景。实践中，患者的临床恶化通常被认为是在先前治疗的血管部分发生再狭窄的迹象。
[0003]在支架植入后的再狭窄是进一步住院的主要原因之一。支架植入诱导的血管创伤引起炎症反应，这在前7天的过程中在愈合过程中起着决定性作用。最近，还发现了被提供以药物洗脱涂层的支架可引起晚期血栓形成，即除了再狭窄以外，支架还可导致长期问题例如晚期血栓形成。
[0004]已产生了下述担忧：其中包埋了药物的支架的生物稳定性或生物可再吸收的聚合物基质，可诱导具有增加的新生内膜增生的持续炎症。此外，组织中所达到的活性物质浓度是不均一的：在靠近支架支柱的地方最高，在支架支柱之间最低；这引起对平滑肌细胞增殖的不均匀抑制并且可在不同支架节段中引起延迟的不均匀的再内皮化。对于两种机制都讨论了显著促成晚期血栓形成和支架内再狭窄。由药物洗脱支架(如紫杉醇或雷帕霉素洗脱支架）引起的晚期血栓形成的问题已被描述为严重的问题，其可引起患者的死亡。与在一定时间段中释放活性物质的活性物质洗脱支架相比较，涂覆了活性物质的导管球囊必须立即释放活性物质，因为导管球囊的膨胀不应超过60秒以避免对患者的任何伤害，并且可重复2或3次。然而，即使重复膨胀以获得3或4或5分钟的总计膨胀时间，相较于在数天、数周或数月中释放活性物质的支架这仍然是短时间的活性物质释放。
[0005]为了避免这样的问题，可进行所谓的“生物支架置入术”，其中仅使用经涂覆的导管球囊而无支架。由此，通过经涂覆的导管球囊的膨胀使血管在缢缩位置扩张，其中使导管球囊膨胀短暂的时间，并使足量的药学活性物质转移至血管壁以避免因血管膨胀引起的血管的再缢缩或再闭塞。
`[0006]此种经涂覆的导管球囊已由W02005/089855A1知晓，国际专利申请W02004/028582A1公开了涂覆了药学活性物质和造影剂的组合物(优选在褶皱内）的经褶皱的球囊。用于喷涂导管球囊的方法被描述于W02004/006976A1中。
[0007]W02008/046641公开了关于支架的经涂覆的植入物，特别是显示了用I. 0%雷帕霉素(无虫胶混合物）和I. 0%雷帕霉素/0. 5%虫胶混合物涂覆的支架的体外释放动力学。虫胶通过长期延迟活性物质释放而对基于支架的雷帕霉素具有显著影响。与经虫胶和雷帕霉素涂覆的支架(所述支架慢得多地释放活性物质)相反，具有雷帕霉素的未涂覆的支架更高效地释放活性物质。虫胶被认为对调苄基于植入物(例如基于支架)的化合物的释放动力学以减缓释放动力学(超过60天)(这是在6-9个月的时期中防止支架内再狭窄所需的)是有用的。
[0008]所述活性物质释放的延迟实际上对于导管球囊是不利的。与支架相反，使用导管球囊时应当在尽可能短的时间区间内释放尽可能多的涂覆的活性物质以将膨胀时间缩短至绝对极小值。因此，令人惊讶地和令人意外地，相较于未用虫胶涂覆的导管球囊，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊产生活性物质释放的改善。W02008/046641却表明，与活性物质相组合的虫胶产生稳定的制剂，所述制剂在长时期(数月)中非常缓慢地释放活性物质，从而将不适合于通过导管球囊的快速活性物质释放。
[0009]Bruno Scheller 和 Ulrich Speck 等人，Circulation2004, 110，810-814 证明了利用纯活性物质涂覆的导管球囊完全不显示任何治疗效果。仅当将紫杉醇与造影剂溶液ULTRAV 1ST?组合时才达到治疗效果。ULTRAV 1ST?是造影剂碘普照胺的溶液。
[0010]由于已证明药学活性物质雷帕霉素在再狭窄的预防中特别有用这一事实，尽管经涂覆的支架关于上述晚期血栓形成是不利的，但本发明的目的是以产生涂层的方式将活性物质应用在导管球囊上，所述涂层容易从球囊脱离并且可被有效地转移至血管壁以便可实现有关再狭窄的减少的治疗效果。
[0011]所述目的通过独立权利要求的技术教导被解决。其它有利实施方案来自从属权利要求、说明书、附图和实施例。
[0012]令人惊讶地，发现了下列类型的涂覆方法特别适合于解决所述目的。
[0013]用于装载或涂覆可膨胀导管球囊的所述方法包括下列步骤:
[0014]I)提供未涂覆的导管球囊；
[0015]和
[0016]IIA)提供雷帕霉素和虫胶的溶液；
[0017]或
[0018]IIB)提供雷帕霉素的溶液和提供虫胶的溶液；
[0019]和
[0020]11IA)用雷帕霉素和虫胶的溶液涂覆导管球囊的表面；
[0021]或
[0022]11IB)用雷帕霉素的溶液，随后用虫胶的溶液涂覆导管球囊的表面，或用虫胶的溶液和随后用雷帕霉素的溶液涂覆导管球囊的表面；
[0023]IV)干燥经涂覆的导管球囊。
[0024]本发明还涉及导管球囊，其特征在于含有雷帕霉素和虫胶的涂层。术语“未涂覆的”，如本文中所用的，是指不具有任何活性物质涂层的具有光滑的或有结构的或粗糙化的平面的导管球囊，即球囊表面不包含药物有效试剂，特别是不包含抗增生活性物质、抗血管生成活性物质或抗-再狭窄活性物质，以及不包含含有抗增生、抗血管生成或抗-再狭窄活性物质的涂层。
[0025]令人惊讶地发现了对于保持血管开放、减少晚期管腔丢失和减少再狭窄，此种雷帕霉素-虫胶-涂层在治疗上是高度有用的。因此，本发明提供了导管球囊和气囊导管(包括用雷帕霉素和虫胶的组合涂覆的导管球囊)，所述导管球囊和气囊导管即使在短暂的膨胀时间后仍然对于保持血管开放和减少血管管腔的缢缩和再狭窄在治疗上高度有效。
[0026] 相较于活性物质释放支架(其中约85%的被支撑的斑块表面未被支柱覆盖)，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊允许覆盖平面被施用的抗增殖化合物的均匀分布。此外，至血管壁释放的所述均匀性增强了活性物质的效力。血管内活性物质的浓度在受伤时因血管的膨胀是最高的，此时炎性和增生性过程也是最强烈的。
[0027]在一个实施方案中，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊的特征还在于在球囊膨胀30秒后，优选大于25%，更优选大于30%，更优选大于40%，更优选大于50%，更优选大于60%，最优选大于70%的雷帕霉素从球囊表面释放。因此，小于等于30秒的单次膨胀的膨胀时间是优选的。此外，小于等于60秒的总膨胀时间是优选的，这意味着重复一次小于等于30秒的单次膨胀。
[0028]在另一个实施方案中，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊的特征还在于在30秒的球囊膨胀时间后，膨胀后45分钟，在膨胀的区段中可获得优选大于ΙΟμΜ/L，更优选大于30 μ M/L，更优选大于50 μ M/L，更优选大于80 μ M/L，更优选大于100 μ M/L，更优选大于120 μ M/L,最优选大于140 μ M/L的雷帕霉素组织浓度。
[0029]在其它优选的实施方案中，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊的特征还在于在15秒的球囊膨胀时间后，膨胀后45分钟，在膨胀的区段中可获得优选大于I μ M/L,更优选大于3 μ M/L,更优选大于5 μ M/L,更优选大于8 μ M/L,更优选大于10 μ M/L,更优选大于15 μ M/L,最优选大于20 μ M/L的雷帕霉素组织浓度。
[0030]在另一个实施方案中，用雷帕霉素和虫胶涂覆导管球囊，其中雷帕霉素与虫胶的重量比为100:1至1:100，优选95:1至1:95，更优选90:1至1:90，更优选85:1至1:85，更优选80:1至1:80，更优选75:1至1:75，更优选70:1至1:70，更优选65:1至1:65，更优选60:1至1:60，更优选55:1至1:55，更优选50:1至1:50，更优选45:1至1:45，更优选40:1至1:40，更优选35:1至1:35，更优选30:1至1:30，更优选25:1至1:25，更优选20:1至1:20，更优选15:1至1:15，更优选10:1至1:10，最优选5:1至1:5。
[0031]任何商购可得的可膨胀的导管球囊均可用作本发明意义中的导管球囊。可使用所谓的多裙球囊（Multifold-球囊)，例如 David H. Rammler, Labintelligence, USA 的国际专利申请W094/23787A1中所描述的；或Scimed Life Sciences, Inc. , USA的国际专利申请；或 Prof. Dr. Ulrich Speck 的国际专利申请 W02004/028582Al、Medtronic Inc.，USA 的欧洲专利No. EP0519063B1中所公开的。
[0032]此类球囊被提供以褶皱或翼，所述褶皱或翼在球囊以其泄气状态存在时形成基本上封闭的腔，但在膨胀过程中向外弯曲并且能够释放包含在褶皱中的物质，或者将所述物
质压靠至血管壁。
[0033]此类球囊是有利的，因为封装在褶皱中的物质，或者封装在褶皱中的雷帕霉素在导管插入的过程中被保护而免于过早脱离。
[0034]为了保护活性物质雷帕霉素免于较早地从导管球囊脱离，还可将雷帕霉素掺入、沉积入或包埋入一种或多种载体物质，优选聚合的载体。虫胶是最优选的生物可降解聚合载体。无论虫胶的来源如何，从不同地方或从不同昆虫获得的所有种类的虫胶类型均能够达到本发明的结果，从而任何类型或种类的虫胶都可用于本发明。因此，不存在对虫胶的限制。
[0035]虫胶是由许多种类的产虫胶昆虫的腺分泌物产生的天然树脂。虫胶昆虫属于半翅目，阶总科，例如翠胶阶属、胶阶属、Tachordiella等，然而,两个科的成员(胶阶科和Tachardinidae)对于虫胶产生是特别重要的。商业饲养的介壳虫是虫胶阶(KerriaIacca),其也以同义词如虫胶虫、Tachardia Iacca和虫胶虫Carteria Iacca被知晓。虫胶虫是印度介壳虫，其感染东南亚的许多树的枝干，例如Butea frondos Rosch、儿茶(Acaciaarabica Willd)和菩提树。虫胶是唯一商业上使用的动物来源的天然树脂，并且与所有其它天然树脂非常不同。最近，因为对环境和化学原料的毒性的新认知得到了普遍关注，因此虫胶或改性虫胶树脂因它们有趣且独特的特征而获得重要性。折断的枝干作为枝状虫胶被出售。在研磨和用水洗涤以去除木质和红色素(虫胶染料)后，获得粗制虫胶。粗制虫胶的纯化产生了称为虫胶的更均一的产物。其在欧洲的使用始于16世纪末，主要作为漆(主要已知为“法国罩光漆”)用于木制物体、乐器和镀金材料，作为乙烯盘和壁画的保护，作为早期无线电和其它电动工具的绝缘材料以及作为用于陶器修复的粘合剂。
[0036]未加工的虫胶由70-80%树脂、4-8%染料、6_7%硬的和高光泽的蜡、3%水、最多9%的植物和动物杂质以及芳香物质组成。虫胶树脂是脂肪酸(60%)和倍半萜酸(32%)及其酯的复杂混合物。倍半萜酸是壳脑醛酸和虫胶壳脑酸(结构I和II)而脂肪酸是紫胶酮酸(III)和紫铆醇酸。
[0037]树脂分子的化学描述的一个可能性是结构模型，其中至少4个分子的壳脑醛酸或虫胶壳脑酸与紫胶酮酸通过酯键交替连接。
[0038]
【权利要求】
1.一种导管球囊，其特征在于包含雷帕霉素和虫胶的涂层。
2.根据权利要求1的导管球囊，其中雷帕霉素与虫胶的重量比为10:1至1:10。
3.根据权利要求1或2之一的导管球囊，其中导管球囊的雷帕霉素和虫胶的总表面载量为I μ g/mm2至12 μ g/mm2和/或其中导管球囊的雷帕霉素的总表面载量为0.5 μ g/mm2至6 μ g/mm2。
4.一种用于涂覆根据前述权利要求中任一项的导管球囊的方法，其包括下列步骤: I)提供未涂覆的导管球囊； 和 IIA)提供雷帕霉素和虫胶的溶液； 或 IIB)提供雷帕霉素的溶液和提供虫胶的溶液； 和 IIIA)用雷帕霉素和虫胶的溶液涂覆导管球囊的表面； 或 IIIB)用雷帕霉素的溶液，随后用虫胶的溶液涂覆导管球囊的表面，或用虫胶的溶液和随后用雷帕霉素的溶液涂覆导管球囊的表面； IV)干燥经涂覆的导管球囊`。
5.根据权利要求4的方法，其中在丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMSO、THF、氯仿、二氯甲烧或上述溶剂的混合物中制备雷帕霉素的溶液和虫I父的溶液或雷帕霉素和虫I父的溶液。
6.根据权利要求4的方法，其中所述方法还包括步骤IB):1B)用可去除的保护罩保护不应当被涂覆的球囊导管的部分。
7.根据权利要求4或6的方法，其中所述方法还包括步骤VI): VI)用可去除的保护罩保护经涂覆的导管球囊。
8.权利要求4-7的方法，其中将至少一种载体物质添加至含有雷帕霉素的涂层溶液中。
9.根据权利要求8的方法，其中所述至少一种载体物质选自: 帕利灵C、帕利灵D、帕利灵N、帕利灵F、聚戊内酯、聚-ε -癸内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε -己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戍酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4- 二噁烷-2，3- 二酮)、聚(I, 3- 二噁烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物，来自PEG和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戍内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯乙交酯、聚(Y -谷氨酸乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸-三甲基碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、多聚亚胺基碳酸酯、聚(N-乙烯基)_吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、二醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对-羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酸酐、聚氧化乙烯、氧化丙烯、软聚氨酯、在主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯、聚氧化乙烯、聚草酸亚烷基酯、聚原酸酯以及其共聚物、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米醇溶蛋白、聚羟基链烷酸酯、果胶酸、光化酸、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖及其衍生物、硫酸肝素及其衍生物、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖，β -环糊精类、含有PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、明胶、胶原N-羟基琥珀酰亚胺、磷脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙烯胺、聚酰亚胺、聚碳酸脂、聚碳酸酯聚氨酯、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚异丁烯、聚乙烯芳烃、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚四亚甲基氧化物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、有机硅聚醚聚氨酯、有机硅聚氨酯、有机硅聚碳酸酯聚氨酯、聚烯烃弹性体、EPDM胶、氟化有机硅，羧甲基壳聚糖、聚芳基醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚戊酸、羧甲基纤维素、纤维素、粘胶、三乙酸粘胶、硝酸纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚砜类、环氧树脂、ABS-树脂、有机硅、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯卤和共聚物、纤维素醚、三醋酸纤维素、壳聚糖，和上述聚合物的共聚物和/或混合物。
10.根据权利要求4-9的方法，其中将另外的活性成分添加至含雷帕霉素和/或虫胶的溶液，并且其中所述另外的活性成分选自: 阿昔单抗、阿西美辛、乙酰维斯米亚酮B、阿柔比星、腺苷甲硫氨酸、阿霉素、七叶皂甙、Afromosone、东非马钱碱、阿地白介素、胺碘酮、氨鲁米特、安吖唆、阿那白滞素、阿那曲唑、白头翁素、氨基蝶呤、抗真菌剂、抗凝剂、毒毛旋花甙元、阿加曲班、马兜铃内酰胺AU、马兜铃酸、子囊霉素、天门冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金诺芬、硫唑嘌呤、阿奇霉素、浆果赤霉素、巴弗洛霉素、巴利昔单抗、苯达莫司汀、苯佐卡因、黄连素、桦木醇、白桦脂酸、银杏酚、双小白菊内酯碱、博来霉素、卡贝塔汀、乳香酸及其衍生物、鸦胆子醇A、B和C、落地生根毒素A、白消安、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘着蛋白、喜树碱、卡培他滨、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡钼、卡莫司汀、塞来昔布、千金藤素、西立伐他汀、CETP抑制剂、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒芹素、环丙沙星、顺钼、克拉立滨、克拉霉素、秋水仙碱、伴刀球霉素、可密定、C型利钠肽(CNP)、根含柘树异黄酮A、姜黄素、环磷酰胺、环孢霉素A、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达克珠单抗、更生霉素、氨苯砜、柔红霉素、双氯芬酸、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、多西他赛、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、埃博霉素A和B、红霉素、雌氮芥、依托泊苷、依维莫司、非格司亭、氟伯斯汀、氟伐他汀、氟达拉滨、氟达拉滨-5’ - 二氢磷酸盐、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚、吉西他滨、加拉吉纳苷、银杏酚、银杏酸、醣苷la、4-羟基氧环磷酰胺、伊达比星、异环磷酰胺、交沙霉素、黄钟花醌、洛莫司汀、洛伐他汀、美法仑、麦迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、丝裂霉素、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、奥沙利钼、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、培门冬酶、依西美坦、来曲唑、福美坦、吗替麦考酚酯、β -拉帕醌、鬼臼毒素、鬼臼酸-2-乙肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙烯乙二醇a -2b、来格司亭(r-HuG-CSF)、聚乙二醇、普伐他汀钠(细胞因子拮抗剂)、细胞分裂素抑制剂、C0X-2抑制剂、血管肽素、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭、NO供体、戍四硝酯和Sydnoimines、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星状孢子素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、Kamebakaurin和在癌症疗法中使用的其它職类化合物、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂)、雷帕霉素及其衍生物、6-α -羟基-雷帕霉素、泰索帝、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、青霉胺、轻氯喹、金硫丁二钠、奥沙西罗、β-谷留醇(Sitosterol)、麦替卡因、聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、椭圆玫瑰树碱、D-24851 (Calbiochem)、秋水仙胺、松胞菌素A-E、Indanocine、诺考达唑、杆菌肽、玻连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、鸟苷酰环化酶刺激物、金属蛋白酶-1和2的组织抑制剂、游离核酸、掺入病毒载体的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活物抑制剂1、纤溶酶原激活物抑制剂2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素的组的活性物质、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢西丁、妥布霉素、庆大霉素、青霉素、双氯西林、苯唑西林、磺胺类、甲硝唑、依诺肝素、肝素、水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管膨胀剂、双嘧达莫、曲匹地尔、硝普钠、PDGF拮抗剂、三唑嘧啶、Seramin, ACE抑制剂、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、干扰素α、β和Y、组胺拮抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂、齒夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、依那西普、柳氮磺胺吡啶、四环素、去炎松、丝裂霉素C、普鲁卡因酰胺、维A酸、奎尼丁、Disopyrimid、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、天然和合成获得的类固醇例如落地生根毒素Α、桦褐孔菌醇、马奎桑苷Α、加拉吉纳苷、曼松宁、 斯曲罗苷、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇物质(NSAIDS)、非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松、抗病毒剂、阿昔洛韦、更昔洛韦齐多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫药、氯喹、甲氟喹、奎宁、天然萜类化合物、Hippocaesculin、玉蕊阜式元-C21-当归酸酯、14-去氢翦股颖素、Agroskerin、羟基阿咯恩泰啉、17-羟基阿咯恩泰啉、鸥瓦特二交酯、4，7-氧环阿尼色梅立酸巴查立三萜B1、B2、B3和B7、土贝母阜式、抗痢鸦胆子式C、Yadanzioside N和P、异去氧地胆草素、白花地胆草内酯A和B、二羟丙茶碱A、B、C和D、熊果酸、海帕苔酸A、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素A和B、长栲利素B、黄花香茶菜素C、卡米宝素、Leukamenin A和B、13, 18-脱氢-6_α -senecioyloxychaparrin、美_红豆杉素A和B、雷咯尼醇、雷公藤甲素、罗布麻苷、羟基氨基蝶呤、原白头翁素、氯化切立柏素、Sinococuline A和B、二氢光花椒碱、氯化两面针碱、12-β -羟基妊娠双烯-3，20- 二酮、堆心菊内酯、大尾摇碱、N-挈化大尾摇碱、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、鬼白毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀、粗糠柴素、粗糠柴苯并二氢批喃、异丁基粗糠柴苯并二氢批喃、Marchantin Α、美登素、Lycoridicin、石蒜西定、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、杠柳甙A、脱氧普梭草素、Psychorubin、篦麻毒素A、血根碱、曼乌小麦酸、甲基珍珠梅式、Spathelia的色酮、Stizophyllin、二氢乌撒巴任辛、轻基乌撒巴林、Strychnopentamin、马线子碱普林、乌撒巴林、乌撒巴任辛、鹅掌揪碱、西瑞香素、落叶松脂素、甲氧基落叶松脂醇、丁香脂素、雷帕霉素、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、替尼泊苷、长春瑞滨、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺、噻替哌、维甲酸、螺旋霉素、伞形酮、消乙酰基维米酮A、Vismi0neA和B、泽屋職。
【文档编号】A61F2/958GK103561790SQ201280026017
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年4月26日 优先权日:2011年4月26日
【发明者】R·波格冯施特兰德曼 申请人:优若克有限公司