新的三氟甲基-*二唑衍生物及它们在治疗疾病中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的式(I)的三氟甲基-二唑衍生物及其可药用盐，其中所有变量如说明书中所定义，涉及其药物组合物、其药物组合和它们作为药物的应用、特别是用于通过抑制HDAC4治疗神经变性、肌肉萎缩或糖尿病/代谢综合征的应用。
【专利说明】新的三氟甲基-嗝二唑衍生物及它们在治疗疾病中的应用
发明领域
[0001]本发明涉及新的三氟甲基-P恶二唑衍生物及其可药用盐、其药物组合物、其药物组合、和它们作为药物的应用、特别是用于通过抑制HDAC4来治疗神经变性、肌肉萎缩或糖尿病/代谢综合征的应用。
[0002]发明背景
[0003]亨廷顿病(HD)为常染色体显性遗传的神经变性疾病，发病率为万分之一(在美国约有30000名患者)。HD并不局限于任何特定种群、种族或族裔，男性和女性均同样受到影响。HD在中年(30-50岁)发病，由于智能的逐渐缺失和精神问题的发展出现抽搐以及四肢、躯干和面部的活动失控。该疾病持续10-25年而无法缓解直至生命终结。
[0004]该疾病的起因是CAG重复片段在编码亨廷顿蛋白的基因的外显子I中重复扩展。该扩展导致含有在氨基末端内聚谷氨酰胺重复区的突变蛋白(mHTT)的产生。mHTT及其蛋白水解的N-末端碎片在细胞内聚合物中积聚，干扰了细胞的转录机制。
[0005]转录失调在HD中是第一个可发现的变化，它在人类和动物相关疾病中都可以观察到。转录活性的调节可以通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而实现，该酶是包括11种同工型的酶家族，还可以进一步分为下列亚家族:HDAC1，2，3，8(I类)；HDAC4，5，7，9 (IIa类)；HDAC6，10(IIb类)和HDACll (IV类)。抑制HDAC可以恢复平衡，在果蝇和小鼠的亨廷顿病理学实验中已经发现全-HDAC抑制剂(SAHA)的有效性(Hockly等，PNAS (2003) 100:2041 ；Kazantsev AG, Thomp son LM., Nat Rev Drug Discov.(2008)7:854-68)。因为 SAHA 是所有HDAC I类、Ila+IIb类和IV类亚家族的非选择性抑制剂，所以不可能确定通过调节哪一类同工型/亚家族而获得有益的作用。
[0006]最近，通过采用R6/2小鼠(一种模仿人类HD病理的基因设计小鼠)的遗传杂交敲除各个同工型从而对IIa类亚家族成员(HDAC4，5，7，9)的各自的作用进行了研究(Mielcarek M.等，J.Neurology, Neurosurgery and Psychiatry(2009)79:A8)。获得的HDAC5、HDAC7或HDAC9被敲除的双转基因小鼠品系没有显示R6/2显型的任何改善，而HDAC4表达水平的降低提高了 R6/2小鼠的运动损伤亚型。
[0007]因此，HDAC4抑制提供了亨廷顿病药物干预和治疗的可能的机会。
[0008]IIa类HDAC也可以在骨骼肌中表达，与快速抽搐肌肉相比，它在慢速抽搐肌肉中的表达水平较低。HDAC4、5和9的四种等位基因的任何组合的缺失导致纤维基因表达更为缓慢，这进一步导致运动耐力的增强(Potthoff等，J.Clin.1nvest.(2007) 117,459-2467) ο另外，去神经后，在肌肉中的HDAC4基因表达高度上调(Bodine等，Science (2001) 294，1704-1708 ;Cohen 等，JBC (2007) 282 (46):33752-9)。HDAC4 能够抑制FGFBPl的表达，后者能够与FGF7/10/22相互作用，促进神经再生(Williams等，Science (2009) 326，1549-1554)。当去神经时，HDAC4表达的增加也能够抑制Dach2的表达，这进一步导致了肌细胞生成素表达的增加。肌细胞生成素能够上调肌肉萎缩所需要的两种E3泛素连接酶的表达。缺乏HDAC4(肌肉特定敲除)或HDAC5的去神经小鼠显示了 30%的肌肉重量丢失，与之相比，WT小鼠有50%的肌肉重量丢失，而HDAC4和HDAC5都缺乏的小鼠的肌肉重量仅有10%的降低(Moresi等，Cell (2010) 143，35-45)。
[0009]因此，HDAC4的抑制也提供了用于治疗肌肉萎缩的可能的方法。
[0010]另外，最新的公开显示了 HDAC IIa类在调节葡萄糖体内平衡中的关键作用(Mihaylova MM等，Cell (2011) 145，607-21)。在小鼠高血糖症模型(ob/ob小鼠)中，采用shRNAs对抗HDAC4、5和7小鼠)使得IIa类HDAC减少显示能够降低血糖并且能够增加糖原储备。此外，II型糖尿病小鼠模型中IIa类HDAC的减少显著改善了高血糖症。
[0011]因此，能够降低HDAC4活性的药理学成分的使用也提供了用于治疗糖尿病/代谢综合征的有效的治疗干预方法。
[0012]本发明涉及新的具有IIa类-选择性HDAC4抑制活性的三氟甲基-〃恶二唑衍生物
及其医学用途，特别是用于治疗亨廷顿病、肌肉萎缩和糖尿病/代谢综合征。
[0013]发明概述
[0014]在本发明的第一个方面中，因此提供了式(I)化合物或其可药用盐
[0015]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐，
2.依据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地表示氢或氯。
3.依据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中L2表示键。
4.依据权利要求1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3表示氢或甲基。
5.依据权利要求1至4中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中η表示O、I或2。
6.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地在每次出现时表不氧或Cp3烷基。
7.依据权利要求1至6中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6表示苯基或包含1、2、3或4个独立地选自Ν、0和S的杂原子的6-元的杂芳基，且其中所述苯基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基可以是相同的或不同的、选自R9。
8.依据权利要求1至6中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6表示NR7R8。
9.依据权利要求1至8中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R9表示氰基、氨基、卤素、羟基或Cu烷基。
10.依据权利要求1的化合物，其选自:N-(5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喷二唑-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺； 4-氰基-N-(5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡嗪_2_基)苯甲酰胺； N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝,二唑_3_基)嘧啶-2-胺； N-苄基_5-(5_(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)嘧啶_2_胺； N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-N-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- P恶二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝.二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嗔二唑-3-基)嘧啶_2_胺； N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_ P恶二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嗔二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基丙基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(吡啶-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶_2_胺；N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-甲基-N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N- (1- ( 二甲基氨基)丙-2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)烟酰胺； N-(1-羟基丙-2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)烟酰胺； N-(l-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-1*恶二唑-3-基)烟酰胺； N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)烟酰胺； N-(l-(二乙基氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)烟酰胺； N-(l-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)吡啶酰胺； 3-氯-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶酰胺；N- (1- (二甲基氨基)丙-2-基)-2- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-苄基-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)批啶-3-胺； N-苄基-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嘌二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- P恶二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- 恶二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喷二唑-3-基)批啶-2-胺； N-苄基-3- 氯-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-0恶二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-嘌二唑_3_基)吡啶-2-胺；3-氯-N-(l-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)批啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N- ((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-嗝二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-苄基_6-(5_(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)哒嗪_3_胺； N-(1-苯基乙基)-2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喷二唑-3-基)嘧啶-5-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-2- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-5-胺； N-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-三氟甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶_2_胺； N-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-,嗔二唑-3-基)哒嗪_3_胺；N-(l-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喷二唑-3-基)烟酰胺； 及其可药用盐。
11.药物组合物，其包含作为药物活性成分的依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂。
12.用作药物的依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐。
13.用于治疗或预防神经变性、肌肉萎缩或代谢综合征的依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐。
14.用于治疗或预防肌肉萎缩的依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐。
15.依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防神经变性、肌肉萎缩或代谢综合征。
16.药物组合，其包含治疗有效量的依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐以及第二种用于同时或依次施用的药物物质。
【文档编号】A61P25/28GK103998446SQ201280058638
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2011年11月28日
【发明者】C·黑巴赫, J·卡伦, J·诺祖拉克, M·廷特尔诺特-布洛莱伊, L·维德勒 申请人:诺华股份有限公司