新型抗菌化合物的制作方法
【专利摘要】公开了一类新型生物素蛋白连接酶（BPL）抑制剂，其具有针对多种金黄色葡萄球菌分离株的抗菌活性，且其为无毒的，所述金黄色葡萄球菌分离株包括临床上重要的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
【专利说明】新型抗菌化合物
[0001] 优先权声明
[0002] 本国际专利申请要求2011年9月23日递交的澳大利亚临时专利申请2011903946 和2011年9月26日递交的澳大利亚临时专利申请2011903957的优先权，它们的全部内容 通过引用纳入本文。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及具有有效的生物素蛋白连接酶（BPL)抑制活性的新型生物素衍生物。
【背景技术】
[0004] 菌血症是对现代社会的长期威胁并对医疗系统产生了重大负担。仅在澳大利亚， 据估计每年有200, 000例医院获得性感染，在住院中占2百万张病床。感染的患者住院时 间是其他患者的3倍，导致额外的花费并导致用于其他患者的可用病床的短缺。大量的这 类患者（估计每年治疗12, 000人）将产生血流感染。17%至29%的这类患者将在医院中 死亡，主要是由于无效的治疗选择。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)是最重要 的病原体，其具有每30天20 %的致死率。进入血流变成致病菌将导致威胁生命的骨感染和 关节感染、心内膜炎、肺炎和败血症。尽管严重的葡萄球菌感染的公众印象是其为医院获得 性的，但重要的是认识到60%的严重金黄色葡萄球菌感染现在被认为是在社区中开始的。
[0005] 用于金黄色葡萄球菌感染的常规抗菌治疗是使用抗青霉素酶的青霉素。然而，现 在在澳大利亚，医院相关的菌株和社区相关的菌株中对这种药物的抗性是普遍的。多重耐 药菌株，例如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA)的医院菌株现在在大多数澳大利亚医 院存在，而且万古霉素介导的金黄色葡萄球菌（VISA)菌株也开始出现。2005至2006年澳 大利亚医院的调查显示，分离的全部金黄色葡萄球菌的24%的菌株是MRSA。对万古霉素 (被认为是最后的防线）不敏感的菌株造成了特殊的临床问题，因为只有非常少的药物能 够治疗它们，且这种确实存在的药物（例如利奈唑胺）具有显著的毒性。此外，万古霉素对 抗MRSA的万古霉素敏感菌株的疗效被认为是次优的。所有这些等同于患有MRSA感染的患 者比患有青霉素敏感的金黄色葡萄球菌感染的患者多花费5倍的医疗费用。
[0006] 有必要补充新型抗生素的药物研发渠道以对抗药物耐受细菌，包括金黄色葡萄球 菌，其是巨大且不断增加的医疗问题的原因。
[0007] 生物素蛋白连接酶（BPL)是在所有生物体中发现的至关重要的酶。BPL将辅基生 物素（维生素 H)连接至一系列酶上，该酶被称为生物素依赖性羧化酶。这些酶在代谢反应、 例如膜的生物合成中起重要作用；其是所有生物体中的关键过程。由于生物素辅基的连接 是正常酶功能绝对必需的，所以BPL活性的抑制可用于抑制细胞生长。
[0008] 考虑到BPL在所有生物体中的重要作用，来自病原体的BPL酶的抑制剂将对一系 列非病毒感染的疾病提供选择性治疗或广谱治疗的机会。
[0009] 专利申请W02009/062241描述金黄色葡萄球菌生物素蛋白连接酶的晶体结构及 其用于识别与酶的生物素结合域相互作用的分子的用途。W02006/056007描述了识别BPL 抑制剂的方法。
[0010] 然而，这些文件都未公开BPL抑制剂。
[0011] 现已意外发现，某一类化合物抑制重要的代谢酶BPL，且在本专利申请中描述了其 结构。
[0012] 本发明的目的在于提供一类新型抗生素。
[0013] 本发明的另一目的在于提供一类新型抗生素，其选择性地用于特定细菌靶标。
[0014] 本发明的还一目的在于提供一类新型抗生素，其选择性地进入菌细胞但不进入哺 乳动物细胞。
[0015] 本发明的目的是克服，或至少基本上改进现有技术的缺点和不足。
[0016] 本发明的其他目的和优点将结合附图、通过以下描述变得清楚，其中，通过说明和 实施例的方式，公开本发明的实施方案。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明涉及式⑴的化合物
【权利要求】
2. -种药物组合物，包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1所述的式（I)的化 合物和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，用于治疗选自由细菌感染、真菌感染、原生动物 感染组成的组中的感染。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述细菌感染是金黄色葡萄球菌感染。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述细菌感染是结核分枝杆菌感染。
6. 至少一种根据权利要求1至6任一项所述的化合物作为活性成分在制备用于治疗和 /或预防细菌感染、真菌感染、原生动物感染的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/4188GK104066738SQ201280054909
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】安德鲁·亚伯, 史蒂文·威廉·波利亚克, 格兰特·布克, 约翰·华莱士, 塔蒂阿娜·苏亚雷斯·达·科斯塔, 安吉·加拉德, 威廉·箫, 凯利·李·基林, 丹尼尔·塞耶尔·佩德森, 妮可·佩蒂尼, 马修·威尔斯, 敏·言·叶 申请人:阿德莱德研究和创新私人有限公司, 莫纳什大学